1、藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第11期） 警惕加替沙星引起的血糖異常、阿昔洛韋與急性腎功能衰竭、利巴韋林的安全性問(wèn)題編者按:藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而采取的一項(xiàng)舉措。藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)面向社會(huì)公開(kāi)發(fā)布以來(lái)，對(duì)推動(dòng)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。尤其是廣大醫(yī)務(wù)工作者，在提高對(duì)藥品不良反應(yīng)認(rèn)知的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床用藥的品種、劑量、療程及特殊人群用藥，更加積極地開(kāi)展藥品不良反應(yīng)信息的收集和報(bào)告工作。藥品生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)也由此增強(qiáng)了對(duì)防范藥品安全性隱患的高度責(zé)任意識(shí)，一些企業(yè)不僅注意收集被通報(bào)藥品的不良反應(yīng)病例，而且正著手開(kāi)展藥品上市后的

2、安全性評(píng)價(jià)工作。藥品猶如一把雙刃劍，在具有治療作用的同時(shí)，必然存在不良反應(yīng)。因此，被通報(bào)了不良反應(yīng)的藥品并不表明是不合格的藥品，也不應(yīng)與“毒藥”、“假藥”、“劣藥”、“不能使用”相提并論。藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)的內(nèi)容屬告知性質(zhì)，旨在提醒藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及廣大公眾注意藥品存在的安全性隱患，盡量避免嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，從而為保障社會(huì)公眾用藥的安全筑起一道有效屏障。警惕加替沙星引起的血糖異常加替沙星，為人工合成的氟喹諾酮類抗菌藥，抗菌譜廣，尤其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有較強(qiáng)的抗菌活性。在我國(guó)，加替沙星最早于2002年獲得批準(zhǔn)，主要用于治療呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染以及由淋球菌引起的性傳播疾病

3、。商品名包括：萊美清、奧維美、海超、樂(lè)派、悅博、羅欣嚴(yán)達(dá)等。目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中，有關(guān)加替沙星的不良反應(yīng)報(bào)告共2500余例，不良反應(yīng)表現(xiàn)共計(jì)6178例次，其中糖代謝異常表現(xiàn)938例次（占15），包括高血糖、低血糖、糖尿病、糖耐量異常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。1988年至2006年5月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)加替沙星的病例報(bào)告共3000多例，主要為胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏樣反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、注射部位損害等。其中，血糖異常報(bào)告16例，包括高血糖10例（1例出現(xiàn)高滲性非酮癥高血糖）、低血糖6例。一、典型病例低血糖患者因急性胰腺炎、膽囊炎，于2006年3月

4、2日給予加替沙星氯化鈉注射液0.2g，靜脈滴注，日2次。在輸液時(shí)出現(xiàn)腹痛、乏力、全身出汗，伴雙下肢端抽搐。測(cè)血糖2.2mmol/L，給予靜滴10% 葡萄糖注射液500ml，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。10分鐘再次測(cè)血糖1.8mol/L，繼續(xù)靜滴葡萄糖，同時(shí)停用加替沙星，患者癥狀逐漸消失。高血糖患者因尿路感染，2006年2月11日給予加替沙星注射液0.4g，靜脈滴注，日1次。2月17日患者出現(xiàn)意識(shí)不清、難以對(duì)答，測(cè)血糖33.52mmol/L（入院時(shí)空腹血糖5.6mmol/L）。立即停藥，對(duì)癥治療，再測(cè)空腹血糖7.4mmol/L，癥狀消失。二、高危險(xiǎn)人群1、糖尿病患者：多見(jiàn)于型糖尿病，一般正在使用降糖藥。2、

5、腎功能不全者：加替沙星95以原型從尿中排出，腎功能障礙患者對(duì)加替沙星的清除下降，因此必須調(diào)整劑量。3、老年人：由于老年患者腎功能呈下降趨勢(shì)，或存在其他潛在疾病，容易出現(xiàn)血糖異常。4、并用影響血糖的藥品：包括降血糖藥品（如胰島素、格列本脲）、其他可影響血糖的藥品（如糖皮質(zhì)激素）或影響加替沙星代謝的藥品（如丙磺舒）等。5、國(guó)外有肝損害患者發(fā)生血糖異常不良反應(yīng)的報(bào)道。三、血糖異常的特征1、加替沙星引起血糖異常的相關(guān)性較為明確。血糖異常包括低血糖、高血糖、甚至高血糖高滲性昏迷?？砂l(fā)生在靜脈滴注或口服加替沙星之后。2、低血糖一般出現(xiàn)在用藥早期（如用藥后3天內(nèi)），高血糖多在用藥數(shù)天（如3天）后發(fā)生。3、絕

