1、 慢性乙肝抗病毒治療慢性乙肝抗病毒治療 全球20億曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5億 我國屬 HBV 感染高流行區(qū)，一般人群 HBsAg陽性率為9.09%，接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51% HBV 主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播；日常工作或生活接觸一般不會傳染 HBV ；經(jīng)吸血昆蟲傳播未證實(shí)6/1/202226/1/20223HBVHBV攜帶者攜帶者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA +ALT 肝活檢 -HBeAg(+)HBeAg(+)慢乙肝慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA + ALT/AS

2、T + 肝活檢 +HBeAg(-)HBeAg(-)慢乙肝慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT + 肝活檢 +非活動(dòng)狀態(tài)非活動(dòng)狀態(tài)HBsAgHBsAg攜帶者攜帶者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活檢 -6/1/202245年病死率70-86%5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%嬰幼兒期 發(fā)生肝硬化的高危因素包括：病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復(fù)地波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率要高于 HBeAg 陰性者 HBV感

3、染是HCC的重要相關(guān)因素。肝硬化患者發(fā)生HCC高危因素包括：男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平等6/1/20225 意外暴露HBV后預(yù)防 - 血清學(xué)檢測：立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查 - 主動(dòng)和被動(dòng)免疫：如已接種過乙肝疫苗，且已知 抗-HBs10mIU/ml者，可不進(jìn)行特殊處理。如未 接種過疫苗或雖接種過疫苗但抗-HBs10mIU/ml 或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200-400IU， 并同時(shí)在不同部位接種第1針乙肝疫苗20g，于1 和6個(gè)月后分別接種第2針和3針乙肝疫苗

4、各20g6/1/20226 乙肝或HBsAg陽性史超過6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和/或HBV DNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染6/1/20227慢性慢性乙型肝炎乙型肝炎隱匿性隱匿性慢性乙肝慢性乙肝乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化攜帶者攜帶者 慢性HBV攜帶(耐受)非活動(dòng)性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性慢性HBVHBV感染感染代償期失代償期HBsAg(-)，HBV NDA(+)根據(jù)肝功能損害程度分為輕度/中度/重度分為活動(dòng)期/靜止期ALT正常 慢性乙型肝炎 - HBeAg陽性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù) 升

5、高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變 - HBeAg陰性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg和HBV DNA 陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清 ALT持續(xù)或反復(fù)異常,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變6/1/20228 乙型肝炎肝硬化 彌漫性纖維化 + 假小葉形成 - 代償期肝硬化： 一般屬Child-Pugh A級。 可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST 可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn) - 失代償期肝硬化： 一般屬Child-Pugh B、C級。 患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦 病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯肝功能失代償6/1/202292021/5/711 攜帶者

6、- 慢性HBV攜帶者： 血清HBsAg和HBV DNA為陽性， HBeAg或抗-HBe陽性，但 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無異常 - 非活動(dòng)性HBsAg攜帶者： 血清HBsAg陽性、HBeAg 陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到或低 于最低檢測限，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT 均在 正常范圍。 6/1/202212 隱匿性慢性乙型肝炎 - 血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA 陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。患者可伴 有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性 - 另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者

7、除HBV DNA陽性 外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性 - 診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷 6/1/202213 生化學(xué)檢查 - ALT、AST：一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最常用 - 血清膽紅素(BIL)：通常與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān) - 凝血酶原時(shí)間(PT)：反映肝臟凝血因子合成功能 - 膽堿酯酶(ChE)：反映肝臟合成功能，可作參考 - 白蛋白(ALB)：反映肝臟合成功能，A/G可作參考 - 甲胎蛋白(AFP)：出現(xiàn)明顯升高往往提示發(fā)生HCC6/1/202214：病情較輕，癥狀不明顯或雖有癥狀、體征，但生化指標(biāo)僅1-2項(xiàng)輕度異常者：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查在輕度和重度之間：有明顯或持

8、續(xù)肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大而排除其他原因且無門脈高壓征者。實(shí)驗(yàn)室檢查血清ALT反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低或A/G比例異常、丙種球蛋白明顯升高，凡白蛋白32g/L，膽紅素85.5mol/L、凝血酶原活動(dòng)度60% - 40%三項(xiàng)檢測中有一項(xiàng)達(dá)上述程度者即可診斷為重度6/1/202215介紹：慢性病毒性肝炎的臨床分型6/1/202216介紹：乙肝實(shí)驗(yàn)室檢查異常程度參考指標(biāo)3ULN3-10ULN10ULN17.1-34.234.2-85.585.53533-34321.5-1.31.2-1.00.979-7170-6160-40 可對肝臟、膽囊、脾臟

9、進(jìn)行 B 超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等檢查 影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等6/1/202217 慢性乙型肝炎肝組織病理學(xué)特點(diǎn)是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大并可破壞界板引起界面肝炎，又稱碎屑樣壞死(PN) 肝細(xì)胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進(jìn)展為肝硬化6/1/202218 慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除 HBV ，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死以及肝纖維

