1、調(diào)脂藥物在防治冠心病中的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用及其進(jìn)展【關(guān)鍵詞】冠心病血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素。血脂異常主要包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合性高脂血癥、高脂蛋白血癥和高密度脂蛋白低程度。高膽固醇血癥是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清膽固醇t的程度與冠心病的發(fā)病呈線數(shù)對(duì)數(shù)關(guān)系，降低t與低密度脂蛋白膽固醇ldl-可顯著減少心血管事件的發(fā)生，降低幅度越大，獲益越大。高甘油三酯也是冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且甘油三酯tg升高伴t升高或高密度脂蛋白膽固醇hdl-程度低下會(huì)明顯增加冠心病的發(fā)病危險(xiǎn)。hdl-程度與冠心病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，研究顯示1：hdl-程度每增加0.03l/l1g/dl,冠心病的危險(xiǎn)就降低

2、23。降低tg與升高h(yuǎn)dl-與心血管事件減少相關(guān)。1調(diào)脂治療的標(biāo)準(zhǔn)與目的我國(guó)1997年發(fā)表了血脂異常的防治建議，制定了藥物降脂治療的血脂標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)患者無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素與冠心病時(shí)，如t6.24l/l,ldl-4.16l/l,開始使用調(diào)脂藥物，目的值為t5.72l/l,ldl-3.64l/l;當(dāng)患者有危險(xiǎn)因素而無(wú)冠心病時(shí),如t5.72l/l,ldl-3.64l/l,開始使用調(diào)脂藥物,目的值為t5.2l/l,ldl-3.12l/l;當(dāng)患者有冠心病時(shí)，如t5.2l/l,ldl-3.12l/l,開始使用調(diào)脂藥物,目的值為t4.68l/l,ldl-2.6l/l。首次明確提出血漿tg應(yīng)降至1.7l/l以

3、下。2001年發(fā)表的美國(guó)膽固醇教育方案成人治療組第三次指南atp中明確提出：為了防治冠心病，調(diào)脂治療的首要目的是降低ldl-的程度。在決定將ldl-降至何種程度時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者是否存在其他冠心病的主要危險(xiǎn)因素，決定降低ldl-的目的值。再次明確提出將冠心病患者的ldl-控制在2.6l/l以下。對(duì)因急性冠脈綜合征as或即將行冠狀動(dòng)脈介入治療收住院的患者，應(yīng)在住院后立即或24h內(nèi)進(jìn)展血脂測(cè)定，并以此作為治療的參考值。只要患者ldl-3.4l/l，住院期間就應(yīng)給予降脂治療；假設(shè)ldl-為2.63.4l/l，是否進(jìn)展藥物降脂那么由臨床決定。atp將低hdl-定義為1.04l/l,但沒有規(guī)定hdl-升高的

4、目的。同時(shí)將ldl-和vldl-統(tǒng)稱為“非hdl-，并作為治療高tg血癥2.26l/l的次級(jí)耙目的。as患者盡早應(yīng)用他汀類藥物已經(jīng)形成共識(shí)。新近發(fā)表的急性冠狀動(dòng)脈事件全球注冊(cè)grae研究結(jié)果支持as時(shí)應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)展調(diào)脂治療能獲得良好好處。但as患者降脂至何種程度最適宜，目前尚難確定。積極調(diào)脂治療減少心肌缺血事件研究iral5是他汀類藥物治療as的第一項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)。該研究結(jié)果說明：阿伐他汀積極調(diào)脂治療降低主要終點(diǎn)發(fā)生危險(xiǎn)性16%，并可使卒中的危險(xiǎn)性降低50%。心肌梗死后應(yīng)用普伐他汀或阿伐他汀評(píng)估及抗感染治療prveit6，旨在比較as患者服用普伐他汀40g/d或阿伐他汀80g/d對(duì)減少主要心

