1、第二章第二章 藥物合成工藝路線的藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇設(shè)計(jì)和選擇 一、一、 概述概述二、二、 藥物工藝路線設(shè)計(jì)藥物工藝路線設(shè)計(jì) 類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法 分子對(duì)稱法分子對(duì)稱法 追溯求源法追溯求源法 模擬類推法模擬類推法三、三、藥藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇1第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 1、全合成全合成 (total synthesis) 以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得。系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過程制得。2、半合成半合成 (semi synthesis) 由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造

2、由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得。和物理處理過程制得。3、工藝路線、工藝路線: 一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。為該藥物的工藝路線。一、工藝路線一、工藝路線2二、工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象二、工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象 1、即將上市的新藥、即將上市的新藥 在新藥研究的初期階段，對(duì)在新藥研究的初期階段，對(duì)研究中新藥研究中新藥(investigational new drug，IND)的成本等經(jīng)濟(jì)問的成本等經(jīng)濟(jì)問

3、題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。行。 當(dāng)當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。32、專利即將到期的藥物、專利即將到期的藥物 藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)價(jià)格將大幅度

4、下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，設(shè)計(jì)、選擇合理將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。的工藝路線顯得尤為重要。3、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物 某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡(jiǎn)化操作如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡(jiǎn)化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社污染，可為企業(yè)帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益。會(huì)效益。4理想的藥物工藝路線應(yīng)該是：理想的

5、藥物工藝路線應(yīng)該是：1. 化學(xué)化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；的路線要簡(jiǎn)短；2. 需要的需要的原輔材料少而易得原輔材料少而易得，量足；，量足；3. 中間體易純化中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4. 可在易于控制的條件下制備，可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒安全無(wú)毒；5. 設(shè)備條件要求不苛刻；設(shè)備條件要求不苛刻；6. “三廢三廢”少少，易于治理，易于治理7. 操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；8. 收率最佳收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。5

6、6第二節(jié)第二節(jié) 藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)7 合成子合成子(synthon) 是組成靶分子和中間骨架是組成靶分子和中間骨架的各個(gè)單元結(jié)構(gòu)的活性形式。的各個(gè)單元結(jié)構(gòu)的活性形式。 由于在文獻(xiàn)中常發(fā)生合成子和其等價(jià)試劑由于在文獻(xiàn)中常發(fā)生合成子和其等價(jià)試劑相混淆的現(xiàn)象，故曾用相混淆的現(xiàn)象，故曾用“分子片斷分子片斷”(piece)作為單元結(jié)構(gòu)活性形式。目前，也有許多作為單元結(jié)構(gòu)活性形式。目前，也有許多例子采用例子采用“合成砌塊合成砌塊”(building block)一一詞，可形象地把合成一個(gè)復(fù)雜分子如同建詞，可形象地把合成一個(gè)復(fù)雜分子如同建筑一座大廈那樣地表達(dá)。筑一座大廈那樣地表達(dá)。

7、 8萘普生萘普生(S)布洛芬布洛芬酮洛芬酮洛芬吡洛芬吡洛芬910吡洛芬的合成路線11調(diào)節(jié)血脂及抗動(dòng)脈硬化藥調(diào)節(jié)血脂及抗動(dòng)脈硬化藥 121314功能基的定位：功能基的定位：引入臨時(shí)取代基引入臨時(shí)取代基15功能基的定位：功能基的定位：16171819藥物合成反應(yīng)常見類型：鹵化反應(yīng)鹵化反應(yīng)烴化反應(yīng)烴化反應(yīng)酰化反應(yīng)酰化反應(yīng)縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)重排反應(yīng)重排反應(yīng)氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng)還原反應(yīng)2021優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：路線簡(jiǎn)潔；產(chǎn)品質(zhì)量較好缺點(diǎn)缺點(diǎn)：格氏反應(yīng)需嚴(yán)格無(wú)水無(wú)氧；溶劑乙醚易燃易爆，反應(yīng)設(shè)備須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl 2C6H6Br

