1、 PAGE 58淋巴瘤診療指南（2022 年版）一、概述淋巴瘤是中國最常見的惡性腫瘤之一。世界衛(wèi)生組織GLOBOCAN 2020 顯示 2020 年中 國新發(fā)霍奇 金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）6829 例，其中男性 4506 例，女性 2323 例；死亡 2807 例，其中男性 1865 例，女性 942 例。2020 年中國新發(fā)非霍奇金淋巴瘤 （non-Hodgkin lymphoma， NHL）92 834 例，其中男性 50 125 例，女性 42 709 例；死亡 54 351 例，其中男性 29 721 例，女性 24 630 例；男性NHL 發(fā)病率和死亡率均居

2、全部惡性腫瘤第 10 位； 女性 NHL 發(fā)病率和死亡率均未進(jìn)入全部惡性腫瘤 的前 10 位。由于淋巴瘤病理類型復(fù)雜，治療原則各有不同，為進(jìn)一步提高淋巴瘤的診療能力和規(guī)范化實施，配合抗腫瘤藥品供應(yīng)保障有關(guān)政策調(diào)整，保障醫(yī)療質(zhì)量與安全，現(xiàn)對淋巴瘤診療指南進(jìn)行 修訂和更新。二、淋巴瘤的診斷應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、體格檢查、實驗室檢查、影 像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查結(jié)果等進(jìn)行診斷。（一）臨床表現(xiàn)。淋巴瘤的癥狀包括全身和局部癥狀。全身癥狀包括不明原因的發(fā)熱、盜汗、體重下降、皮膚瘙癢和乏力等。局部癥狀取決于病變不同的原發(fā)和受侵部位，淋巴瘤可以原發(fā)于身體的任何器官和組織，通常分為原發(fā)于淋巴結(jié)和淋巴結(jié)外兩大類。最

3、常表現(xiàn)為無痛性的進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大。（二）體格檢查。應(yīng)特別注意不同區(qū)域的淋巴結(jié)是否腫大、肝脾的大小、伴隨體征和一般狀況等。（三）實驗室檢查。應(yīng)完成的實驗室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、2 微球蛋白、紅細(xì)胞沉降率、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒檢測，必要時進(jìn)行骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)和/或活檢等。對于存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累風(fēng)險的患者應(yīng)進(jìn)行腰椎穿刺，予以腦脊液生化、常規(guī)和細(xì)胞學(xué)等檢查。對 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，以及其他 EB 病毒相關(guān)的淋巴瘤，如 EB 病毒陽性彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤

4、樣肉芽腫等，應(yīng)進(jìn)行外周血EB 病毒 DNA 滴度檢測。對原發(fā)胃的黏膜相關(guān)邊緣區(qū) B 細(xì)胞淋巴瘤，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行幽門螺桿菌（helicobacter pylori， Hp）檢查。（四）影像學(xué)檢查。常用的影像檢查方法：CT、MRI、正電子發(fā)射計算機(jī)體 層 成 像 （ positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）、超聲和內(nèi)鏡等。CT目前仍作為淋巴瘤分期、再分期、療效評價和隨診的最常用影像學(xué)檢查方法，對于無碘對比劑禁忌證的患者，應(yīng)盡可能采用增強(qiáng)CT。MRI對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨髓和肌肉部位的病變應(yīng)首選；對于肝、脾、腎臟、子宮等實質(zhì)器官病變可

5、以選擇或者首選 MRI 檢查，尤其對于不宜行增強(qiáng)CT 掃描者，或者作為 CT 發(fā)現(xiàn)可疑病變后的進(jìn)一步檢查。PET-CT是大多數(shù)淋巴瘤分期與再分期、療效評價和預(yù)后預(yù)測的最佳檢查方法，但是在疾病緩解后的長期隨訪過程中，不建議采用PET-CT 進(jìn)行隨訪。超聲可用于淺表淋巴結(jié)和淺表器官（睪丸、甲狀腺及乳腺等） 病變的診斷和隨診，但一般不用于淋巴瘤的分期診斷。對于淺表淋巴結(jié)和淺表器官（如睪丸、乳腺）病變的診斷和治療后隨診具有優(yōu)勢，可以常規(guī)使用；對于腹部、盆腔淋巴結(jié)檢查可以選擇性使用；對于肝、脾、腎、子宮等腹盆腔實質(zhì)性器官的評估，可以作為 CT 和 MRI 的補(bǔ)充，尤其是不能行增強(qiáng) CT 檢查時。在淺表淋

