1、細胞凋亡與心力衰竭 摘要：細胞凋亡作為細胞死亡的一種形式，最近研究表明其與心力衰竭(HF)發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系。本文通過介紹細胞凋亡的概念、通路、調控，細胞凋亡在誘發(fā)心力衰竭、導致心臟重塑、促進心衰發(fā)展過程中的作用，及通過抑制心肌細胞凋亡治療心衰，簡要闡明了細胞凋亡與心衰的關系。 關鍵詞：細胞凋亡；心力衰竭；心室重構；治療 1 細胞凋亡 1.1 凋亡的概念與特點 細胞凋亡是由基因控制的細胞主動死亡過程，所以又被稱為程序性細胞死亡 (programmed cell death，PCD)，其形態(tài)特征為染色質固縮邊集、DNA 片段化、胞質濃縮、胞膜皺縮并發(fā)泡形成凋亡小體，生化上表現(xiàn)為DNA 梯形條帶1。

2、 1.2 凋亡的通路 凋亡主要由兩條死亡通路介導2：一條是死亡受體通路(外部通路)；另一條是線粒體通路，即內(nèi)部通路，包括線粒體和內(nèi)質網(wǎng)(ER)。 1.2.1 外部通路 在外部通路3中，死亡配體如Fas-L 和受體結合后，與Fas 相關的死亡區(qū)域蛋白(FADD)相互反應，然后再與促凋亡蛋白酶8(procaspase-8)結合形成死亡誘導信號復合體(DISC)，此復合體的procaspase-8形成二聚體而激活，隨后分開并激活procaspase-3而啟動凋亡發(fā)生。 1.2.2 內(nèi)部通路 內(nèi)部通路4是由大量細胞外和細胞內(nèi)刺激所轉導，包括細胞因子、毒素、輻射、缺氧、氧化應急、缺血再灌注以及DNA 損

3、傷等。這些刺激通過BH3 和Bax 使線粒體膜間的細胞色素 C釋放至細胞質中，并與凋亡蛋白酶激活因子 1(Apaf-1 )及dATP 結合并促使procaspase-9 激活，后者激活下游caspase-3 而啟動凋亡發(fā)生。 1.3 凋亡的調控 1.3.1 腫瘤壞死因子家族與凋亡調控 腫瘤壞死因子通過激活caspase 蛋白酶、絲裂原活化蛋白激酶等途徑，實現(xiàn)其細胞毒性、抗病毒、免疫調節(jié)及轉錄調節(jié)等多種生物學活性。 1.3.2 Bcl-2 家族蛋白與凋亡調控 目前已知Bcl-2 基因有10 余種，包括抑制凋亡基因或促進凋亡基因。促凋亡和抗凋亡蛋白在Bc1-2 家族中共存，提示二者的相對濃度是凋亡

4、調控中的“變阻器”5 。Bc1-2 蛋白和Bax 蛋白均屬于Bc1-2 家族，前者是抗凋亡蛋白，后者是促凋亡蛋白，二者蛋白水平的高低與凋亡調控直接相關。Bcl-2 和Bax 各自可形成同源二聚體，也可相互結合形成異源二聚體。Bcl-2 與Bax 所形成的異源二聚體中二者的比例決定細胞到底該向存活還是死亡的方向發(fā)展6。 1.3.3 Ca2+與凋亡調控 He等7 發(fā)現(xiàn)，Ca2+能結合線粒體通透性轉運孔道上的金屬結合位點，開放線粒體通透性轉運孔道，從而誘導滲透壓的改變、ATP 的耗竭和線粒體的皺縮，細胞色素C釋放，活化caspase-9 和caspase-3，而誘發(fā)細胞凋亡。 1.3.4 p53 與

