1、潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體對(duì)單純皰疹病毒再激活作用的研究進(jìn)展趙舉峰1,2，楊慧蘭1（1、廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院皮膚科，廣州 510010；2、華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，廣州 510640）【摘 要】本文綜述了關(guān)于HSV病毒LAT基因近年來(lái)的研究成果，綜合分析了LAT在潛伏HSV激活過(guò)程中的作用機(jī)制，界定了潛伏感染HSV再激活的定義及各種非特異性誘導(dǎo)因素，總結(jié)了病毒HSV激活的相關(guān)推測(cè)，一種是LAT ORFs編碼蛋白執(zhí)行了調(diào)控潛伏病毒激活的功能；一種推測(cè)則認(rèn)為L(zhǎng)AT具有抗凋亡的活性，并以此使病毒的激活感染及擴(kuò)大成為可能。論證了潛伏感染HSV的再激活現(xiàn)象不僅會(huì)發(fā)生，而且廣泛存在?！娟P(guān)鍵詞】單純皰疹病毒（HS

2、V）；潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄子（LAT）；激活；機(jī)制The mechanism that Latency-associated transcripts mediate reactivation of the Herpes Simplex VirusZHAO ju-feng1,2, YANG hui-lan11. The department of Dermatology, Liu Hua qiao Hospital, Guangzhou 510010, China 2. College of Bioscience & Biotechnology, South China University o

3、f Technology, Guangzhou 510640, China 【Abstract】The paper reviewed the most recent findings of HSVs LAT, discussed several model that LAT used to mediate HSVs reactivation. One model suggests that the LATORFs translate some proteins to exert activate the letancy HSV. The other model suggests that th

4、e LATs possess antiapoptotic activity that protects HSV-infected neurons from detection and deletion by apoptotic singnaling pathways and use this method help the HSV activation and extent HSVs infection. It is strongly suggest that the phenomenon of HSVs reactivation is not only existence but also

5、could occurrence at anytime.【Key words】HSV； LAT；reactivation； mechanism單純皰疹病毒（Herpes Simplex Virus，HSV）屬于皰疹病毒科，有HSV-1（Herpes Simplex Virus type 1）和HSV-2（Herpes Simplex Virus type 2）兩個(gè)血清型。HSV-1病毒主要感染唇、口、眼、腦等部位，可引起眼結(jié)膜炎、致死性腦炎等疾病，而HSV-2病毒則感染腰以下部位，主要引起生殖器皰疹（Genital Herpes，GH）1。雖然兩個(gè)病毒引起的臨床癥狀差異迥然，但因其在基因組序列

6、上極高的同源性，大部分基因的區(qū)分及功能也非常類似。HSV病毒感染之所以成為世界性的醫(yī)學(xué)難題，其易潛伏特性是癥結(jié)所在。1、 HSV潛伏感染及其定義HSV極具傳染力，可引起多種廣泛流行的疾病，且易建立潛伏。HSV-1、HSV-2分別能在三叉神經(jīng)節(jié)基金項(xiàng)目國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（30571668） 作者簡(jiǎn)介趙舉峰，男，在讀碩士研究生，從事單純皰疹病毒型潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體基因的作用研究。通訊作者楊慧蘭，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。E-mail:huilany88，Tel骶尾神經(jīng)節(jié)內(nèi)終生潛伏。Kesan等曾給HSV-1的潛伏作過(guò)這樣的定義：（1）病毒能在宿主體內(nèi)持續(xù)存在但宿主

7、本身不表現(xiàn)任何相關(guān)的臨床癥狀；（2）潛伏感染的HSV病毒可由潛伏狀態(tài)被再次激活并伴隨具感染力的病毒顆粒產(chǎn)生；（3）病毒處于潛伏感染狀態(tài)時(shí)，不表達(dá)任何相關(guān)的增殖性基因，但在宿主細(xì)胞核內(nèi)會(huì)大量積累潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體（Latency-Associated Transcripts，LATs）；（4）病毒不表達(dá)相關(guān)抗原，但宿主體內(nèi)可檢測(cè)到病毒基因組的存在2。這個(gè)定義分別從四個(gè)不同的層面界定了HSV-1潛伏感染時(shí)的表型，并且與HSV-2潛伏感染的情況吻合。雖然隨著檢測(cè)技術(shù)的逐步發(fā)展， ICP0、TK激酶等病毒增殖性感染基因在病毒潛伏感染期間也有微量表達(dá)，但研究者認(rèn)為這是因?yàn)闈摲腥九c再激活感染之間的動(dòng)態(tài)平衡所

