1、第四章第四章 二室模型二室模型第一節(jié)第一節(jié) 無吸收二室模型無吸收二室模型 二房室模型（二房室模型（Two Compartment modelTwo Compartment model）是將機體劃分為）是將機體劃分為兩部分，反映藥物在體內(nèi)二個房室之間的轉(zhuǎn)運速率以及出入機兩部分，反映藥物在體內(nèi)二個房室之間的轉(zhuǎn)運速率以及出入機體的速率組合的規(guī)律性。體的速率組合的規(guī)律性。 靜注一室模型是把機體當(dāng)做一個均勻分布系統(tǒng)，即藥物靜注一室模型是把機體當(dāng)做一個均勻分布系統(tǒng)，即藥物在體內(nèi)分布過程能在瞬間達到平衡狀態(tài)。然而大部分藥物在體在體內(nèi)分布過程能在瞬間達到平衡狀態(tài)。然而大部分藥物在體內(nèi)的分布不是瞬間完成的。藥物

2、進入血液后，可能在瞬間分布內(nèi)的分布不是瞬間完成的。藥物進入血液后，可能在瞬間分布到肝、腎等血流灌注較豐富的組織，并取得平衡，可把這群組到肝、腎等血流灌注較豐富的組織，并取得平衡，可把這群組織看作為一個房室；對于血流灌注不足組織如脂肪組織，骨組織看作為一個房室；對于血流灌注不足組織如脂肪組織，骨組織以及被毛等，藥物在其中呈逐漸分布的過程，必須經(jīng)過一定織以及被毛等，藥物在其中呈逐漸分布的過程，必須經(jīng)過一定的時間后才能達到分布平衡，可把這群組織歸屬為另一個房室。的時間后才能達到分布平衡，可把這群組織歸屬為另一個房室。一、無吸收因素二室模型的建立一、無吸收因素二室模型的建立 無吸收二室模型是把機體組織

3、分為兩種類別，一種是快分無吸收二室模型是把機體組織分為兩種類別，一種是快分布組織，藥物在其間分布瞬時取得平衡；一種是慢分布組織，布組織，藥物在其間分布瞬時取得平衡；一種是慢分布組織，藥物從血流分布到這些組織中的過程慢，達到分布平衡狀態(tài)需藥物從血流分布到這些組織中的過程慢，達到分布平衡狀態(tài)需要一定的時間。假定把瞬時達到平衡的這一群組織歸屬于中央要一定的時間。假定把瞬時達到平衡的這一群組織歸屬于中央室，該房室往往是取樣測定的房室，另一群組織則歸屬于組織室，該房室往往是取樣測定的房室，另一群組織則歸屬于組織室或外周室，室或外周室， 其示意圖如下：其示意圖如下： K K1212 X X0 0 Xc X

4、pXc Xp K K2121 K K1010 中央室Vc 外周室Vp 圖圖5-1 5-1 無吸收二室模型示意圖無吸收二室模型示意圖 其中其中X X0 0給藥劑量；給藥劑量；VcVc為中央室表觀分布容積；為中央室表觀分布容積；XcXc為中央室為中央室藥量；藥量；VpVp為外周室表觀分布容積；為外周室表觀分布容積；XpXp為外周室藥量；為外周室藥量；K K1212為中央為中央室藥物向外周室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)；室藥物向外周室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)；K K2121為外周室藥物向中央室轉(zhuǎn)運為外周室藥物向中央室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)。呈現(xiàn)無吸收二室模型血藥物濃度一時間曲線圖如下：速率常數(shù)。呈現(xiàn)無吸收二室模型血藥物濃度一時間曲線圖如

5、下：圖圖5-2 5-2 無吸收二室模型無吸收二室模型lgC-tlgC-t曲線圖曲線圖 與一室模型的與一室模型的lgC-tlgC-t曲線圖比較，二室模型是由兩條斜曲線圖比較，二室模型是由兩條斜率不同的直線組合起來的一條曲線。在曲線上有兩個相，率不同的直線組合起來的一條曲線。在曲線上有兩個相，一個是分布相，一個是消除相。一個是分布相，一個是消除相。 分布相斜率大，血藥濃度下降較快，產(chǎn)生這一現(xiàn)象是因分布相斜率大，血藥濃度下降較快，產(chǎn)生這一現(xiàn)象是因為藥物從中央室衰減有兩個途徑，一個是由中央室向外周室為藥物從中央室衰減有兩個途徑，一個是由中央室向外周室方向分布（方向分布（K12K21），一個是機體代謝和