5、血管事件的療效是否相等。結(jié)果說明：治療后ldl-中位數(shù)在標(biāo)準(zhǔn)劑量普伐他汀治療組是2.46l/l,而在大劑量的阿伐他汀治療組是.61l/l。該組一級(jí)終點(diǎn)包括任何原因的死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛需再次住院治療、血管重建術(shù)以及卒中發(fā)生的危險(xiǎn)性較普伐他汀組降低16%。該研究證實(shí)，對(duì)于近期發(fā)生的as患者，與標(biāo)準(zhǔn)調(diào)脂方案相比較，他汀類強(qiáng)化降脂將更有助于防止主要心血管事件的發(fā)生。該研究提示，對(duì)于as患者盡早服用較大劑量的他汀類，將ldl-程度持續(xù)降至低于目前的目的程度，可獲得更大的臨床好處。替羅非班治療后辛伐他汀對(duì)as影響的研究atz7,在觀察了替羅非班加普通肝素或低分子肝素的療效a階段后，進(jìn)一步觀察降

6、脂療效z階段。隨機(jī)分為兩組：早期積極強(qiáng)化降脂組，辛伐他汀40g/d治療1個(gè)月，隨后增量為80g/d;延遲保守降脂治療組，先給予撫慰劑，4個(gè)月后再給予辛伐他汀20g/d治療。z階段至少隨訪觀察1年，共觀察as患者4497例，追蹤624個(gè)月。結(jié)果說明，早期積極強(qiáng)化降脂治療可使一級(jí)終點(diǎn)事件心血管死亡、心肌梗死、as再次住院或卒中發(fā)生危險(xiǎn)性降低11%,心血管死亡危險(xiǎn)性降低25%。新近發(fā)表的atp補(bǔ)充說明中指出8，對(duì)于as患者屬極高危者盡早服用他汀類藥物，將其ldl-降至1.81l/l以下,是一種合理的治療選擇。as患者的基線ldl-即使小于2.59l/l，也應(yīng)給予他汀類藥物治療，使其ldl-進(jìn)一步降低

7、30%40%。as患者積極強(qiáng)化降脂治療，可獲益更大。如假設(shè)as經(jīng)治療后變?yōu)榉€(wěn)定型冠心病，他汀類藥物的預(yù)防高度有效9，10。2調(diào)脂藥物的合理選擇調(diào)脂藥物的選擇要根據(jù)血脂異常的類型與程度、存在的其他危險(xiǎn)因素、是否具有冠心病及其他危癥等，參照大規(guī)模臨床試驗(yàn)提供的有效證據(jù)，遵循調(diào)脂治療指南的建議，綜合分析并合理應(yīng)用。足夠的大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)11，12，降低t與ldl-是防治冠心病和降低心血管疾病事件的重點(diǎn)，并說明他汀類藥物是目前降低t與ldl-最有效的藥物。雖然降低ldl-是防治冠心病的首要目的，但也要考慮tg與hdl-的程度。如tg在1.70l/l以上，首先降低ldl-并到達(dá)目的程度；假設(shè)tg在2.

8、265.64l/l之間，應(yīng)降低tg的程度，可試加大他汀類的劑量或選用貝他類或煙酸類，也可結(jié)合用藥。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，當(dāng)tg2.26l/l時(shí)，除使tg到達(dá)目的外，也應(yīng)使非hdl-到達(dá)目的程度。假設(shè)tg在5.65l/l500g/dl以上，應(yīng)首先使tg降低以防止急性胰腺炎的發(fā)生，待tg下降至5.65l/l以下后，再應(yīng)用他汀類藥物。低hdl-常見于肥胖、代謝綜合征、糖耐量受損、糖尿并吸煙、ldl-與tg高程度、缺乏體力活動(dòng)等具有危險(xiǎn)因素的患者。對(duì)所有低hdl-患者，應(yīng)積極改進(jìn)生活方式或應(yīng)用他汀類藥物使ldl-到達(dá)目的，然后當(dāng)tg在2.265.64l/l之間采取有效措施使tg和非hdl-到達(dá)目的。對(duì)于單純性