8、引起的。易潛伏是HSV感染難以醫(yī)治的癥結(jié)所在，因?yàn)榈侥壳盀橹梗杏糜谥委烪SV感染相關(guān)疾病的藥物均以病毒核酸編碼的部分酶為作用靶點(diǎn)，通過(guò)對(duì)其選擇性磷酸化來(lái)阻斷病毒基因的復(fù)制，進(jìn)而控制疾病相關(guān)的臨床癥狀。而一旦病毒進(jìn)入潛伏感染狀態(tài)，這些常規(guī)藥物作用所倚賴的TK激酶、DNA多聚酶等均不被表達(dá)，使得藥物失去了進(jìn)一步有效治療和徹底清除病毒的功效3。2、潛伏感染HSV的再激活廣泛存在絕對(duì)潛伏的HSV病毒在神經(jīng)元細(xì)胞中處于靜息狀態(tài)，不進(jìn)行任何增殖性表達(dá)，也不會(huì)引起任何疾病相關(guān)的臨床癥狀。對(duì)病人來(lái)說(shuō)，如果終其一生體內(nèi)所有的HSV病毒都處于潛伏狀態(tài)，應(yīng)該不會(huì)造成生理上太大的痛苦，甚至連細(xì)微的不適，如肢端神經(jīng)

9、性麻木都不會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)4。但問(wèn)題的關(guān)鍵是潛伏感染的HSV病毒會(huì)從潛伏狀態(tài)活化，即所謂潛伏HSV的再激活，嚴(yán)重的會(huì)重新引發(fā)臨床癥狀，造成相關(guān)疾病的復(fù)發(fā)。研究顯示，HSV的再激活不但會(huì)發(fā)生，并且廣泛存在。早期的研究者們?cè)贖SV病毒原發(fā)感染小鼠后，因?yàn)闊o(wú)法在其相關(guān)神經(jīng)節(jié)切片中檢測(cè)到ICP4、TK等病毒增殖性基因的表達(dá)產(chǎn)物而一直認(rèn)為小鼠比家兔更適合用于HSV潛伏感染相關(guān)機(jī)制的研究，認(rèn)為原發(fā)感染了HSV病毒后沒有臨床癥狀的小鼠就是一個(gè)穩(wěn)定的HSV潛伏感染模型5。然而隨著技術(shù)的進(jìn)步，即使在小鼠模型中，Lawrence.T及其同事仍然發(fā)現(xiàn)了潛伏HSV的“自發(fā)的分子復(fù)活”現(xiàn)象，他們通過(guò)對(duì)上千組被認(rèn)為是HSV-1

10、潛伏感染小鼠的TG神經(jīng)節(jié)切片進(jìn)行高通量的ICP4、TK、gC、LAT等基因產(chǎn)物的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在少數(shù)神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中有HSV-1增殖性基因表達(dá)的證據(jù)，并且發(fā)現(xiàn)了病毒DNA復(fù)制和相關(guān)蛋白合成的痕跡，在某些激活感染的神經(jīng)元周圍還發(fā)現(xiàn)了大量炎性浸潤(rùn)細(xì)胞的存在，這進(jìn)一步揭示了在這一部位有強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫作用存在，證實(shí)潛伏的病毒已被激活5。ICP4是一個(gè)重要的即早期（Immediate Early，IE）蛋白，負(fù)責(zé)調(diào)控病毒增殖性周期的早期事件，TK激酶則是由ICP4調(diào)控產(chǎn)生的病毒增殖性周期的晚期蛋白。通過(guò)RT-PCR檢驗(yàn)，Kramer和Coen6也發(fā)現(xiàn)了被表達(dá)的病毒增殖性基因，另外，研究證實(shí)使用阿昔洛維（Ac

11、yclovir）這種用于抑制病毒增殖的藥物可以明顯減少這些基因產(chǎn)物。隨后的一系列研究中，也都發(fā)現(xiàn)了病毒增殖早期的一些基因表達(dá)產(chǎn)物，于是越來(lái)越多的研究者相信潛伏感染HSV的激活是普遍存在的現(xiàn)象，潛伏與激活處于一個(gè)相對(duì)的平衡中。研究者認(rèn)為，這樣的結(jié)果要么是在潛伏感染HSV的神經(jīng)節(jié)中有很多神經(jīng)元都表達(dá)了增殖性基因，只不過(guò)量要少于LAT，要么是極少數(shù)神經(jīng)元大量表達(dá)了這些基因7，但由于總數(shù)太少，所以仍然被認(rèn)為病毒處于潛伏感染階段。總而言之，潛伏感染病毒的再激活是普遍發(fā)生的。3、潛伏感染HSV再激活的誘導(dǎo)因素眾多隨著對(duì)HSV潛伏及激活認(rèn)識(shí)的逐步深入，研究者們發(fā)現(xiàn)除了自發(fā)活化以外，大量物理和生物化學(xué)及心理應(yīng)