8、, Mg, 乙醚乙醚SOCl2鄰氯苯甲酸乙酯鄰氯苯甲酸乙酯2-5線路線路1 1：Grignard 反應(yīng)反應(yīng)22弗朗索瓦弗朗索瓦奧古斯特奧古斯特維克維克多多格林尼亞格林尼亞（Franois Auguste Victor Grignard，1871年年5月月6日日-1935年年12月月13日）日）法國(guó)化學(xué)家法國(guó)化學(xué)家1901年發(fā)現(xiàn)格氏試劑年發(fā)現(xiàn)格氏試劑1912獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)232425優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：路線簡(jiǎn)捷；原輔材料來(lái)源方便；收率較高缺點(diǎn)缺點(diǎn)：第一步反應(yīng)引入3個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高， 反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全，存在環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。26優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：原輔材料易

9、得，反應(yīng)條件溫和；反應(yīng)產(chǎn)率較高，成本較低。缺點(diǎn)缺點(diǎn)：路線較長(zhǎng)27例例2 抗生素頭孢拉定的合成：抗生素頭孢拉定的合成：酰氯法酰氯法硅烷化硅烷化去保護(hù)去保護(hù)COOH28例例3 抗生素頭孢曲松的合成：抗生素頭孢曲松的合成：活性酯法活性酯法29三嗪環(huán)三嗪環(huán)30塞利洛爾的合成塞利洛爾的合成降低了降低了NH2鄰對(duì)位作用鄰對(duì)位作用.增大了空間增大了空間位阻位阻O-烷基化烷基化31對(duì)某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，常發(fā)現(xiàn)存對(duì)某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，常發(fā)現(xiàn)存在在分子對(duì)稱性分子對(duì)稱性(molecular symmetry)，具有分子對(duì)，具有分子對(duì)稱性的化合物往往可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成稱性的化合物

10、往往可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來(lái)。分同時(shí)構(gòu)建起來(lái)。分子對(duì)稱法是追溯求源法的特殊情況分子對(duì)稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合，也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法。成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法。常見的切斷部位：常見的切斷部位：沿對(duì)稱中心、對(duì)稱軸、對(duì)稱面切沿對(duì)稱中心、對(duì)稱軸、對(duì)稱面切斷。斷。 2 2、分子對(duì)稱法、分子對(duì)稱法32例例1 己烷雌酚己烷雌酚的合成的合成己烯雌酚己烯雌酚 己烷雌酚己烷雌酚 3334例例2 骨骼肌松弛藥骨骼肌松弛藥肌安松肌安松的合成的合成3536例例3 川芎嗪川芎嗪的合

11、成的合成例例4 潛在的分子對(duì)稱性潛在的分子對(duì)稱性氯法齊明氯法齊明 司巴丁司巴丁37 從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法稱為追溯求源法，又稱倒推法倒推法或逆向合成分析逆向合成分析(retrosynthesis analysis)。 藥物分子中具有C-N、C-S、C-O等碳雜鍵的部位等碳雜鍵的部位是該分子的拆鍵部位，也其合成時(shí)的連接部位。 例例1 益康唑益康唑的合成的合成383. 追溯求源法追溯求源法39途徑途徑1：40途徑途徑2：自身分子間的自身分子間的烷基化反應(yīng)烷基化反應(yīng)41合成路線：合成路線： 追溯求源法也適合于分子具有CC、C=C、 C-C鍵化合物

12、的合成設(shè)計(jì)。 如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時(shí)，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇； 若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應(yīng)得到。OH+42例例2 促凝促凝血藥血藥氨甲環(huán)酸氨甲環(huán)酸的逆合成分析的逆合成分析4344例例3 依那普利依那普利的逆合成分析的逆合成分析主產(chǎn)物主產(chǎn)物對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計(jì)困難合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物，可模擬類似化合物模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行路線設(shè)計(jì)。例例1 小檗堿小檗堿的合成的合成454. 模擬類推法模擬類推法Bischler-Napieralski reactionPictet-Spe