6、排泄清除。消），一個是機體代謝和排泄清除。消除相的曲線較平坦，血藥濃度下降較慢，因為消除相處在中除相的曲線較平坦，血藥濃度下降較慢，因為消除相處在中央室與外周室藥物分布平衡之后，此時中央室的藥物只存在央室與外周室藥物分布平衡之后，此時中央室的藥物只存在代謝和排泄消除，在量上外周室與中內(nèi)室保持動態(tài)平衡的結(jié)代謝和排泄消除，在量上外周室與中內(nèi)室保持動態(tài)平衡的結(jié)果。果。 快速靜注（快速靜注（BolusBolus）藥物進入機體后，血液中藥物）藥物進入機體后，血液中藥物迅速分布，按一級分布常數(shù)迅速分布，按一級分布常數(shù)K K1212分布到外周室，同時藥物分布到外周室，同時藥物以一級消除速率常數(shù)以一級消除速率

7、常數(shù)K K1010從中央室不可逆地消除到體外，從中央室不可逆地消除到體外，外周室中的藥物同樣以一級分布速率常數(shù)外周室中的藥物同樣以一級分布速率常數(shù)K K2121返回到中央返回到中央室，此時中央室的藥物含量室，此時中央室的藥物含量X XC C變化速率等于上述過程的變化速率等于上述過程的總和：總和：dXdXc c/dt/dt=K=K2121X Xp p-K-K1212X Xc c-K-K1010X XC C （5.15.1）外周室藥物含量外周室藥物含量X Xp p的變化速率為的變化速率為dXdXp p/dt/dt=K=K1212X Xc c-K-K2121X Xp p （5.25.2）上述兩個線性

8、一級動力學(xué)微分方程是二房室模型的基上述兩個線性一級動力學(xué)微分方程是二房室模型的基本方程。本方程。中央室藥量變化率，經(jīng)拉氏變換后有：中央室藥量變化率，經(jīng)拉氏變換后有： （5.35.3） （5.45.4）外周室藥量變化速率經(jīng)拉氏變換有：外周室藥量變化速率經(jīng)拉氏變換有： （5.55.5）ccpocXKXKXKXXS101212pcoXKXKKSX211012pcpXKXKXS2112122110122121)()()(:KKKKSKSXKSXoc因此)()()()(102110211221021102112221ssKKSKKKSKKSKKKSXKSXoc令上式可改寫成 和和為混雜常數(shù)（為混雜常數(shù)（

9、hybrid constanthybrid constant）又稱為）又稱為處置常數(shù)，于是有：處置常數(shù)，于是有：1021102112210211021122)()(KKKKKSSKKSKKKS因此（5.85.8）式可以寫成）式可以寫成 （5.95.9）)()(21ssXKSXoc式（式（5.95.9）經(jīng)拉普拉氏逆變換：）經(jīng)拉普拉氏逆變換： （5.105.10）寫成濃度函數(shù)式寫成濃度函數(shù)式 （5.115.11）totoceKXeKXX)()(2121tcotcoeVKXeVKXC）（)()()(2121ttBeAeC (5.12)(5.12)）（其中cocoVKXBVKXA)()()(2121二

10、、無吸收二室模型參數(shù)的求解方法二、無吸收二室模型參數(shù)的求解方法模型參數(shù)計算公式模型參數(shù)計算公式1.B1.B和和值的求解方法值的求解方法實踐證明二室模型中，實踐證明二室模型中， 項隨著時項隨著時間推移，趨近于零，間推移，趨近于零， 仍為定值，成為單指數(shù)，即經(jīng)過一定仍為定值，成為單指數(shù)，即經(jīng)過一定時間后，藥物分布到達平衡，曲線只剩下消除相，則時間后，藥物分布到達平衡，曲線只剩下消除相，則ttteBeAeC,通常te簡化為ttBeAeCtBeC對數(shù)形式對數(shù)形式 lg =lgBlg =lgB- -從直線斜率可算出從直線斜率可算出值，單位為值，單位為h h-1-1，其相應(yīng)消除半衰期，其相應(yīng)消除半衰期 定

