1、清清 潔潔 驗(yàn)驗(yàn) 證證二零零六年十二月二零零六年十二月內(nèi)內(nèi) 容容n由來、重點(diǎn)、范圍由來、重點(diǎn)、范圍n清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段n開發(fā)開發(fā)n方案準(zhǔn)備方案準(zhǔn)備n方案實(shí)施方案實(shí)施n監(jiān)控及再驗(yàn)證階段監(jiān)控及再驗(yàn)證階段n清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔合格標(biāo)準(zhǔn)n清潔驗(yàn)證小結(jié)清潔驗(yàn)證小結(jié)nYZJ-6個(gè)問題個(gè)問題由由 來來n1988年有一個(gè)制劑年有一個(gè)制劑-消膽胺樹酯，因原料藥受農(nóng)用消膽胺樹酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物污染從市場撤回。殺蟲劑降解物污染從市場撤回。n污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，不善，那些桶原用以

2、貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯的回收溶劑。此后又用來貯存消膽胺樹酯的回收溶劑。n受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個(gè)制劑生產(chǎn)廠，結(jié)受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個(gè)制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多產(chǎn)品的交叉果污染了流化床干燥器，由此引起許多產(chǎn)品的交叉污染。污染。重重 點(diǎn)點(diǎn)n從歷史上看，從歷史上看，F(xiàn)DA關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。藥品的交叉污染。n有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在2小時(shí)前幼兒小時(shí)前幼兒注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒

3、教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素白，不一會兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。過敏。 n青霉素過敏反應(yīng)的發(fā)生率約在青霉素過敏反應(yīng)的發(fā)生率約在0.7% 至至 10%。由。由IgE（親細(xì)胞免疫球蛋白（親細(xì)胞免疫球蛋白E抗體）所致的全身性超過敏反應(yīng)抗體）所致的全身性超過敏反應(yīng)發(fā)生率為發(fā)生率為0.01%。 n頭孢類過敏幾率明顯低于青霉素（僅為其頭孢類過敏幾率明顯低于青霉素（僅為其25） 范范 圍圍n Normally only cleaning procedures for pr

4、oduct contact surfaces of the equipment need to be validated. Consideration should be given to non-contact parts. The intervals between use and cleaning as well as cleaning and reuse should be validated. Cleaning intervals and methods should be determined.n歐盟歐盟GMP附錄附錄-15n通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程

5、需要驗(yàn)證。面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。非接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮非接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮d1。應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用與。應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用與清潔的間隔時(shí)間，以及已清潔的間隔時(shí)間，以及已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，并通過驗(yàn)證確定清潔的間并通過驗(yàn)證確定清潔的間隔時(shí)間和清潔方法。隔時(shí)間和清潔方法。n d1如多粉塵埃操作如多粉塵埃操作清潔驗(yàn)證目的清潔驗(yàn)證目的為什么要進(jìn)行清潔驗(yàn)證？為什么要進(jìn)行清潔驗(yàn)證？ 確立可靠的清潔方法和程序，以確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。交叉污染。符合符合GMP要求要求降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)降低藥物交叉污染及

6、微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)保證用藥安全保證用藥安全延長系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命延長系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益清潔清潔驗(yàn)證驗(yàn)證的必要性的必要性從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程：從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程：活性成分及其降解產(chǎn)物活性成分及其降解產(chǎn)物輔料輔料清潔劑清潔劑微生物微生物潤滑劑潤滑劑設(shè)備運(yùn)行過程中產(chǎn)生的微粒等設(shè)備運(yùn)行過程中產(chǎn)生的微粒等清潔的函意清潔的函意清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段1 選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）2 制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、合格標(biāo)準(zhǔn)、制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方