6、巴結(jié)切除活檢時，選取超聲檢測聲像圖異常的淋巴結(jié)，有助于提高活檢的準(zhǔn)確性。超聲引導(dǎo)下穿刺活檢也應(yīng)用于深部淋巴結(jié)、肝臟、縱隔等部位的病變診斷。同位素骨掃描淋巴瘤骨受侵患者的全身骨顯像缺乏特征性改變，難以與骨轉(zhuǎn)移瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨結(jié)核、骨纖維異常增殖癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、感染性疾病等鑒別，需要結(jié)合患者的病史、實驗室檢查和其他影像學(xué)檢查。常規(guī)骨掃描（99mTc-MDP）對初治 HL 患者的臨床價值有限，但骨掃描對原發(fā)骨淋巴瘤治療后隨訪觀察和預(yù)后評價需要結(jié)合 CT 檢查。腔鏡檢查適用于可疑胃腸道受侵的患者，同時可完成活檢，明確病理。（五）病理學(xué)檢查。病理學(xué)檢查是淋巴瘤診斷的主要手段。對于淋巴結(jié)病灶，

7、應(yīng)盡可能切除完整淋巴結(jié)。如果淋巴結(jié)病灶位于淺表，應(yīng)盡 量選擇頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結(jié)。粗針穿刺僅用于無法有 效、安全地獲得切除或切取病變組織的患者。初次診斷時， 應(yīng)首選切除或切取病變組織；對于復(fù)發(fā)患者，如果確實無法 獲得切除或切取的病變組織標(biāo)本，可通過粗針穿刺獲取的病 變組織進(jìn)行診斷。淋巴瘤的病理診斷需綜合應(yīng)用形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）、流式細(xì)胞術(shù)及遺傳學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)等。同時臨床特征也非常重要。1.形態(tài)學(xué)在淋巴瘤病理診斷中非常重要，不同類型的淋巴瘤具有特征性和診斷性的形態(tài)學(xué)特點。2.IHC用于鑒別淋巴瘤細(xì)胞的免疫表型，如 B 或 T/NK 細(xì)胞

8、、腫瘤細(xì)胞的分化及成熟程度等。通過組合相關(guān)的 IHC 標(biāo)記物， 進(jìn)行不同病理亞型的鑒別診斷。熒光原位雜交檢測技術(shù)熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization， FISH）檢測技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)特定的染色體斷裂、易位以及缺失或擴(kuò)增等，對特定染色體異常相關(guān)淋巴瘤的輔助診斷有指導(dǎo)意義，如伯基特淋巴瘤相關(guān)的 t（8;14）易位以及 t（2;8） 或 t（8;22）易位、濾泡性淋巴瘤相關(guān)的t（14;18）易位、黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤相關(guān)的 t（11;18）易位、套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）相關(guān)的 t（11;14）易位以及雙打擊

9、或三打擊高級別 B 細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)的 MYC（8q24）、BCL2（18q21）和 BCL6（3q27）重排等。淋巴細(xì)胞抗原受體基因重排檢測技術(shù)淋巴細(xì)胞受體基因單克隆性重排是淋巴瘤細(xì)胞的主要特征，可用于協(xié)助鑒別淋巴細(xì)胞增殖的單克隆性與多克隆性， 以及無法通過IHC 診斷的淋巴瘤，是對形態(tài)學(xué)和IHC 檢查的重要補(bǔ)充。其他包括二代測序、流式細(xì)胞技術(shù)等，是常規(guī)病理學(xué)診斷方法的有益補(bǔ)充。三、淋巴瘤的分期Ann-Arbor 分期（ Cotswolds 會議修訂）是目前通用的描述HL 和NHL 的分期系統(tǒng)，更適用于HL 和原發(fā)淋巴結(jié)的NHL， 而對于某些原發(fā)淋巴結(jié)外的 NHL，如慢性淋巴細(xì)胞白血病、皮膚