11、義為后消除相中任一濃度降低一半所需時間，定義為后消除相中任一濃度降低一半所需時間，稱之為消除半衰期，與一室模型中稱之為消除半衰期，與一室模型中 含義基本相同含義基本相同， 是二室模型中最為重要的參數(shù)之一。是二室模型中最為重要的參數(shù)之一。 C3026. 2t693. 021t21tkt2/121t2.2.與與A A的求解方法：的求解方法：3026. 2lglgatttttArCAerCeCBeAeC其對數(shù)形式得到減去將以殘差法確定以殘差法確定A A和和值。值。3.3.動力學(xué)參數(shù)的確定：動力學(xué)參數(shù)的確定： 當(dāng)當(dāng)、A A、B B確定后，即可確定確定后，即可確定VcVc、K21K21、K10K10、K

12、12K12、CoCo、VdVd、CLBCLB、VpVp、AUCAUC。cootcotcooVXCeVKXeVKXCt）（時當(dāng))()()(02121因為因為C Co o=A+B=A+B則中央室分布容積則中央室分布容積把把A+BA+B替換替換得到：得到：BAXVoccocoVXVKXB中的）（)(21)(21KBAB）（解得：解得： （5.135.13） （5.145.14） (5.15)(5.15)102112KKKBABAK212110KK 總體清除率：總體清除率： 根據(jù)其定義（單位時間內(nèi)清除表觀分布容積的份數(shù)）有：根據(jù)其定義（單位時間內(nèi)清除表觀分布容積的份數(shù)）有： ClClB B=K=K10

13、10V Vc c （5.165.16）V Vc c 表示中央室分布容積，表示中央室分布容積，K K1010表示從中央室消除的速率常數(shù)，表示從中央室消除的速率常數(shù)，據(jù)此可推知，藥物在體內(nèi)達到分布平衡的分布容積為據(jù)此可推知，藥物在體內(nèi)達到分布平衡的分布容積為VdVd，分布，分布平衡后的消除速率為平衡后的消除速率為。即。即ClClB B=V=Vd d （5.175.17）由于，由于， ClClB B=K=K1010V Vc c=V=Vd d （5.185.18） 總分布容積為總分布容積為V Vd d，中央室分布容積為，中央室分布容積為V Vc c，外周室分布容積，外周室分布容積V Vp p：V Vd

14、 d=V=Vc c+V+Vp p V Vp p= V= Vd d-V-Vc ccVKVd10模型法計算二室模型藥時曲線下面積模型法計算二室模型藥時曲線下面積AUCAUC （5.195.19）分布半衰期和消除半衰期分別為分布半衰期和消除半衰期分別為BAdtBedtAeAUCtoato693. 0693. 02121tt（二）無吸收二室模型參數(shù)計算舉例：（二）無吸收二室模型參數(shù)計算舉例： 給動物靜脈推注藥物給動物靜脈推注藥物1000mg1000mg（體重（體重36kg36kg）后，取血樣測得）后，取血樣測得不同時間的血漿藥物濃度一時間數(shù)據(jù)如下：不同時間的血漿藥物濃度一時間數(shù)據(jù)如下：時間(h)0.0

15、830.250.50.751.52.54.05.57 .0濃度(g/ml)64.2529.1211.015.132.421.400.750 .380.18試求藥物動力學(xué)參試求藥物動力學(xué)參數(shù)數(shù)第一步：在半對數(shù)紙上作第一步：在半對數(shù)紙上作lgC-tlgC-t曲線圖，圖象顯示該藥物在體曲線圖，圖象顯示該藥物在體內(nèi)呈現(xiàn)二室模型。內(nèi)呈現(xiàn)二室模型。 圖圖5-3 5-3 血藥濃度時間血藥濃度時間lgC-tlgC-t曲線圖曲線圖第二步：取消除相直線段數(shù)據(jù)，進行直線回歸第二步：取消除相直線段數(shù)據(jù)，進行直線回歸tBC3026. 2lglgCt1.52.54.05.57.02.421.400.750.380.18回