5、凋亡調控 p53 基因作為一種轉錄因子能促進或抑制很多與細胞周期及凋亡相關基因的表達(如p21 和Bax 等) ，因此p53 可通過調節(jié)凋亡通路中多個關鍵因子調控凋亡。有研究表明，p53對死亡受體通路和線粒體通路均有重要作用8,9 。 2 細胞凋亡與心力衰竭 心肌細胞凋亡，是使心肌收縮性能下降的因素之一，它可從多個環(huán)節(jié)作用于心衰。因此，細胞凋亡的研究有助于治療、預防心衰。 2.1 細胞凋亡是心衰前兆 患心肌梗死的人群中，有近30%發(fā)展為心衰。心梗動物模型顯示，大多數(shù)心肌細胞死亡都以凋亡為形式10 。誘發(fā)心肌細胞凋亡的原因已證實的有：壓力負荷導致的機械壓力、炎癥反應、急性心肌缺血、缺血再灌注、氧

6、自由基、細胞內(nèi)鈣離子超負荷、AngII、ALD、ET 等神經(jīng)內(nèi)分泌激素，及TNF、干擾素 、IL-1、表皮生長因子、轉化生長因子-1 等細胞因子11。 一方面，細胞凋亡可能是促使由代償期向失代償期轉化的一個因素12-14 。心梗后，在梗死區(qū)域由于缺血或缺血再灌注可造成細胞凋亡，而在非缺血區(qū)域由于受體或神經(jīng)內(nèi)分泌作用亦存在細胞凋亡。心梗后的細胞凋亡，不但使心肌功能進一步喪失，而且加重左室重塑，造成血流動力學的惡化并導致的臨床癥狀出現(xiàn)， 最終導致嚴重的心力衰竭。 另一方面，心衰的嚴重程度與心肌細胞凋亡的程度呈正相關。超聲心動和血流動力學參數(shù)顯示了心衰的嚴重程度和細胞凋亡易感性之間的緊密聯(lián)系。最新的

7、一項研究提示早期死亡的患者（3 年內(nèi)）比存活時間長的患者（7 年以上）凋亡心肌細胞數(shù)目明顯增多15。 由此可見，細胞凋亡和它的觸發(fā)機制在疾病早期非?；钴S, 且在由輕度進展為中重度心衰時起著舉足輕重的作用16。 2.2 細胞凋亡在心衰發(fā)生發(fā)展過程中的作用 2.2.1 心梗后細胞凋亡與心臟重塑 大范圍的心肌梗死會引起以心室擴張和心功能減退為特征的心室重塑17-19，最終導致嚴重的慢性心力衰竭。其他因素，包括晚期心肌細胞的死亡或增生，心肌纖維化，以及各種細胞因子的表達等也與心衰的發(fā)展相關20 。非梗死區(qū)代償性的功能亢進會導致心肌的肥大，而心臟的重塑會使急性心梗的發(fā)展變得更為復雜。細胞的壞死是心臟重塑

8、早期細胞丟失的重要途徑，細胞凋亡則在各個階段都扮演了重要的角色。早期梗死區(qū)的膨脹、擴張和凸出是以急性的細胞壞死為基礎的，而持續(xù)性的心腔擴張則是在急性心梗后的數(shù)月才會發(fā)生。此時肌細胞的丟失則要歸結于細胞凋亡和不正常的膠原翻折，且纖維化和炎癥也會出現(xiàn)。人類尸檢研究和動物實驗研究都分別表明，急性心梗后的數(shù)月時間內(nèi)梗死灶的周圍以及較遠區(qū)域的心肌細胞的凋亡率會持續(xù)性的增高22。梗死灶周圍區(qū)域細胞的不斷丟失與梗死的室壁的持續(xù)變薄，心臟的擴大以及心衰癥狀的出現(xiàn)密切相關。 2.2.2 細胞凋亡促進心衰的發(fā)展 心肌細胞凋亡成為代償性心肌肥厚轉向心力衰竭的關鍵因素23，缺血性心肌病發(fā)生凋亡是心肌適應缺血的一種機制