7、法）取樣方法和檢驗(yàn)方法）3 實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評價(jià)并得出結(jié)論實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評價(jià)并得出結(jié)論4 監(jiān)控及再驗(yàn)證監(jiān)控及再驗(yàn)證 開發(fā)階段開發(fā)階段 方案準(zhǔn)備階段方案準(zhǔn)備階段 方案實(shí)施階段方案實(shí)施階段監(jiān)控及再驗(yàn)證階段監(jiān)控及再驗(yàn)證階段 清潔清潔 SOP 制訂制訂 培訓(xùn)培訓(xùn) 設(shè)備設(shè)備 取樣點(diǎn)選擇取樣點(diǎn)選擇 表面積計(jì)算表面積計(jì)算 確定待檢測物確定待檢測物與合格標(biāo)準(zhǔn)與合格標(biāo)準(zhǔn) 選定參照物選定參照物 清潔劑的殘留清潔劑的殘留 驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案 制訂制訂 培訓(xùn)培訓(xùn) 化驗(yàn)方法化驗(yàn)方法 方法開發(fā)方法開發(fā) 驗(yàn)證驗(yàn)證 方案執(zhí)行方案執(zhí)行 清潔清潔 取樣取樣 化驗(yàn)化驗(yàn) 合格合格 ？ 驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告 原因分析原因分析 日常

8、監(jiān)控日常監(jiān)控 再驗(yàn)證再驗(yàn)證 變更管理變更管理 否否 是是流程圖 否否 是是 是是 選定清潔方法選定清潔方法v手工清洗手工清洗 由操作人員拆、檫洗或用高壓水槍清洗由操作人員拆、檫洗或用高壓水槍清洗v自動(dòng)清洗自動(dòng)清洗 由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶干燥功能由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶干燥功能v半自動(dòng)清洗半自動(dòng)清洗 以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程v 制定制定SOP - 驗(yàn)證的先決條件驗(yàn)證的先決條件 參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個(gè)操作人員一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗，

9、并獲得相都能以可重復(fù)的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果同的清潔效果。制定清潔規(guī)程制定清潔規(guī)程-1清潔規(guī)程的要點(diǎn)清潔規(guī)程的要點(diǎn) 1 拆卸方法拆卸方法 2 預(yù)洗預(yù)洗/檢查要求檢查要求 3 清洗（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍）清洗（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍） 4 淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時(shí)間）固定的時(shí)間） 制定清潔規(guī)程制定清潔規(guī)程-2制定清潔規(guī)程制定清潔規(guī)程-3清潔規(guī)程的要點(diǎn)清潔規(guī)程的要點(diǎn) 5 裝配：按說明書、示意圖要求裝配裝配：按說明書、示意圖要求裝配 6 干燥：明確方式和參數(shù)干燥：明確方式和參數(shù) 7 檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢檢查

10、：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢 8 貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài) 的方法，如倒置、放在層流罩的方法，如倒置、放在層流罩 下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。制定驗(yàn)證方案制定驗(yàn)證方案-1驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn)驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn) 1 選定清潔的參照物（最難清潔的物質(zhì)）選定清潔的參照物（最難清潔的物質(zhì)） 2 最難清潔部位和最難取樣部位最難清潔部位和最難取樣部位 3 殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測方法殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測方法 （合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法）（合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法）制定驗(yàn)證方案制定驗(yàn)證方案-2v 確定最難清潔的物質(zhì)（參照物）確定最難清潔的物質(zhì)（參照物）

11、藥品一般由活性成份藥品一般由活性成份 + 輔料組成輔料組成 單組份產(chǎn)品：組份單組份產(chǎn)品：組份 = 參照物參照物 多種成份：溶解度最差的成份可作為多種成份：溶解度最差的成份可作為 清潔參照物清潔參照物 制定驗(yàn)證方案制定驗(yàn)證方案-3v 確定最難清潔部位和取樣點(diǎn)確定最難清潔部位和取樣點(diǎn) 清洗的方法清洗的方法 手工清洗：機(jī)械摩擦，效果較好手工清洗：機(jī)械摩擦，效果較好 一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有 些部位不容易清潔。些部位不容易清潔。最難清潔的部位：最難清潔的部位：v 死角死角v 清潔劑不易接觸到的部位清潔劑不易接觸到的部位v 壓力小、流速很低的部位壓力小、流速很低的部位

12、v 容易吸附殘留物的部位容易吸附殘留物的部位 注意點(diǎn)：取樣點(diǎn)應(yīng)包括最難清潔部位注意點(diǎn)：取樣點(diǎn)應(yīng)包括最難清潔部位制定驗(yàn)證方案制定驗(yàn)證方案-4制定驗(yàn)證方案制定驗(yàn)證方案-5v 確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度）確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度） 根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定 科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)目茖W(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)?方法檢驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。方法檢驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。q 標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定（見FDA資料）資料） GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES.doc 清潔