13、ngler reaction4647缺點(diǎn)：合成路線較長(zhǎng)，收率不高，且使用 較為昂貴的試劑，因而不適用于工業(yè)生產(chǎn)。啟發(fā)：Muller報(bào)道的帕馬丁合成法48應(yīng)用：改進(jìn)的小檗堿合成法：49模擬類推法的要點(diǎn)： (1)適當(dāng)?shù)念惐龋?2)對(duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解例例2 喹諾酮喹諾酮的合成方法的合成方法-1： 諾氟沙星 氟羅沙星5051諾氟沙星諾氟沙星 氟羅沙星氟羅沙星52例例3 喹諾酮喹諾酮的合成方法的合成方法-2 ： 環(huán)丙沙星 加替沙星為什么要先使用硼化物反應(yīng)生成絡(luò)合物，再進(jìn)行為什么要先使用硼化物反應(yīng)生成絡(luò)合物，再進(jìn)行縮合反應(yīng)？縮合反應(yīng)？ 由于由于8 8位甲氧基位甲氧基的強(qiáng)推電子作用，使得的強(qiáng)推電子作用，使

14、得7 7位氟位氟作作為離去基團(tuán)，活性大大降低，故縮合收率很低；為離去基團(tuán)，活性大大降低，故縮合收率很低；若使用硼化物反應(yīng)生成絡(luò)合物，可使若使用硼化物反應(yīng)生成絡(luò)合物，可使4 4位羰基位羰基吸電吸電子效應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)，從而提高子效應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)，從而提高7 7位氟位氟對(duì)親核試劑的對(duì)親核試劑的反應(yīng)活性。反應(yīng)活性。53環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 加替沙星加替沙星 54第三節(jié)第三節(jié)藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇一、藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一、藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)理想的藥物工藝路線理想的藥物工藝路線1) 化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔合成途徑簡(jiǎn)潔，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；2) 需要的原輔材

15、料少而易得原輔材料少而易得，量足；3) 中間體易純化中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4) 可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒安全無(wú)毒；5) 設(shè)備條件要求不苛刻；6) “三廢三廢”少少，易于治理；7) 操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；8) 收率最佳收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。55例 布洛芬的合成 31256方案1 原輔材料來(lái)源廣泛、反應(yīng)條件溫和、 設(shè)備要求簡(jiǎn)單 路線簡(jiǎn)潔、綠色工藝 57方案2 路線簡(jiǎn)潔、原輔材料來(lái)源廣泛 氰化鈉、硫酸二甲酯均為劇毒試劑， 易造成環(huán)境污染 58方案3 優(yōu)：路線簡(jiǎn)潔、原輔材料易得 缺：格氏反應(yīng)需無(wú)水無(wú)氧、氣固液三 相反應(yīng)需特殊設(shè)備 氰化鈉、硫酸二甲酯

16、均為劇毒試劑， 易造成環(huán)境污染 二、藥物合成工藝路線的選擇 通過文獻(xiàn)調(diào)研，往往一個(gè)藥物可以找到多條合成路線，它們各有特點(diǎn)。 至于哪一條路線更合適當(dāng)?shù)氐那闆r，進(jìn)而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，則必須通過深入細(xì)致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案（小試）。59 1) Gattermann反應(yīng)反應(yīng) ArH + Zn(CN)2 + HCl(g)ZnCl2ArCH= NHHClH2OArCHO2) Gattermann-Koch 反應(yīng)反應(yīng)ArH + CO + HClAlCl3ArCHO3) Friedel-Crafts 反應(yīng)反應(yīng)ArH COCl2BF3Ar