6、大多數(shù)患者在停藥治療后血糖都可恢復(fù)正常。但嚴(yán)重的高血糖或低血糖事件處理不及時(shí)，也可危及生命。四、建議鑒于加替沙星可導(dǎo)致血糖異常的嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議臨床醫(yī)師加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，提高警惕，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血糖。如已出現(xiàn)血糖異常不良反應(yīng)，須及時(shí)停藥，給予適當(dāng)?shù)奶幚恚⒖紤]改用其他藥品治療，同時(shí)向相關(guān)部門報(bào)告不良反應(yīng)。對(duì)于糖尿病患者、腎功能不全患者、老年人、合并使用降糖藥或者影響血糖藥品的患者應(yīng)慎用此藥，如需用藥，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖?；颊弑仨氃卺t(yī)生的指導(dǎo)下使用加替沙星。在治療時(shí)應(yīng)注意有無(wú)低血糖癥狀（如多汗、無(wú)力、饑餓、頭暈、心悸、煩躁、意識(shí)模糊、嗜睡等）或高血糖癥狀（如多尿、口渴、疲勞、雙下肢浮腫等）的發(fā)生。如出現(xiàn)上述癥

7、狀，應(yīng)立即咨詢醫(yī)生?；颊呷绱嬖谔悄虿　⒛I功能不全等疾病，或正在使用其他藥品，尤其是降血糖藥，應(yīng)及時(shí)告之處方醫(yī)師。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須加強(qiáng)對(duì)加替沙星安全性研究及上市后不良反應(yīng)的跟蹤監(jiān)測(cè)工作，發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)應(yīng)按規(guī)定及時(shí)向省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)部門報(bào)告。阿昔洛韋與急性腎功能衰竭阿昔洛韋，別名無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷，無(wú)環(huán)鳥(niǎo)嘌呤核苷等，為人工合成的第二代核苷類廣譜抗病毒藥，對(duì)單純性皰疹病毒型（HSV-1）、型（HSV-2）及水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）均有抑制作用，是臨床治療生殖器皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一線藥物。1988年至2006年5月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告

8、數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)阿昔洛韋的病例報(bào)告928份。阿昔洛韋不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、頭痛、泌尿系統(tǒng)損害、肝功能損害、皮疹、過(guò)敏樣反應(yīng)等。其中有關(guān)泌尿系統(tǒng)損害的病例報(bào)告34份：急性腎功能衰竭22例，腎功能異常9例，腎小管損害1例，腎絞痛1例，血尿1例。在泌尿系統(tǒng)損害病例報(bào)告中，急性腎功能衰竭占64.71。一、阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭的特點(diǎn)綜合分析現(xiàn)有資料，阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭有如下特點(diǎn)：1、大多數(shù)患者既往無(wú)藥物過(guò)敏史，原發(fā)疾病基本為面部皰疹，生殖器皰疹等，既往體健，肝、腎功能正常；2、各年齡均有發(fā)病，但老年人、血容量不足、有基礎(chǔ)腎臟疾病者更易發(fā)生；3、用藥至發(fā)生血尿的時(shí)間短，

9、可數(shù)小時(shí)或數(shù)天，最長(zhǎng)不超過(guò)2周，以速發(fā)型為主；4、靜脈給藥導(dǎo)致急性腎功能衰竭的可能性更大，且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關(guān)；5、發(fā)生血尿的同時(shí)，部分病例伴有腎外表現(xiàn)，如：腰痛、腰酸、惡心、嘔吐等；6、阿昔洛韋致急性腎功能衰竭的病理特征可表現(xiàn)為急性腎小管壞死或急性間質(zhì)性腎炎；7、停藥，經(jīng)積極治療后大多預(yù)后良好，一般不遺留腎功能損害，僅有部分患者留有不同程度的腎功能損害，甚至危及生命。二、阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭的典型病例患者，男性，49歲，因帶狀皰疹，給予阿昔洛韋1.0g加入500ml生理鹽水靜脈滴注，約1小時(shí)左右，患者無(wú)不適感覺(jué)。后外用阿昔洛韋軟膏3日，發(fā)現(xiàn)未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，再次到診所靜脈滴注阿昔洛