12、激均可作為誘導(dǎo)因素作用于潛伏病毒的激活。例如，紫外線照射、干冰灼傷及其他有害物刺激引起的物理性皮膚破損等上皮刺激；X射線等細(xì)胞毒性因子；重金屬類神經(jīng)毒性因子；高熱、疲勞、病毒性疾病等整個(gè)機(jī)體的系統(tǒng)損傷；驚嚇、興奮等心理應(yīng)激；腎上腺素等信號(hào)肽均可作為有效誘發(fā)因素激活潛伏感染的HSV病毒3。顯然，上述這些因素是普通患者在其日常生活中會(huì)經(jīng)常遇到的，一旦受到諸如此類的刺激，那將可能導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)，但常規(guī)藥物的使用只是讓暫時(shí)激活了的病毒再次進(jìn)入新一輪的潛伏感染中，在潛伏、復(fù)發(fā)、再潛伏、再?gòu)?fù)發(fā)的循環(huán)中病毒潛伏的時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，所需藥物的劑量越來(lái)越大，復(fù)發(fā)導(dǎo)致的臨床癥狀也越來(lái)越嚴(yán)重，患者不堪其苦。因此，欲有效

13、治療疾病及清除病毒，HSV再激活引起的復(fù)發(fā)感染相關(guān)機(jī)制的研究越來(lái)越顯得必要和緊迫。4、LAT介導(dǎo)的潛伏HSV再激活機(jī)制HSV病毒復(fù)發(fā)的相關(guān)分子機(jī)理的研究存在諸多障礙，由于實(shí)驗(yàn)過(guò)程中所選擇的模型動(dòng)物、標(biāo)本的檢測(cè)方法、攻擊病毒株等的差異，使得很多實(shí)驗(yàn)結(jié)果沒有高的可重復(fù)性，而目前普遍采用的從HSV潛伏感染動(dòng)物模型的相關(guān)神經(jīng)節(jié)取切片檢測(cè)的做法會(huì)否與活體內(nèi)的潛伏HSV存在某些差異也不得而知7。由于這些原因，關(guān)于潛伏感染HSV的活化至今仍然沒有一個(gè)被普遍接受的機(jī)制。近來(lái)的研究表明，相關(guān)的爭(zhēng)論越來(lái)越多地圍繞潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體（LAT）這一HSV病毒潛伏感染階段極少數(shù)被大量表達(dá)的RNA展開,雖然有研究者認(rèn)為L(zhǎng)AT

14、的表達(dá)對(duì)于潛伏病毒的激活并非必需，但更多的則認(rèn)為L(zhǎng)AT對(duì)于調(diào)控病毒復(fù)活是至關(guān)重要的8。LAT基因位于HSV病毒基因組長(zhǎng)重復(fù)序列（TRL和IRL）與UL相連接的區(qū)域。HSV-1包括8.3kb非主要LAT（Minor LAT）及由其剪切形成的2.0kb、1.5kb（或1.45kb）主要LAT（Major LAT）9，HSV-2則僅包括9.0kbMinior LAT和由其剪切形成的2.2kbMajor LAT10。盡管LAT的準(zhǔn)確功能仍然不太清楚，但很多證據(jù)顯示LAT是多功能性的，不僅與病毒潛伏的建立關(guān)系密切，而且對(duì)潛伏病毒的再激活也至關(guān)重要。關(guān)于LAT對(duì)于潛伏HSV的激活作用，研究者曾提出多種假說(shuō)

15、，如LAT通過(guò)反義核酸機(jī)制抑制ICP0的表達(dá)10，或者是LAT使病毒基因組始終處于轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài)以使病毒的自主復(fù)發(fā)成為可能。顯然，這些假說(shuō)都過(guò)于片面，不足以完全解釋LAT在介導(dǎo)病毒潛伏和激活感染中的各種現(xiàn)象12。綜述關(guān)于LAT介導(dǎo)潛伏感染HSV再激活的相關(guān)機(jī)制，大致集中在以下幾個(gè)方面：4.1 主要LAT ORFs與潛伏HSV的再激活HSV主要LAT均包含有多個(gè)蛋白開放讀碼框（ORFs）。其中， HSV-1的2.0 kb LAT含有三個(gè)蛋白開放讀碼框（ORF），但由于第三個(gè)ORF位于2.0 kb LAT的剪切位點(diǎn)區(qū)，所以在生成1.5 kb LAT時(shí)被移除。其ORF1保留了274個(gè)密碼子，ORF2含