16、歸方程為：回歸方程為：lglg 0.67360.67360.2014t 0.2014t ， B B4.724.72，0.46 0.46 第三步：外推濃度值計算第三步：外推濃度值計算，依方程依方程lglg 0.67360.67360.2014t 0.2014t 分別將分別將t=0.083, 0.25, 0.5, 0.75t=0.083, 0.25, 0.5, 0.75代入計算出相應(yīng)的外推值代入計算出相應(yīng)的外推值 分別為分別為4.544.54，4.204.20，3.743.74，3.33g/ml3.33g/ml；CCC第四步：剩余值的計算第四步：剩余值的計算將將0.083h0.083h至至0.75

17、h0.75h的實測值分別與其外推值相減得出相應(yīng)的外的實測值分別與其外推值相減得出相應(yīng)的外推值如下：推值如下：atttatAeBeBeAeCCrC)(t0.0830.250.50.75r59.7124.927.271.80其回歸方程為：其回歸方程為： LgLg r r1.9691.9692.266t2.266tC則則 =5.219h=5.219h-1-1 A=93.13g/ml A=93.13g/ml確定性模型函數(shù)為確定性模型函數(shù)為C=93.13eC=93.13e-5.22t-5.22t + 4.72e + 4.72e-0.46t-0.46t從外周定向中央室轉(zhuǎn)運速率常數(shù)為：從外周定向中央室轉(zhuǎn)運速

18、率常數(shù)為：K K2121= =（A+BA+B）/ /（A+BA+B）=0.69h=0.69h-1-1從中央室消除的速率常數(shù)為：從中央室消除的速率常數(shù)為：K K1010=/K=/K2121=3.48h=3.48h-1-1從中央室向周邊室分布的速率常數(shù)：從中央室向周邊室分布的速率常數(shù)：K K1212=+-K=+-K2121-K-K1010=1.05h=1.05h-1-1分布半衰期分布半衰期 血漿消除半衰期血漿消除半衰期 中央室表觀分布容積中央室表觀分布容積V Vc c=X=Xo o/ /（A+BA+B）10.22L10.22Lht13. 0693. 021ht51. 1693. 021分布達到平衡

19、時表觀分布容積分布達到平衡時表觀分布容積 VdVd=V=Vc cK K1010/=77.32L/=77.32L體重為體重為36kg36kg時，則時，則VdVd=77.32L/36kg=2.15L/kg=77.32L/36kg=2.15L/kg總體清除率總體清除率 ClClB B=2.15L=2.15L0.46h0.46h-1-1（V Vd d）=0.99L.kg=0.99L.kg1 1h h-1-1參數(shù)意義：參數(shù)意義：K K1212KK2121說明藥物進入到外周室的速率比外周室回到中說明藥物進入到外周室的速率比外周室回到中央室的速率大、表示藥物一部分進入到組織中貯存，央室的速率大、表示藥物一部

20、分進入到組織中貯存，一部分隨排泄器官排出體外。一部分隨排泄器官排出體外。 ，表明藥物在，表明藥物在血液中衰減速度較快。血液中衰減速度較快。V Vd d 為為2.15L/kg2.15L/kg，說明藥物在體，說明藥物在體內(nèi)分布廣泛，有可能在某些特殊組織中蓄積。內(nèi)分布廣泛，有可能在某些特殊組織中蓄積。ht51. 121第二節(jié)第二節(jié) 有吸收二室模型有吸收二室模型一、有吸收二室模型的建立一、有吸收二室模型的建立如果藥物在動物體內(nèi)的吸收是服從一級動力學(xué)過程，并在體內(nèi)按二室模如果藥物在動物體內(nèi)的吸收是服從一級動力學(xué)過程，并在體內(nèi)按二室模型分布，則藥物在中央室和周邊室的轉(zhuǎn)運示意圖如下：型分布，則藥物在中央室和