13、合格標(biāo)準(zhǔn)清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-1 -1 FDA does not intend to set acceptance specifications or methods for determining whether a cleaning process is validated. It is impractical for FDA to do so due to the wide variation in equipment and products used throughout the bulk and finished dosage form industries. The firms rati

14、onale for the residue limits established should be logical based on the manufacturers knowledge of the materials involved and be practical, achievable, and verifiable. 清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-2-2 “FDA不打算為清潔驗(yàn)證設(shè)定一個(gè)通用方法不打算為清潔驗(yàn)證設(shè)定一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)或限度標(biāo)準(zhǔn)。那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵稀Ｄ鞘遣磺袑?shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品和制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立

15、殘留物限度不僅必須對所千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的。度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的?！?清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-3 也就是說：也就是說： 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情 況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)臎r，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。方法檢驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。 從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)準(zhǔn)從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)準(zhǔn) 清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-4 Some limits that

16、have been mentioned by industry representatives in the literature or in presentations include analytical detection levels such as 10 PPM, biological activity levels such as 1/1000 of the normal therapeutic dose, and organoleptic levels such as no visible residue.清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)：目前制藥業(yè)普遍接

17、受的限度標(biāo)準(zhǔn)： 1. 分析方法客觀能達(dá)到的靈敏度，如濃度限分析方法客觀能達(dá)到的靈敏度，如濃度限度度-10 ppm (1/1000 000) 2. 生物活性的限度，治療劑量的生物活性的限度，治療劑量的1/1000 3. 以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物留物。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-6 可見，清潔驗(yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面來可見，清潔驗(yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面來確定的；確定的；v 檢測方法的靈敏度（檢測方法的靈敏度（10 ppm）v 藥品的生物活性（藥品的生物活性（1/1000）v 檢查的方便性及可行性。檢查的方便性及可行性。v 據(jù)報(bào)導(dǎo)，據(jù)報(bào)導(dǎo)

18、， 人員對光滑的表面目檢能達(dá)到人員對光滑的表面目檢能達(dá)到 1 4g/cm2的水平。的水平。v以濃度以濃度10mg/kg，即，即10 ppm為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)為限度的合格標(biāo)準(zhǔn) 營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產(chǎn)品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標(biāo)準(zhǔn)以此作為參照標(biāo)準(zhǔn) 采用此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，通常可用最終水樣測定，但淋采用此標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，通常可用最終水樣測定，但淋洗水樣應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)循環(huán)回流。洗水樣應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)循環(huán)回流。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-7v 以最低日治療劑量（以最低日治療劑量（MTDD）的）的1/1000為

19、限度為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)的合格標(biāo)準(zhǔn)vMTDD = Minimum treatment daily dosage 一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算控制標(biāo)準(zhǔn)一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算控制標(biāo)準(zhǔn) 特殊品種有特殊要求，但特殊品種有特殊要求，但FDA及國家藥監(jiān)局沒及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。有具體規(guī)定。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-8對千分之一的誤解對千分之一的誤解有人認(rèn)為，有人認(rèn)為，1/1000標(biāo)準(zhǔn)的函意是第一批產(chǎn)品殘標(biāo)準(zhǔn)的函意是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這以內(nèi)；這是一種誤解。是一種誤解。制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點(diǎn)是用藥安全，制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點(diǎn)是用藥安全， 1/1

20、000只是計(jì)只是計(jì)算的基礎(chǔ)，實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)與二個(gè)藥品的使用劑算的基礎(chǔ)，實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)與二個(gè)藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品的批量及二個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)共享量、下一批產(chǎn)品的批量及二個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)共享的接觸面積等因素有關(guān)。本文將用示例進(jìn)行討的接觸面積等因素有關(guān)。本文將用示例進(jìn)行討論論。二個(gè)品種示例討論二個(gè)品種示例討論nAspirin/Bamyl 巴米爾巴米爾n阿斯匹林泡騰片阿斯匹林泡騰片n解熱、鎮(zhèn)痛、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)抗炎、抗風(fēng)濕、抑制血小斑聚集濕、抑制血小斑聚集n包裝：包裝：0.5g 10片片/盒盒n成人用量成人用量解熱鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛一次一次0.5g，一日，一日0.5-2.0g1-4片片nBetaloc 倍他樂