16、有419個(gè)密碼子13。HSV-2的主要LAT內(nèi)含有三個(gè)ORFs，分別命名為ORF1、ORF2和ORF3。這三個(gè)蛋白開放讀碼框分別保留了214、74和119個(gè)密碼子。它們的ATG分別位于HSV-2主要LAT序列的第784，1267，1496堿基位14。LAT（-）突變病毒的再激活率明顯低于野生型病毒的研究表明潛伏感染HSV的再激活與LAT具有某種相關(guān)性。介導(dǎo)潛伏的HSV活化是LAT的功能之一，既然LAT包含有如此數(shù)目眾多的ORFs，那么研究們推測(cè)LAT的功能之中應(yīng)該有以蛋白為介質(zhì)進(jìn)行作用的。最先提出LAT ORFs編碼蛋白可能在HSV潛伏感染過(guò)程中具有某種功能的是Wilcox及其同事，但這一設(shè)想

17、很輕易的就被人們否定了，不僅是因?yàn)楫?dāng)LAT ORFs區(qū)域突變的病毒株用于實(shí)驗(yàn)時(shí)HSV缺乏穩(wěn)定的表型，更因?yàn)槭聦?shí)上在病毒潛伏感染的神經(jīng)元中使用現(xiàn)有的檢測(cè)手段無(wú)法穩(wěn)定地檢測(cè)到LAT ORFs編碼的蛋白。同樣基于這一猜想，S.K Thomas等12構(gòu)建了pcDNA3.1mycHis-LATORF重組載體并通過(guò)體外轉(zhuǎn)錄的方式表達(dá)了LAT ORFs編碼蛋白，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)它能大幅提升ICPO（-）突變病毒株在DH7細(xì)胞中的活性。在將pcDNA3.1mycHis-LATORF與病毒共轉(zhuǎn)染Vero細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)該重組載體可以解除因ICP0、ICP4等即早期（IE）蛋白基因缺乏所引起的對(duì)插入病毒基因組的外源啟動(dòng)

18、子的抑制，這顯示了LATORFs編碼蛋白與ICP0蛋白功能相似。電鏡觀察發(fā)現(xiàn)表達(dá)了LATORFs編碼蛋白的宿主細(xì)胞核基因組即將復(fù)制的結(jié)構(gòu)單元上出現(xiàn)了一些細(xì)孔狀結(jié)構(gòu)，這一改變已被證實(shí)由ICP0蛋白完成。因此，研究者認(rèn)為L(zhǎng)AT ORFs編碼蛋白在功能上類似于HSV病毒的即早蛋白ICP0，并以在實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)到的磷酸化形式為其活性形式，而LAT正是通過(guò)在HSV潛伏感染期間表達(dá)其ORFs編碼的蛋白來(lái)代替增殖性感染早期的調(diào)控蛋白ICP0進(jìn)而介導(dǎo)了病毒的再激活。但由于LAT ORFs的編碼處于病毒激活的過(guò)程緊密的級(jí)聯(lián)調(diào)控當(dāng)中，蛋白被瞬時(shí)表達(dá)后立即改變形態(tài)以執(zhí)行其功能，因而難以在病毒激活后一段時(shí)間里被常規(guī)方法檢

19、測(cè)到。4.2 1.5kbLAT區(qū)域基因序列與潛伏感染病毒的激活Perng等1996年在家兔模型實(shí)驗(yàn)中證實(shí)HSV-1 1.5kbLAT對(duì)于潛伏病毒的自發(fā)性激活不可或缺，Drolet則認(rèn)為1.5kbLAT5端的前811bp序列對(duì)于LAT無(wú)義突變病毒株而言可以彌補(bǔ)由于1.5kbLAT缺失對(duì)潛伏病毒激活造成的影響。D.C Bloom等進(jìn)一步研究了該區(qū)域中5端前348bp序列對(duì)于病毒復(fù)活的相關(guān)功能，認(rèn)為至少對(duì)于由腎上腺素電轉(zhuǎn)化法誘導(dǎo)的HSV-1復(fù)活而言，這348bp才是真正必需的。作為這一思路的延續(xù)，P.B Bhattachrjee等以野生型17syn+為親株分別構(gòu)建了348bp5端和3端缺失201bp