10、化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、 HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間 慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，抗病毒是關(guān)鍵6/1/202219 抗病毒治療的一般適應(yīng)證： 具有并有或患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性且ALT異常也應(yīng)考慮抗病毒治療6/1/202220 單項(xiàng)應(yīng)答 - 病毒學(xué)應(yīng)答：指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或 低于檢測下限，或較基線下降2log10 - 血清學(xué)應(yīng)答：指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn) 換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 - 生化學(xué)

11、應(yīng)答：指血清ALT和AST水平恢復(fù)正常 - 組織學(xué)應(yīng)答：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程 度改善達(dá)到某一規(guī)定值6/1/202221 聯(lián)合應(yīng)答 - 完全應(yīng)答(CR)： HBeAg陽性慢性乙肝患者-治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出(PCR法)和HBeAg、HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBeAg陰性慢性乙肝患者-治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出(PCR法)，HBSAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 - 部分應(yīng)答(PR)：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間 - 無應(yīng)答(NR)：未達(dá)到以上應(yīng)答者6/1/202222 干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素 - 有下列因素可取得較好療效：治療前高 ALT 水 平；HBV DNA

12、2108拷貝/ml；女性；病程短；非母嬰傳播；肝纖維化程度輕；對 治療依從性好；無HCV、HDV或HIV合并感染者。 其中，治療前HBV DNA、ALT水平及患者的性別是 預(yù)測療效的主要因素 - 治療12周的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要6/1/202223 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療前應(yīng)檢查：生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、 膽紅素、白蛋白及腎功能；血常規(guī)、甲狀腺功 能、血糖及尿常規(guī)；病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、 HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或者水平； 對中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓； 排除自身免疫性疾病；尿人絨毛膜促性腺激 素(HCG)檢測以排除妊娠6/

13、1/202224 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療過程中應(yīng)檢查：開始治療后的第一個(gè)月應(yīng) 每1-2周檢查 1 次血常規(guī)，以后每月檢查 1 次直至 治療結(jié)束；生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治 療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可 每 3 個(gè)月 1 次；病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每 3 個(gè) 月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA； 其他，每3個(gè)月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常 規(guī)等指標(biāo)；應(yīng)定期評估精神狀態(tài)6/1/202225 干擾素的不良反應(yīng)及其處理 - 流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛等 - 一過性骨髓抑制：外周血中白細(xì)胞和血小板減少 如NEU絕對計(jì)數(shù)0.75

14、109/L，PLT30109/L，應(yīng)停藥 - 精神異常：表現(xiàn)抑郁、妄想癥、重度焦慮等癥狀 - 干擾素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 - 其他少見不良反應(yīng)：腎臟損害、心血管并發(fā)癥等6/1/202226 干擾素治療的禁忌證 - 絕對禁忌證：妊娠、精神病史、未控制的癲癇、 未戒斷的酗酒 / 吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性 疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療 前NEU計(jì)數(shù)1.0109/L和PLT計(jì)數(shù)50109/L - 相對禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、 既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血 壓、TBIL51mol/L特別是以間接膽紅素為主者6/1/202227 拉米夫定(la

15、mivudine)及替比夫定 - 隨用藥時(shí)間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高 阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) - 在較大劑量時(shí)有一定腎毒性，主要為血清肌酐升 高和血磷下降；每日10mg影響較小，應(yīng)定期監(jiān)測 恩替卡韋(entecavir) 及替諾福韋 - 抗病毒作用強(qiáng)，耐藥發(fā)生率低6/1/202228 應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測和隨訪 - 治療前：ALT、AST、BIL、ALB等；HBeAg、 抗-HBe和 HBV DNA基線狀態(tài)或水平；根據(jù)病情 需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 - 治療中：生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月一次連續(xù) 3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月一次

16、；病毒學(xué) 指標(biāo)治療開始后每3個(gè)月檢測一次HBsAg、HBeAg、 抗-HBe 和 HBV DNA；根據(jù)病情需要，檢測血常 規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等6/1/202229 應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測和隨訪 - 無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時(shí) 仍可檢測到HBV DNA，或HBV DNA下降2log10者， 應(yīng)改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1-3月) - 但對肝硬化或肝功能失代償患者， 不可輕易停藥 6/1/202230 肝臟炎癥壞死及其所致肝纖維化是疾病進(jìn)展主要病理學(xué)基礎(chǔ)，如有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化發(fā)展 甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成

17、分比較明確，有不同程度抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是 ALT 水平6/1/202231 抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于 ALT 明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎和保肝藥物 不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用引起不良效應(yīng)6/1/202232 干擾素類 - 優(yōu)點(diǎn)是療程相對固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高， 療效相對持久，耐藥變異較少；缺點(diǎn)是需要注射 給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者 核苷(酸)類似物 - 優(yōu)點(diǎn)是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，可用于肝功 能失代償者；缺點(diǎn)是療程相對不固定，HBeAg血清 學(xué)轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐 藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化6/1/202233謝謝！6/1/2022349、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。22.6.122.6.1Wednesday, June 01, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*6/1/2