21、克倍他樂克n酒石酸美托洛爾片酒石酸美托洛爾片n降壓降壓、也是治療心絞痛、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物心肌梗死的藥物n包裝：包裝：50mg 10片片/盒盒n成人用量成人用量降壓降壓100-200mg2-4片片如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就帶來不安全性了樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就帶來不安全性了清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算大大中中B小劑量小劑量中等劑量中等劑量最大劑量最大劑量大大中中ABetaloc-降血壓降血壓Aspirin-退熱退熱小劑量小劑量中等劑量中等劑量最大劑量最大劑量

22、MTDD0.1%殘留控制目標(biāo)：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用殘留控制目標(biāo)：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用生產(chǎn)中，二個(gè)產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度要計(jì)算生產(chǎn)中，二個(gè)產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度要計(jì)算殘留殘留生物學(xué)活性限度生物學(xué)活性限度-MTDD的的 0.1%-圖解圖解Betaloc-降壓降壓Aspirin-退熱退熱備注備注有關(guān)參數(shù)有關(guān)參數(shù)每日使用每日使用 2-4片片每片每片50mg最低日治療劑量為最低日治療劑量為2片片每日使用每日使用1-4片片每片每片0.5g日最大使用劑量日最大使用劑量0.5g x 4片片 = 2g最低日治療劑量的最低日治療劑量的1/1000，指，指A產(chǎn)品最產(chǎn)品最大日制劑量時(shí)，允大日制

23、劑量時(shí)，允許許B的殘存量的殘存量2片片50mg 2片片0.1%=100mg 1/1000 =0.1mg 4片片 0.5g x 4片片 = 2g=2000mg A應(yīng)控制應(yīng)控制B的殘留：的殘留：2g中不得超過中不得超過0.1mg 即即5 0.1%50 ppm說明：說明：1. Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量50mg。 2. Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為2g。清潔的目的：是保證在服退熱藥時(shí)，不出現(xiàn)清潔的目的：是保證在服退熱藥時(shí)，不出現(xiàn)Betaloc的降壓作用。的降壓作用。計(jì)算控制指標(biāo)計(jì)算控制指標(biāo)計(jì)算得計(jì)算得50 pp

24、mAspirin 批量為批量為100kg時(shí)，時(shí)，Betaloc總量：總量：100kg 0.1mg2000mg = 5g條件同上，如設(shè)備接觸表面積為條件同上，如設(shè)備接觸表面積為5m2,5g 5m2 = 5000mg 50000cm2= 5mg/50cm2=2.5mg/25cm2這樣就得到了清潔驗(yàn)證的實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)這樣就得到了清潔驗(yàn)證的實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備不是淋洗方式清潔的，通常不采用設(shè)備不是淋洗方式清潔的，通常不采用淋洗水殘留物濃度控制標(biāo)準(zhǔn)淋洗水殘留物濃度控制標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)施驗(yàn)證實(shí)施驗(yàn)證時(shí)，時(shí)，非無菌產(chǎn)品非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)生產(chǎn)企業(yè)還采用以下企業(yè)還采用以下 微生物污染限度微生物污染限度 表面樣表面樣：50CFU/

25、棉簽棉簽水樣：水樣：25CFU/ml （最終淋洗水）（最終淋洗水） 無菌制劑的標(biāo)準(zhǔn)則可參照無菌制劑的標(biāo)準(zhǔn)則可參照USP中有關(guān)潔凈區(qū)控中有關(guān)潔凈區(qū)控制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂。制要求，由企業(yè)從安全性及可行性出發(fā)去制訂。清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度v 取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點(diǎn)取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點(diǎn) 的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定v 必要時(shí)可采用幾種不同的取樣方法，使必要時(shí)可采用幾種不同的取樣方法，使 樣品有更好的代表性樣品有更好的代表性v 取樣方法應(yīng)是實(shí)用的、易培訓(xùn)的，否則取樣方法應(yīng)是實(shí)用的、易培訓(xùn)的，否則 清潔的狀態(tài)難