9、低hdl-，堅(jiān)持改善飲食、運(yùn)動(dòng)鍛煉、減輕體重與戒煙等，對(duì)于是否需要藥物干預(yù)以及升高h(yuǎn)dl-至何種目的值尚存在爭(zhēng)議13。vahit14、bip15研究是觀察升高h(yuǎn)dl-與降低tg對(duì)冠心病事件影響的對(duì)照試驗(yàn)。vahit研究隨訪5.1年，結(jié)果說明：吉非羅齊治療組非致死性心肌梗死或冠心病死亡下降22%，中風(fēng)下降25%，暫時(shí)性腦缺血發(fā)作下降59%，因心力衰竭住院下降22%。經(jīng)治療1年血脂變化，吉非羅齊組hdl-升高6%，tg下降31%，t下降4%，總ldl-無(wú)改變。說明冠心病事件減少與ldl-無(wú)關(guān)。對(duì)該隊(duì)列的進(jìn)一步多元分析說明1，在各種血脂參數(shù)中，僅hdl-升高顯著預(yù)示冠心病事件的降低，而tg或ldl-

10、那么否，hdl-每增加0.13l/l,冠心病事件降低11%。bip研究平均隨訪6.1年，結(jié)果說明苯扎貝特升高h(yuǎn)dl-和降低tg平安有效，主要終點(diǎn)發(fā)生率出現(xiàn)減少的總趨向。目前的臨床研究證實(shí)升高h(yuǎn)dl-產(chǎn)生的良好臨床效果，但升高h(yuǎn)dl-的目的值還沒有足夠試驗(yàn)確定。貝特類、煙酸類、他汀類均調(diào)節(jié)多種血脂成分，單純升高h(yuǎn)dl-的藥物尚在研究開發(fā)中。3調(diào)脂藥物的用量與平安性國(guó)外大規(guī)模臨床研究應(yīng)用他汀類藥物劑量較大，常用辛伐他汀40g/d、普伐他汀40g/d、洛伐他汀40g/d、氟伐他汀80g/d，強(qiáng)化降脂應(yīng)用辛伐他汀80g/d、阿伐他汀80g/d。陳修等主編的?心血管病藥理學(xué)?推薦常用調(diào)脂藥物用量分別為1

11、6：辛伐他汀10g/d,4周后可增至40g/d；洛伐他汀1020g/d,4周后可調(diào)整劑量，最大量為40g/d;普伐他汀1040g/d,4周后可調(diào)整劑量；氟伐他汀2040g/d，必要時(shí)可增至40g,2次/d；阿伐他汀10g/d，4周后可加量，最大量為80g/d；非諾貝特0.1g/次，3次/d；苯扎貝特0.2g/次，3次/d；吉非羅齊0.3g/次，2次/d；微?；侵Z貝特0.2g/d，1次/d。國(guó)外大規(guī)模試驗(yàn)中他汀類用量與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)推薦的他汀類用量的上限較大，雖然可以有效調(diào)脂，但其平安性令人擔(dān)憂。我國(guó)人群終究應(yīng)用多大劑量既能到達(dá)良好調(diào)脂，又能保證用藥平安性，國(guó)內(nèi)近年來(lái)進(jìn)展了相關(guān)研究。魯躍華等17采用

12、不同劑量氟伐他汀對(duì)高脂血癥患者進(jìn)展治療，并以辛伐他汀作對(duì)照評(píng)價(jià)其調(diào)脂療效與平安性及價(jià)格-效益的關(guān)系。研究結(jié)果顯示：氟伐他汀20g/d治療12周，不良反響發(fā)生率為9.38%，與辛伐他汀10g/d相似。1224周增加劑量至40g/d，不良反響發(fā)生率為19.61%,明顯高于辛伐他汀10g/d的不良反響發(fā)生率。主要不良反響是肌痛和消化道反響，未出現(xiàn)與治療有關(guān)的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶升高的病例。該研究提示，應(yīng)用氟伐他汀2040g/d不良反響細(xì)微。北京阿伐他汀臨床試驗(yàn)協(xié)作組對(duì)阿伐他汀治療高脂血癥的療效和平安性進(jìn)展研究18。該研究采用隨機(jī)單盲平行對(duì)照試驗(yàn)方法，入選110例高膽固醇血癥和混合性高脂血