21、周邊室的轉(zhuǎn)運示意圖如下： 圖圖5-4 5-4 有吸收二室模型示意圖有吸收二室模型示意圖k10X0FX0, XaVC，XCka消除Vp, Xpk12k21根據(jù)圖示：可建立如下微分方程組根據(jù)圖示：可建立如下微分方程組 （5.205.20） （5.215.21） （5.225.22）pcpXkXkdtdX2112aaaXkdtdXcpaacXkkXkXkdtdX)(101221 當(dāng)當(dāng)t=0t=0，X Xa a=FX=FX0 0，X Xc c=0=0，X Xp p=0=0，對（，對（5.205.20）、（）、（5.215.21）、）、（5.225.22）組成的方程組進行）組成的方程組進行L L氏變換：

22、氏變換： （5.235.23） （5.245.24） (5.25)(5.25)aaaXkFXXS0CpaacXkkXkXkXS)(0101221pcpXkXkXS21120整理后：整理后：0)()/()(21120211012pcaapcXkSXkkSFXkXkXkkS)/(0aakSFXX解方程得到解方程得到 （5.275.27）式（式（5.275.27）?。┤ L氏逆變換得到氏逆變換得到 (5.28)(5.28)()()()()()(21021102110122210SSkSkSFXkkkSkkkSkSkSkaFXXaaactkaaataaataacaekkkkFXkekkFXkekkF

23、XkX)()()()()()(210210210兩邊除以中央室表現(xiàn)分布容積（兩邊除以中央室表現(xiàn)分布容積（V Vc c），得到中），得到中央室血藥濃度與時變的變化函數(shù)：央室血藥濃度與時變的變化函數(shù)： (5.29)(5.29)其中：其中：tkttaeCeBeAC)()(210acakVkFXkA)()(210acakVkFXkBBAC通過通過C-tC-t數(shù)據(jù)可測定模型參數(shù)數(shù)據(jù)可測定模型參數(shù)k ka a、AA和和BB。然后再按下列公式計算中間轉(zhuǎn)運速率常數(shù)。然后再按下列公式計算中間轉(zhuǎn)運速率常數(shù)。 （5.305.30） （5.315.31） （5.325.32）)()()()(21aaakBkAkBkA

24、k2110/kk102112kkk如果其吸收分數(shù)已知，則中央室表觀分布容積如果其吸收分數(shù)已知，則中央室表觀分布容積VcVc的的計算如下：計算如下： （5.335.33）)()(/()(210kkBAkkFXkVaaac二、有吸收二室模型參數(shù)的求解方法二、有吸收二室模型參數(shù)的求解方法 例：某動物（例：某動物（50kg50kg），口服），口服500mg500mg藥物后，完全吸收。測藥物后，完全吸收。測得不同時間的血藥濃度數(shù)據(jù)如下：得不同時間的血藥濃度數(shù)據(jù)如下：t(h)0.51.01.52.02.53.04.05.07.09.01113C(g/ml)3.704.955.575.755.655.404

25、.804.03.252.11.801.5 試建立血藥濃度與時間的函數(shù)關(guān)系，并計算有關(guān)藥物動試建立血藥濃度與時間的函數(shù)關(guān)系，并計算有關(guān)藥物動力學(xué)參數(shù)。力學(xué)參數(shù)。解解 A A，BB，kaka以及以及t t1/21/2,t,t1/21/2,t,t1/2ka1/2ka的計算的計算根據(jù)有吸收二室模型：根據(jù)有吸收二室模型：可知，當(dāng)可知，當(dāng)t t充分大時，由于充分大時，由于k ka a，因此得到因此得到 tkttaeCeBeAC0tkaeteBC0 te兩邊取對數(shù)后：兩邊取對數(shù)后： 通過血藥濃度通過血藥濃度時間數(shù)據(jù)作半對數(shù)坐標(biāo)圖，以曲線尾段直線時間數(shù)據(jù)作半對數(shù)坐標(biāo)圖，以曲線尾段直線段 的 斜 率 求 出 消

26、 除 相 的 消 除 速 率 常 數(shù)段 的 斜 率 求 出 消 除 相 的 消 除 速 率 常 數(shù) ，=P=P2.303=0.084h2.303=0.084h-1-1其中其中P P為斜率：為斜率：P =0.0365P =0.0365 t t1/21/2=0.693/=8.24h=0.693/=8.24h根據(jù)直線的對數(shù)坐標(biāo)根據(jù)直線的對數(shù)坐標(biāo)lgBlgB=0.653 =0.653 得到得到B=4.50B=4.50tBC4343. 0lglg為了求算快速消除速率常數(shù)為了求算快速消除速率常數(shù)，可將二室模型，可將二室模型 進行調(diào)整進行調(diào)整當(dāng)當(dāng)k ka a，和，和t t充分大時，充分大時， ，所以所以 （