26、以監(jiān)控清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控制定驗(yàn)證方案制定驗(yàn)證方案-取樣方法取樣方法取樣方法取樣方法v最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配最終淋洗水取樣（如小針或口服劑的配制罐）制罐）v擦拭法取樣（如濕法制粒機(jī)擦拭法取樣（如濕法制粒機(jī)）制定驗(yàn)證方案制定驗(yàn)證方案-常見取樣法常見取樣法藥簽擦拭取樣示意圖藥簽擦拭取樣示意圖v檢驗(yàn)方法對于分析物應(yīng)有足夠的專屬性和檢驗(yàn)方法對于分析物應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度靈敏度v選擇實(shí)驗(yàn)室最常使用的檢驗(yàn)方法選擇實(shí)驗(yàn)室最常使用的檢驗(yàn)方法v檢驗(yàn)方法和取樣方法必須經(jīng)過驗(yàn)證檢驗(yàn)方法和取樣方法必須經(jīng)過驗(yàn)證 合適的取樣方法合適的取樣方法 經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法制定驗(yàn)證方案制定驗(yàn)證方案-檢驗(yàn)檢

27、驗(yàn)v 取樣方法驗(yàn)證取樣方法驗(yàn)證 通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率 和重現(xiàn)性。和重現(xiàn)性。 要求：包括取樣和檢驗(yàn)方法因素在內(nèi)的要求：包括取樣和檢驗(yàn)方法因素在內(nèi)的 綜合回收率一般不低于綜合回收率一般不低于50。制定驗(yàn)證方案制定驗(yàn)證方案v檢驗(yàn)方法驗(yàn)證檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 專屬性、靈敏度、檢測限、精密度、線性專屬性、靈敏度、檢測限、精密度、線性范圍、回收率試驗(yàn)范圍、回收率試驗(yàn) 一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的 50至至150；代表精密度的；代表精密度的 RSD10制定驗(yàn)證方案制定驗(yàn)證方案v檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法HPLC或類似或類似靈敏方法靈敏方法

28、：計(jì)算每：計(jì)算每ml淋洗淋洗水水中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留中最大允許殘留量或每棉簽最大允許殘留量量紫外分析法：紫外分析法：如以如以淋洗水為空白作對照淋洗水為空白作對照 標(biāo)標(biāo) 準(zhǔn)：紫外分析準(zhǔn)：紫外分析0.03 abs 波長范圍：波長范圍：210360nm.制定驗(yàn)證方案制定驗(yàn)證方案v設(shè)備清潔驗(yàn)證是指從目檢、化學(xué)和微生物設(shè)備清潔驗(yàn)證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗(yàn)并證明設(shè)備按規(guī)定的角度試驗(yàn)并證明設(shè)備按規(guī)定的 SOP 清洗后，清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)時(shí)，上批產(chǎn)品及清洗過程使用該設(shè)備生產(chǎn)時(shí)，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。所帶來的污染符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。v清潔驗(yàn)證需作清潔驗(yàn)證需作3批。批。

29、驗(yàn)證的實(shí)施驗(yàn)證的實(shí)施-基本要求基本要求驗(yàn)證的實(shí)施驗(yàn)證的實(shí)施-多種產(chǎn)品如何清潔多種產(chǎn)品如何清潔 v前一品種最小日劑量（殘留的影響）前一品種最小日劑量（殘留的影響）v后續(xù)產(chǎn)品的最大日劑量（安全性考慮）后續(xù)產(chǎn)品的最大日劑量（安全性考慮）v后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險(xiǎn)）后續(xù)產(chǎn)品的最小批量（殘留風(fēng)險(xiǎn)）v最大共享面積（殘留風(fēng)險(xiǎn)）最大共享面積（殘留風(fēng)險(xiǎn)）有多種后續(xù)產(chǎn)品時(shí)，最好采用通用的清潔方法，有多種后續(xù)產(chǎn)品時(shí)，最好采用通用的清潔方法，以簡化操作和管理，應(yīng)考慮因素：以簡化操作和管理，應(yīng)考慮因素： 如果驗(yàn)證結(jié)果達(dá)不以預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)，說如果驗(yàn)證結(jié)果達(dá)不以預(yù)期的標(biāo)準(zhǔn)，說明所采用的清潔方法不完善，則需修明所采用的清潔方