9、。更多學者認為，發(fā)生HF時至少部分是心肌細胞進行性喪失的結果，而凋亡是心肌細胞喪失的原因之一24。 HF時，心肌收縮功能的異常常伴多種代謝失調。體外實驗證明，心衰時升高的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌物質如心房肽、去甲腎上腺素、血管緊張素II、-腫瘤壞死因子等均有誘導心肌細胞凋亡的作用。心肌細胞數(shù)量的減少，可使心肌收縮力下降，可能會導致慢性心衰的發(fā)生，并使存活的心肌細胞的負荷加重，而使慢性心衰進行性惡化。由此對心衰發(fā)生的病生理機制提出假說：即活性心肌細胞的持續(xù)性缺失可能是進行性心衰的重要機制之一11 。 3 細胞凋亡與心衰治療 缺血再灌注、后負荷增加引起的心肌肥厚和心肌梗死后的心肌重構，均與心肌細胞凋亡有關

10、。目前對這些疾病的有效治療已經(jīng)起到抑制凋亡作用，如慢性心衰和缺血性心臟病病人的阻滯劑的有效使用抵消了高兒茶酚胺的促凋亡作用；卡維地洛抑制缺血再灌注引起的心肌細胞凋亡；血管緊張素轉化酶抑制藥卻也可保護心臟，抑制血管緊張素II 引起的凋亡。鑒于心肌細胞凋亡是HF 發(fā)生和發(fā)展的一個重要的病理、生理基礎，因此阻斷心肌細胞凋亡的信號轉導通路將有助于阻遏凋亡的發(fā)生。如利用細胞因子， Lee 等25證實IGF-1 能顯著改善心排血量、左室舒張末壓力、肺毛細血管楔壓等血流動力學指標，減少左室心肌細胞凋亡指數(shù)。DeMoissac 等26研究發(fā)現(xiàn)利用凋亡通路抑制劑caspase 抑制劑(Ac-Yrad-Cho)預

11、處理心肌細胞，能降低低氧狀態(tài)下 心肌細胞的caspase-3 活性，減少細胞色素C 釋放及細胞凋亡。同樣，Yue 等27 報道，心肌細胞缺血再灌注后細胞內(nèi)MAPK、EPK、P38 和TNK2 活性增加同時出現(xiàn)細胞凋亡。應用其抑制劑可減少缺血再灌注產(chǎn)生的心肌細胞凋亡。如基因治療，Yuan和 Zender等28,29分別針對凋亡誘導因子和半胱氨酸蛋白酶設計了siRVA，成功地抑制了靶基因的表達，抑制了凋亡的發(fā)生。 4 總結與展望 隨著研究的不斷深入，可以肯定細胞凋亡在在心力衰竭的進展過程中起重要的作用。了解心肌細胞凋亡的分子基礎，阻斷凋亡的信號途徑，增強細胞抵御凋亡能力，從而減少心肌細胞的缺失，減

12、慢心力衰竭的進程，已經(jīng)成為新的治療心衰的途徑。然而，對心肌細胞凋亡的干預研究還有許多問題有待解決，因此應進一步研究細胞凋亡的分子機制，闡明刺激凋亡的信號通路及信號與細胞凋亡之間的耦聯(lián)環(huán)節(jié)，找出有效的抗心肌細胞凋亡的方法。 參考文獻： 1胡厚祥,陳光輝.心力衰竭時心肌細胞凋亡的研究進展. 國外醫(yī)學心血管疾病分冊, 1998, 25(1): 10-12. 2 Foo RS, Mani KM, itsis RN. Death begets failure in the heart. J Clin Invest, 2005, 115(3): 565-571. 3Danial NN, Korsmeyer

13、 SJ.Cell death: Critical control points. Cell, 2004, 116: 205-219. 4Crow MT, Mani K, Nam YJ, et al. The mitochondrial death pathway and cardiacmyocyte apoptosis. Circ Res, 2004, 95(10): 957-970. 5MacLellan WR, Schneider MD. Death by design program med cell death in cardiovascular biology and disease

14、. Circ Res, 1997. 81(2): 137-144. 6Danial NN,Gramm CF, Scorrano L, et a1.BAD and gluco-kinase reside in a mitochondrial complex that integrates glycolysis and apoptosis. Nature, 2003, 424(6951): 952-956. 7He L, Poblens AT, Medrano CJ. Lead and calcium produce rod photo receptor cell apoptosis by ope