27、5.345.34）式（式（5.345.34）兩邊取對數(shù)后得到）兩邊取對數(shù)后得到 （5.355.35）tkttaeCeBeACtkttaeCeAeBC0tkaetteAeBCtAeBCctr4343. 0lg)lg(lg1其中其中C C為實測濃度，為實測濃度， 為外推濃度，為外推濃度， 為剩余濃度為剩余濃度（C Cr1r1），則），則將求得的外推濃度與剩余濃度列表如下：將求得的外推濃度與剩余濃度列表如下：teB)(teBCtACr4343. 0lg)lg(1表表5-1 5-1 口服二室模型藥物動力學(xué)參數(shù)求解計算表口服二室模型藥物動力學(xué)參數(shù)求解計算表tBeteAt(h)C(g/ml)Cr1Cr20

28、.53.704.320.623.353.97*1.04.954.130.822.972.15*1.55.573.971.602.641.04*2.05.753.801.952.340.39*2.55.653.652.02.08 3.05.403.541.861.84 4.04.803.221.58* 5.04.02.961.04* 7.03.252.500.75* 9.02.10* 11.01.80* 13.01.50* 注有*號的為回歸分析時所利用的數(shù)據(jù)。再以再以lgClgCr1r1對對t t作圖，以此曲線尾段直線相的斜率求出作圖，以此曲線尾段直線相的斜率求出， （P =0.103P =0.

29、103）t t1/21/2=0.693/0.24=2.89h=0.693/0.24=2.89h124. 0303. 2hpmlgAA/78. 3577. 0lg根據(jù)有吸收二室模型對公式進行調(diào)整，根據(jù)有吸收二室模型對公式進行調(diào)整，由于由于所以所以 或或令令即剩余濃度即剩余濃度2 2， 為剩余線上的外推濃度，所以為剩余線上的外推濃度，所以 （5.365.36）兩邊取對數(shù)后兩邊取對數(shù)后lg4343. 0lg2CtkCarteAtkraeCC221rratCCeAtkrtaeCCeA1tktraeCeAC1tkttaeCeAeBC1rtCeBC124. 0303. 2hpmlgAA/78. 3577.

30、 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hpmlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hptkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hptktraeCeAC1tkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hp1rtCeBCtktraeCeAC1tkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hp21rratCCeA1rtCeBCtktraeCeAC1

31、tkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hptkraeCC221rratCCeA1rtCeBCtktraeCeAC1tkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hpteAtkraeCC221rratCCeA1rtCeBCtktraeCeAC1tkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hplg4343. 0lg2CtkCarteAtkraeCC221rratCCeA1rtCeBCtktraeCeAC1

32、tkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hp其剩余濃度其剩余濃度C Cr2r2計算上見表計算上見表5-15-1。以以lgClgCr2r2對對t t作圖，從直線斜率求得作圖，從直線斜率求得k ka a153. 1303. 2hPka666. 0Phtka45. 02/1因此，動物口服該藥物的血藥濃度因此，動物口服該藥物的血藥濃度時間曲線方程為時間曲線方程為k k2121, k, k1010, k, k1212, AUC, V, AUC, Vd d, V, Vc c, ,及及V Vp p值的計算值的計算ttteeeC53. 108

33、4. 024. 028. 850. 478. 3)()()()(21kBkAkBkAkaa112034. 012. 017. 0084. 024. 0hk117. 0)084. 053. 1 (5 . 4)24. 053. 1 (78. 3)084. 053. 1 (24. 05 . 4)24. 053. 1 (084. 078. 3h1211012. 017. 0/084. 024. 0/hkk)()()()(21kBkAkBkAkaa112034. 012. 017. 0084. 024. 0hk117. 0)084. 053. 1 (5 . 4)24. 053. 1 (78. 3)084. 053. 1 (24. 05 . 4)24. 053. 1 (084. 078. 3h1211012. 017. 0/084. 024. 0/hkkttteeeC53. 1084. 024. 028. 8