30、法不完善，則需修改清潔規(guī)程并重新進(jìn)行驗(yàn)證改清潔規(guī)程并重新進(jìn)行驗(yàn)證監(jiān)控和再驗(yàn)證監(jiān)控和再驗(yàn)證1.概述概述 闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法2.驗(yàn)證人員驗(yàn)證人員3.文件：文件：設(shè)備清潔設(shè)備清潔SOP清潔程序（二個(gè)可能寫在一起）清潔程序（二個(gè)可能寫在一起）取樣方法取樣方法分析方法分析方法清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容確定殘留參照物確定殘留參照物確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度）確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度） 取樣要求（取樣點(diǎn)位置、編號、數(shù)量等）取樣要求（取樣點(diǎn)位置、編號、數(shù)量等）驗(yàn)證結(jié)果及綜合評估驗(yàn)證結(jié)果及綜合評估監(jiān)控及再驗(yàn)證監(jiān)控及再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容清潔效果的監(jiān)控

31、清潔效果的監(jiān)控 通過驗(yàn)證，批準(zhǔn)通過驗(yàn)證，批準(zhǔn)SOP, 進(jìn)入監(jiān)控階段進(jìn)入監(jiān)控階段 看清潔程序可行性和重現(xiàn)性看清潔程序可行性和重現(xiàn)性 許多許多SOP中所謂的定期清潔，定期是中所謂的定期清潔，定期是 以監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)為基礎(chǔ)的。以監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)為基礎(chǔ)的。大清潔方法舉例大清潔方法舉例配液罐配液罐 500 L配液罐換品種及長期配液罐換品種及長期不用開車前清潔程序不用開車前清潔程序清潔驗(yàn)證小結(jié)清潔驗(yàn)證小結(jié)v 采用通用性好的清潔方法采用通用性好的清潔方法v 驗(yàn)證中需考慮殘留參考物驗(yàn)證中需考慮殘留參考物v 標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自定標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自定v 有適當(dāng)?shù)娜蛹皺z驗(yàn)方法有適當(dāng)?shù)娜蛹皺z驗(yàn)方法v 通用合格標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)：通用合格標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)

32、：10 ppm；1/1000；目檢合格；微生物限度。目檢合格；微生物限度。v 結(jié)合結(jié)合生產(chǎn)，至少三批生產(chǎn)，至少三批6個(gè)問題個(gè)問題-1固體制劑、液體制劑（不包括凍干和粉針）生產(chǎn)過程中，固體制劑、液體制劑（不包括凍干和粉針）生產(chǎn)過程中，一些較復(fù)雜和精密的設(shè)備拆卸清洗比較困難，國內(nèi)部分一些較復(fù)雜和精密的設(shè)備拆卸清洗比較困難，國內(nèi)部分企業(yè)都采用企業(yè)都采用“同品種連續(xù)生產(chǎn)換批小清場和定期大清場、同品種連續(xù)生產(chǎn)換批小清場和定期大清場、換品種大清場換品種大清場”的方式的方式 ，F(xiàn)DA、歐盟是否允許這種清場、歐盟是否允許這種清場方式？對于不同潔凈要求的制劑，如何區(qū)分管理？方式？對于不同潔凈要求的制劑，如何區(qū)分

33、管理？ 基本原則：風(fēng)險(xiǎn)分析。同品種小清場，換品種大清場?；驹瓌t：風(fēng)險(xiǎn)分析。同品種小清場，換品種大清場。國內(nèi)大部分企業(yè)在做清潔驗(yàn)證時(shí)（尤其是新車間），只國內(nèi)大部分企業(yè)在做清潔驗(yàn)證時(shí)（尤其是新車間），只是做了連續(xù)三批的清潔驗(yàn)證，沒有對連續(xù)生產(chǎn)一定周期是做了連續(xù)三批的清潔驗(yàn)證，沒有對連續(xù)生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行清潔的效果進(jìn)行驗(yàn)證，前者能否代替后者？后進(jìn)行清潔的效果進(jìn)行驗(yàn)證，前者能否代替后者？通常要進(jìn)行監(jiān)控，微生物、含量、雜質(zhì)通常要進(jìn)行監(jiān)控，微生物、含量、雜質(zhì)6個(gè)問題個(gè)問題-2在做清潔驗(yàn)證時(shí)，殘留的檢測方法往往參照相應(yīng)的原在做清潔驗(yàn)證時(shí)，殘留的檢測方法往往參照相應(yīng)的原料藥或制劑中的含量檢測方法，但有的品種