15、ning the mitochondrial permeability transition pore. J Biol Chem ,2000, 275(16): 12175-12184. 8Bennett M, Macdonald K, Chan SW, et al. Cell surface trafficking of Fas: a rapid mechanism of p53 mediated apoptosis. Science, 1998, 282(5387): 290-293. 9Bums TF, Bernhard EJ,E1Deiry WS. Tissue specific ex

16、pression of p53 target genes suggests a key role for KILLER/DR5 in p53-dependent apoptosis in vivo. Oncogene, 2001, 20(34): 4601-4612. 10 Kajstura J, Cheng W, Reiss K, Clark WA, Sonnenblick EH, Krajewski S, et al. Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are independent contributing variables of i

17、nfarct size in rats. Lab Invest, 1996, 74: 86-107. 11朱劍榮.細胞凋亡與心力衰竭.河北醫(yī)學, 2008, 14(6): 738-741. 12Matturri L, Milei J,Grana DR, Lavezzi AM. Characterization of myocardial hypertrophy by DNA content, PCNA expression and apoptotic index. Int J Cardiol 2002, 82: 33-41. 13Li Z, Bing OH, Long X, Robinson

18、KG, Lakatta EG. Increased cardiomyocyte apoptosis during the transition to heart failure in the spontaneously hypertensive rat.Am J Physiol, 1997, 272: 2313-2319. 14 Condorelli G, Morisco C, Stassi G, et al. Increased cardiomyocyte apoptosis and changes in proapoptotic and antiapoptotic genes bax an

19、d Bcl-2 during left ventricular adaptations to chronic pressure overload in the rat. Circulation, 1999, 99: 3071-3078. 15Zorc M,Vraspir-PorentaO,Zorc-Pleskovic R, Radovanovic N, Petrovic D. Apoptosis of myocytes and proliferation markers as prognostic factors in end-stage dilated cardiomyopathy. Car

20、diovasc Pathol, 2003, 12: 36-44. 16Shaila Garg,Jagat Narula Y. Chandrashekhar.Apoptosis and heart failure: clinical relevance and therapeutic target. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 2005, 38(1): 73-79. 17AbbateA,Biondi-ZoccaiG.G.L,&BaldiA. Pathophysiologic role of myocardial apopto

21、sis in post-infarction left ventricular remodeling. J. Clin.Physiol, 2002, 193: 145-153. 18AbbateA, Biondi-ZoccaiG.G, Bussani R, Dobrina A, Camilot D, Feroce F,etal.Increased myocardial apoptosis in patients with unfavorable left ventricular remodeling and early symptomatic post-infarction heart fai

22、lure. J. Am. Coll. Cardiol, 2003, 41: 753-760. 19Jessup M, Brozena S. Heart failure. N. Engl. J. Med, 2003, 348: 20072018. 20Genzou Takemura,Hisay iFujiwara. Roleofapoptosis in remodeling after myocardial infarction. Pharmacology & Therapeutics, 2004, 104: 1-16. 21Antonio Abbate, Rossana Bussani

23、, Mitesh S. Amina, George W. Vetrovec, Alfonso Baldi. Acute myocardial infarction and heart failure: Role of apoptosis. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2006, 38: 1834-1840. 22Baldi A, Abbate A, Bussani R, Patti G, Melfi R, Angelini A, et al. Apoptosis and post-infarctio

24、n left ventricular remodeling. J. Mol. Cell. Cardiol, 2002, 34: 165-174. 23王紅英, 曹雪濱, 心力衰竭與心肌細胞凋亡的研究進展. 醫(yī)學綜述, 2008, 14(18): 2727-2730. 24郝迪, 尹向東, 劉小雷.心力衰竭與心肌細胞凋亡. 內(nèi)蒙古醫(yī)學院學報, 2006, 28(3): 246-249. 25Lee, Chen JM, Ting CT, et al. Insulin-like growth factor1 improves cardiovascular function and suppresses apoptosis of cardiomyocytes in dilated cardiomyopathy. En