10、韋，給藥劑量同前，在用藥四分之三（約半小時(shí)左右），患者自覺(jué)腰酸，腰痛，但能忍受，繼續(xù)將余下的藥液滴完，整個(gè)用藥時(shí)間不到40分鐘。其后5、6個(gè)小時(shí)出現(xiàn)腹脹、無(wú)尿、腰痛。當(dāng)時(shí)查血Scr 257mol/L，尿蛋白（）。遂急診轉(zhuǎn)入上級(jí)醫(yī)院，復(fù)查腎功能Scr已上升至559mol/L，腹部B超未見(jiàn)異常，血壓153/96mmHg。腎區(qū)無(wú)扣痛，雙下肢無(wú)浮腫，無(wú)惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛等其他不適癥狀。后經(jīng)輸液、堿化尿液處理，小便量漸增多，Scr下降到404mol/L。三、臨床不合理用藥的情況國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中的資料顯示，臨床上阿昔洛韋存在不合理使用的情況，部分急性腎衰的發(fā)生與之有關(guān)。主要表現(xiàn)為以下幾

11、種情況： 1、超適應(yīng)癥使用情況阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：適用于單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘的治療。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，928份報(bào)告中共涉及27種用藥原因，其中24種用藥原因?qū)儆诔m應(yīng)癥使用，占88.89%。典型病例：患者，男性，49歲，因上呼吸道感染于4月22日靜脈滴注阿昔洛韋0.75克，當(dāng)晚開(kāi)始出現(xiàn)腰區(qū)疼痛。4月23日繼續(xù)靜脈滴注阿昔洛韋0.5克，疼痛加劇。4月24日尿常規(guī)：尿蛋白+，紅細(xì)胞0-2個(gè)，白細(xì)胞0-1個(gè)，尿量略有減少。4月25日尿量明顯減少，尿常規(guī)：尿蛋白+，隱血+，RBC18個(gè)/高倍，腎功能： Scr372.1mol/L，BUN13.11mmol/L，并出現(xiàn)竇性

12、心動(dòng)過(guò)緩，心率44次/分。經(jīng)停用可疑藥物，堿化尿液、補(bǔ)液、利尿等治療后，患者于5月15日腎功能恢復(fù)正常，但心率緩慢仍持續(xù)存在，至6月6日心率仍為53次/分。2、靜脈點(diǎn)滴速度過(guò)快阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：僅供靜脈滴注，每次滴注時(shí)間要求在1小時(shí)以上。靜脈滴注時(shí)宜緩慢，否則可發(fā)生腎小管內(nèi)藥物結(jié)晶沉淀，引起腎功能損害。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，臨床上有些病例輸液速度過(guò)快，滴注時(shí)間往往不足1小時(shí)。典型病例：患者，男性，34歲，因生殖器皰疹給予阿昔洛韋0.25g加入5%生理鹽水250ml靜脈滴注， 20余分鐘滴完?；颊咦栽V站起準(zhǔn)備離去時(shí)，突覺(jué)兩側(cè)腰部劇烈疼痛，呈刀割樣，遂平臥休息10多分鐘后稍好轉(zhuǎn)。當(dāng)晚因疼痛

13、而無(wú)法入睡。次日就診于醫(yī)院，查BUN12.44mmol/L，Scr392mol/L，尿常規(guī)：尿蛋白+，隱血-，B超：無(wú)異常。期間腰痛感呈晨輕暮重，無(wú)緩解。轉(zhuǎn)至上一級(jí)醫(yī)院查BUN12.9mmol/L，Scr470mol/L，尿常規(guī)：尿蛋白-，急診入院。予對(duì)癥處理。3、濃度過(guò)大阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中有關(guān)藥液的配制明確提示：該藥配制最后藥物濃度不超過(guò)7g/L。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，部分病例未按規(guī)定操作，藥液的配制濃度過(guò)高，有的甚至將0.75g阿昔洛韋溶于50ml生理鹽水中靜脈滴注，導(dǎo)致急性腎衰。典型病例：患者，男性，37歲，因患帶狀皰疹，于2005年8月21日給予阿昔洛韋0.75g加入生理鹽水50ml，靜

14、脈滴注。次日，用藥后10分鐘出現(xiàn)腰痛、全身不適而停止，休息半個(gè)小時(shí)后自覺(jué)好轉(zhuǎn)后繼續(xù)再藥，用完后上述癥狀加重，轉(zhuǎn)院，診斷為急性腎衰。4、口服和靜脈注射兩種劑型聯(lián)合用藥典型病例：患者，男性，20歲，因左眼瞼病毒感染于2005年7月2日在武漢一診所靜脈滴注阿昔洛韋一次（具體用法用量不詳），同時(shí)口服阿昔洛韋片0.4g ，日1次、局部外用阿昔洛韋軟膏及阿昔洛韋滴眼液。用藥5小時(shí)后出現(xiàn)上腹部及腰背部疼痛，為陣發(fā)性燒灼痛，并伴有頻繁劇烈惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，便意增多、黃稀便一次。停用注射和口服藥物，繼續(xù)使用外用和滴眼藥。7月3日中午有發(fā)熱（自測(cè)37.2）、畏寒、頭昏，去醫(yī)院就診，檢查尿常規(guī)：尿蛋白+