20、、207bp的17201、17207突變株，并將其用于感染家兔模型15。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與野生型17syn+株及348bp回復(fù)突變株17348R相比，病毒進(jìn)入潛伏以后這兩個(gè)突變株與對(duì)照株均達(dá)到了同一水平的高復(fù)活率。因而揭示了在這348bp區(qū)域是作為一個(gè)大的整體來(lái)執(zhí)行其對(duì)潛伏病毒的激活功能的，由于201bp和207bp在位置上有重疊，這就排除了其間存在順式調(diào)控元件的可能。為了評(píng)估這348bp缺失了的突變株的低復(fù)活率是否是由348bp以外的空間因素引發(fā)，研究者又構(gòu)建了另一包括360bp異源基因（lacZ）填充片段的突變株17348st，填充片段是為了維持其他序列原有的立體構(gòu)型。與17348株類似，結(jié)

21、果同樣也顯示為一低的復(fù)活率，揭示這被刪掉的348bp是通過(guò)某種非空間的因素而起作用的。4.3 LAT抗凋亡功能與潛伏HSV病毒的激活研究者們相信LAT相關(guān)的抗凋亡功能不僅有利于病毒潛伏感染的建立，而且也與潛伏病毒的再激活關(guān)系密切。牛單純皰疹（Bovine Herpes Virus，BHV）也屬于皰疹家族，其潛伏相關(guān)基因LR被認(rèn)為具有介導(dǎo)多種病毒的抗宿主凋亡的功能。為了研究HSV病毒抗凋亡功能與潛伏病毒再激活的關(guān)系，Kevin R.Mott等將缺失了第二個(gè)ORF的LR突變基因插入到LAT負(fù)突變病毒DLAT2903缺失了的LAT區(qū)域構(gòu)建嵌合病毒CJLATmut。在隨后的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)該嵌合病毒不僅消除

22、了HSV-1病毒的抗凋亡功能，而且還消除了BHV病毒抗凋亡特性，并且無(wú)論是在家兔模型還是在小鼠模型上，CJLATmut病毒的復(fù)活率均低于野生病毒株。這除了表明BHV LR的抗凋亡功能可能由其第二個(gè)ORF編碼蛋白來(lái)執(zhí)行以外還證實(shí)HSV-1病毒的復(fù)活與LAT的抗凋亡功能相關(guān)16。研究者們推測(cè)在患者體內(nèi)，被重新激活的病毒會(huì)復(fù)制形成新的病毒顆粒，它們足以感染鄰近的神經(jīng)元。因此，潛伏病毒的再激活使得這一區(qū)域潛伏病毒再次復(fù)發(fā)的效應(yīng)會(huì)被逐級(jí)放大，但被期望的相關(guān)細(xì)胞的凋亡或死亡仍然不會(huì)發(fā)生4。顯然，病毒的抗凋亡功能在這里發(fā)揮了效用，自然地讓人聯(lián)想到這一次LAT抗凋亡被用于潛伏感染病毒的再激發(fā)。單純皰疹病毒感染

23、所引起的頑疾已成為全球醫(yī)學(xué)界的難題，臨床癥狀不定期的復(fù)發(fā)更是讓患者苦不堪言，問(wèn)題的癥結(jié)在于HSV病毒易在神經(jīng)節(jié)內(nèi)建立潛伏，而且潛伏狀態(tài)極不穩(wěn)定，會(huì)在多種非特異性誘導(dǎo)因素的刺激下由潛伏狀態(tài)被激活，引起臨床癥狀的反復(fù)。關(guān)于潛伏HSV以何種機(jī)制復(fù)活，研究者們提出了多種假說(shuō)，但至今仍未有一個(gè)得到普遍認(rèn)可的推論。近年來(lái)，HSV病毒潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體LAT成為了爭(zhēng)論的中心，但由于實(shí)驗(yàn)手段的差異，關(guān)于LAT介導(dǎo)的潛伏HSV激活機(jī)理也是眾說(shuō)紛紜，盡早闡明LAT對(duì)于HSV病毒激活的相關(guān)機(jī)制，無(wú)論對(duì)于學(xué)術(shù)界還是臨床治療均意義重大。參考文獻(xiàn)：1 Mohamed A.H,Dennis M.H,William T.R,He

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