17、CHO4) Friedel-Crafts 反應(yīng)反應(yīng)ArH + Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO + CH3Cl HCl收率收率 50%-78%收率收率 60%（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇在芳環(huán)上引入醛基的主要反應(yīng)類型在芳環(huán)上引入醛基的主要反應(yīng)類型605) Vilsmeier反應(yīng)反應(yīng)6) 三氯乙醛苯酚反應(yīng)三氯乙醛苯酚反應(yīng)7) Duff 反應(yīng)反應(yīng)CN(CH3)2O+ArCHOArHHOHROHRCHOOHRCHNCH2OHR(CH2)6N4R=OCH3, Alkyl-收率收率 70%-80%收率收率 30%-35%收率收率 15%-20%61尖頂型反應(yīng) 副反應(yīng)多，反應(yīng)條件

18、苛刻，稍有出入則會(huì)使收率下降，還關(guān)系到安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、設(shè)備條件等。 平頂型反應(yīng) 工藝條件稍有差異也不至于嚴(yán)重影響收率，并可減輕工人勞動(dòng)強(qiáng)度。最佳反應(yīng)條件最佳反應(yīng)條件收收率率最佳反應(yīng)條件最佳反應(yīng)條件收收率率 工業(yè)生產(chǎn)上愿意優(yōu)先采用工業(yè)生產(chǎn)上愿意優(yōu)先采用 “ “平頂型反應(yīng)平頂型反應(yīng)” ” ，但是，但是這個(gè)原則不是一成不變的，這個(gè)原則不是一成不變的， “ “尖頂型反應(yīng)尖頂型反應(yīng)”在工業(yè)在工業(yè)生產(chǎn)上可利用工業(yè)生產(chǎn)的有利條件通過精密控制予以生產(chǎn)上可利用工業(yè)生產(chǎn)的有利條件通過精密控制予以實(shí)現(xiàn)，如氯霉素。實(shí)現(xiàn)，如氯霉素。62（二）合成步驟和總收率（二）合成步驟和總收率 一般要求：一般要求：合成步

19、驟少、操作簡(jiǎn)便、設(shè)備合成步驟少、操作簡(jiǎn)便、設(shè)備要求低、各步收率較高。要求低、各步收率較高。 對(duì)合成路線中反應(yīng)步驟反應(yīng)步驟和反應(yīng)總收率反應(yīng)總收率的計(jì)算是衡量各條合成路線效率最直接的方法。 目前，有兩個(gè)主要的裝配方式：直線方式、直線方式、匯聚方式。匯聚方式。63直線型裝配方式 ABA-BCA-B-C等等等等缺點(diǎn)： 由于化學(xué)反應(yīng)的各步驟收率很少能達(dá)到100%，總收率又是各步收率的乘積，對(duì)于反應(yīng)步驟多的直線方式，必須要求大量的起始原料要求大量的起始原料A。 在后期，產(chǎn)品的重量收率急劇下降重量收率急劇下降。 隨著每個(gè)單元的加入，產(chǎn)物將會(huì)變得愈來(lái)愈珍產(chǎn)物將會(huì)變得愈來(lái)愈珍貴貴。64匯聚型裝配方式A, B,

20、CD, E, FG, H, I, JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-J優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：分別積累相當(dāng)數(shù)量的等單元，盡可能在最后階段把它們加合在一起，把收率高的步驟放把收率高的步驟放在最后在最后，經(jīng)濟(jì)效益最好。如果偶然損失一個(gè)批號(hào)的中間體，不至于對(duì)整個(gè)線路造成災(zāi)難。65ABCDEFGH90%90%90%90%90%90%90%HABC90%90%DEFG90%90%90%90%總收率總收率47.847.8總收率總收率65.665.666（三）原輔材料供應(yīng)（三）原輔材料供應(yīng) 選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一條合成路線所用的各種原輔材料的來(lái)源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高利用率高、價(jià)廉易得價(jià)廉易得。例例 甲氧芐啶原料甲氧芐啶原料三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛的合成的合成676