15、、白細(xì)胞+，腹部B超提示“雙腎彌漫性病變”，腎功能提示Scr384mol/L、BUN11.1mmol/L，考慮為急性腎衰，收入腎內(nèi)科，立即停用以上藥物。體檢：上腹部壓痛（+），雙腎區(qū)扣擊痛（+），其他未見(jiàn)異常。給予相關(guān)治療，7月7日查腎功能示：CRE 105mol/L、BUN 4.6mmol/L，病情好轉(zhuǎn)。5、存在配伍禁忌阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)中明確提示：與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特別是腎功能不全者更易發(fā)生。但國(guó)家中心數(shù)據(jù)庫(kù)資料顯示，臨床上存在阿昔洛韋和腎毒性藥物合用，最終導(dǎo)致急性腎衰的情況。典型病例：患者，男性，41歲,因病毒性角膜炎，2004年5月7日給予阿昔洛韋1.0g靜點(diǎn)；日1次，復(fù)方新諾

16、明2片口服，日2次。后出現(xiàn)上腹不適，惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，小便量減少，500-600ml/天，3天。5月9日查Scr594mol/L，BUN16.9mmol/L。5月11日行血液透析治療1次后緩解。四、建議鑒于阿昔洛韋引發(fā)的急性腎功能衰竭與超出規(guī)定的適應(yīng)癥用藥、藥物劑量過(guò)大、濃度過(guò)高、給藥速度過(guò)快、藥物配伍不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)。故提醒臨床醫(yī)生要合理、規(guī)范用藥，嚴(yán)格掌握用藥，特別是靜脈用藥指征。老年人、孕婦、兒童等高危特殊人群應(yīng)慎用或在監(jiān)測(cè)下使用。用藥時(shí)注意給藥濃度、速度、分次給藥及用藥后水化治療等問(wèn)題，避免與其它腎毒性藥物配伍使用，用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)尿常規(guī)和腎功能。一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并盡快

17、明確診斷，及時(shí)給予對(duì)癥治療。同時(shí)建議加強(qiáng)臨床合理使用抗病毒藥物的教育與宣傳，避免此類嚴(yán)重不良反應(yīng)和藥源性疾病的重復(fù)發(fā)生。利巴韋林的安全性問(wèn)題利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥，二十世紀(jì)70年代在國(guó)外上市，我國(guó)研制的利巴韋林于80年代上市。目前，利巴韋林在臨床上主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染等病毒性疾病的治療。目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中，有關(guān)利巴韋林的不良反應(yīng)報(bào)告共8600余例，涉及不良反應(yīng)26000余例次；其中不良反應(yīng)表現(xiàn)為胎兒異常的有126例次，明確為畸形的有45例次，涉及多個(gè)系統(tǒng)的畸形；不良反應(yīng)表現(xiàn)為腫瘤的有81例次；不良反應(yīng)表現(xiàn)為溶血

18、性貧血的有123例次。1988年至2006年5月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中，有關(guān)利巴韋林的病例報(bào)告共1315例，主要表現(xiàn)為皮疹等皮膚損害、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏性反應(yīng)等；其中不良反應(yīng)表現(xiàn)為溶血性貧血的有11例；未收到致畸、致癌的相關(guān)病例報(bào)告。利巴韋林的一些產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中已對(duì)利巴韋林的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)進(jìn)行了詳盡的描述，但鑒于此品種臨床應(yīng)用廣泛，使用量較大，在此提醒相關(guān)專業(yè)人員對(duì)其生殖毒性和溶血性貧血等安全性問(wèn)題予以關(guān)注：一、 生殖毒性大量研究表明在暴露于利巴韋林的所有種屬的動(dòng)物中均已證實(shí)利巴韋林有明顯的致畸和/或殺胚胎的毒性作用（在低于人體用量的1/20時(shí)即可出現(xiàn)）。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的畸形有顱、腭、眼、四肢、頜、骨骼及胃腸道畸形，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨劑量的增加而增加，胎兒和子代的存活率降低。此外，在評(píng)價(jià)利巴韋林所致的睪丸損傷時(shí)間及可逆性的小鼠實(shí)驗(yàn)中，利巴韋林劑量為15-150mg/kg/天（根據(jù)60kg成人體表面積計(jì)算，相當(dāng)于人體劑量為1.25-12.5mg/kg/