13、癥患者應(yīng)用阿伐他汀10g/d,101例口服辛伐他汀10g/d，4周后未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)均可加量至20g/d，治療8周，觀察降脂療效與不良反響。結(jié)果說明，阿伐他汀降低t、ldl-、t-hdl-/hdl-、tg的作用優(yōu)于同劑量辛伐他停阿伐他汀組10.9%出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，辛伐他汀組14.9%發(fā)生。肌酸激酶輕度升高正常上限的1倍，阿伐他汀組為29.1%,辛伐他汀組39.6%。兩種酶的異常均多發(fā)生于10g/d組，無(wú)劑量依賴關(guān)系，也無(wú)臨床表現(xiàn)，停藥后可恢復(fù)。其他不良反響少見，不影響治療。該研究提示，阿伐他汀1020g/d，不良反響細(xì)微，臨床應(yīng)用比較平安，建議應(yīng)用10g/d，少數(shù)t、ldl-較高者應(yīng)用20g/

14、d。該研究與陳雯艾等19研究結(jié)果相似。值得提出的是國(guó)產(chǎn)血脂康，由特制紅曲精制而成的純中藥制劑，主要含洛伐他汀，并以洛伐他汀的含量作為血脂康質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，平安有效20，每日服1.2g調(diào)血脂作用與辛伐他汀10g或洛伐他汀20g/d效應(yīng)強(qiáng)度相似，且明顯降低apb、lp(a)及升高apa，改變紅細(xì)胞變形才能，降低血黏度和改善微循環(huán)。規(guī)格0.3g/粒，常用量為0.6g/次，2次/d?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1rbinssj,llinsd,ittesjt,etal.relatinfgefibrziltreatentandlipidlevelithajrrnaryeventsva-hit:aran

15、dizedntrlledtrial.jaa,2001,285:1585-1591.3exeutivesurayfthethirdreprtfthenatinalhlesterleduatinprgra(nep)expertpanelndetetin,evaluatinandtreatentfhighbldhlesterlinadults,adulttreatentpanel.finalreprt.irulatin,2002,106:3143-3420.4spenerfa,allegrnej,gldbergrj,etal.assiatinfstatintherapyithutesfauterna

16、rysyndre:thegraestudy.anninterned,2022,140:857-866.5shartzgg,lssnag,ezekitzd,etal.effetsfatrvastainnearlyreurrentisheieventsinauternarysyndres:theiralestudy:arandizedntrlledtrial.jaa,2001,285:1711-1718.8grundys,leeanji,erznb,etal.ipliatinfreentlinialtrialsfrthenatinalhlesterleduatinprgraadulttreaten

17、tpanelguidelines.irulatin,2022,110:227-239.9arnhd,tplej,ret,etal.effetflipid-lingtherapynearlyrtalityafterauternarysyndres:anbservatinalstudy.lanet,2001,357:1063-1068.10theheartprtetinstudyllabrativegrup.ther/bhfheartprtetinstudyfhlesterlleringithsivastatinin20533highriskindividual:arandizedplaeb-nt

18、rlledtrial.lanet,2002,360:7-22.13saksf.therlefhigh-densitylipprtein(hdl)hlesterlinthepreventinandtreatentfrnaryheartdisease:expertgrupreendatins.ajardil,2002,90:139-143.14rubinshb,rbinssj,llinsd,etal.gefibrzilfrthesendarypreventinfrnaryheartdiseaseinenithllevelsfhigh-densitylipprteinhlesterl.veteransaffairshigh-densitylipprteinhlesterlinterventintrialstudygrup.nengljed,1999,341:410-418.15