34、的含量檢料藥或制劑中的含量檢測方法，但有的品種的含量檢測方法檢出限較低，如滴定法，不能達(dá)到檢測殘留物測方法檢出限較低，如滴定法，不能達(dá)到檢測殘留物限度所需要的精度，尤其是中藥品種，這種情況如何限度所需要的精度，尤其是中藥品種，這種情況如何開展驗(yàn)證工作？開展驗(yàn)證工作？另行討論。另行討論。#49. 中藥常見方法中藥常見方法如何確定清潔驗(yàn)證的定期再驗(yàn)證周期？如何確定清潔驗(yàn)證的定期再驗(yàn)證周期？沒有再驗(yàn)證問題，除非設(shè)備或清潔方法有大有變更。沒有再驗(yàn)證問題，除非設(shè)備或清潔方法有大有變更。中藥常見方法中藥常見方法項(xiàng)目盡可能量化，有代表性項(xiàng)目盡可能量化，有代表性基本思路：風(fēng)險(xiǎn)分析基本思路：風(fēng)險(xiǎn)分析濃縮法濃縮法

35、加對照品法：加入容易測試（化合物）成分的方法，加對照品法：加入容易測試（化合物）成分的方法，經(jīng)清潔后測殘留經(jīng)清潔后測殘留限度試驗(yàn)法：在注射用水中加入理論計(jì)算量的組分，限度試驗(yàn)法：在注射用水中加入理論計(jì)算量的組分，使之剛好是殘留控制標(biāo)準(zhǔn)，將它作為參照標(biāo)準(zhǔn)，然后使之剛好是殘留控制標(biāo)準(zhǔn)，將它作為參照標(biāo)準(zhǔn)，然后將最終清洗水與參照標(biāo)準(zhǔn)比較（如測吸收度等）將最終清洗水與參照標(biāo)準(zhǔn)比較（如測吸收度等）原理同回收率試驗(yàn)法，將某個(gè)組分的量加大，原理同回收率試驗(yàn)法，將某個(gè)組分的量加大， 解決量解決量小無法測試的問題，清潔后，再測殘留進(jìn)行計(jì)算小無法測試的問題，清潔后，再測殘留進(jìn)行計(jì)算返回YZJ-6個(gè)問題個(gè)問題-3對于

36、最終滅菌的輸液產(chǎn)品，配液罐及管道生產(chǎn)結(jié)束對于最終滅菌的輸液產(chǎn)品，配液罐及管道生產(chǎn)結(jié)束后是否必須要滅菌？清潔驗(yàn)證過程中，對于不同潔后是否必須要滅菌？清潔驗(yàn)證過程中，對于不同潔凈級別設(shè)備，如何確定擦拭棉簽或沖洗水的微生物凈級別設(shè)備，如何確定擦拭棉簽或沖洗水的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)？限度標(biāo)準(zhǔn)？風(fēng)險(xiǎn)分析，根據(jù)日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)來定。風(fēng)險(xiǎn)分析，根據(jù)日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)來定。對原料藥生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵設(shè)備（如終混機(jī)）進(jìn)行對原料藥生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵設(shè)備（如終混機(jī)）進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，如何確定殘留物的限度？清潔驗(yàn)證時(shí)，如何確定殘留物的限度？原料藥清潔驗(yàn)證比較復(fù)雜，現(xiàn)可執(zhí)行原料藥清潔驗(yàn)證比較復(fù)雜，現(xiàn)可執(zhí)行藥品生產(chǎn)驗(yàn)藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南證指南要求，但今后要考慮要求，但今后要考慮ICH的要求。的要求。原料藥限度特殊性原料藥限度特殊性-1 一般清潔級別可分為二級（前后道）：一般清潔級別可分為二級（前后道）： 對原料藥早期中間體之間轉(zhuǎn)換的