10、T 細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤等， 則難以適用，這些原發(fā)于特殊結(jié)外器官和部位的 NHL，通常有其專屬的分期系統(tǒng)。另外，基于亞洲和中國的結(jié)外鼻型NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者數(shù)據(jù)，建立了結(jié)外鼻型 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的分期系統(tǒng)，命名為中國南方腫瘤臨床研究協(xié)會（Chinese Southwest Oncology Group，CSWOG）和亞洲淋巴瘤協(xié)作組（Asian Lymphoma Study Group，ALSG）分期系統(tǒng)，簡稱 CA 分期。見附件 2（附件 2.1 至附件 2.5）。四、淋巴瘤放射治療放射治療是淋巴瘤綜合治療的重要組成部分，實施中如何選擇放射治療的線束、放射野和劑

11、量，由具體病例的治療 目的和診療條件決定?？刹捎霉庾?、電子和質(zhì)子等射線束以達(dá)到對靶區(qū)的合理涵蓋及正常組織的最大保護(hù)。先進(jìn)的放療技術(shù)如適形調(diào)強(qiáng)放療、屏氣和呼吸門控、影像引導(dǎo)、以及質(zhì)子治療，在確保腫瘤控制的前提下，可以顯著減少對正常組織的損失。根據(jù)放療目的和作用，淋巴瘤放射治療的適應(yīng)證可分為：根治性治療； 化療后的鞏固放療；化療不能耐受或抗拒、殘存病灶的解救治療；姑息放療。放療設(shè)野分為：全淋巴照射和次全淋巴照射。全淋巴照射通常包括斗篷野+鋤形野+盆腔野（在未行脾切除的病例中還需要進(jìn)行脾照射），次全淋巴照射可以省略部分受照區(qū)域。受累野照射（involved-field radiotherapy，IF

12、RT）僅照射化療前受累淋巴結(jié)的整個淋巴結(jié)區(qū)域，受累野范圍包括所有已知腫瘤的部位和鄰近區(qū)域；隨著影像診斷和適形放療技術(shù)的發(fā)展，IFRT 在 HL 和侵襲性淋巴瘤中，被更精準(zhǔn)的受累淋巴結(jié)照射或受累部位照射（involved site radiotherapy， ISRT）所替代。ISRT 靶區(qū)定義與勾畫：ISRT 結(jié)內(nèi)病變：ISRT 目前是化療敏感的 HL 和 NHL 標(biāo)準(zhǔn)放射野設(shè)定方案。照射范圍需要以 CT 模擬為基礎(chǔ)，融合其他現(xiàn)代顯像手段如 PET-CT 和 MRI 決定。ISRT 的靶區(qū)主要包括初診時累及的淋巴結(jié)以及全部化療前或活檢手術(shù)前的所有可疑腫瘤累及區(qū)域，但應(yīng)排除鄰近未受侵的正常組織，

13、比如肺、骨、肌肉、腎臟等。化療前或活檢前大體腫瘤體積是勾畫臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）的基礎(chǔ)?？紤]到亞臨床病灶的不確定性，以及原始腫瘤影像可能欠缺的準(zhǔn)確性，在設(shè)置 CTV 時，可以基于臨床判斷適當(dāng)擴(kuò)充邊界。惰性淋巴瘤采用單純放療時，傾向采用更大的放射野。例如， 濾泡性淋巴瘤的放射野應(yīng)該較同樣受累時的彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤化療后的放射野更大。在胸部和腹部區(qū)域，應(yīng)考慮器官運(yùn)動確定內(nèi)靶區(qū)，在此基礎(chǔ)上外擴(kuò)形成計劃靶區(qū)。ISRT 結(jié)外病變：結(jié)外病變的放射野設(shè)定原則與結(jié)內(nèi)病變類似。但在某些結(jié)外器官原發(fā)病變中，CTV 需要包括整個器官，如胃、唾液腺、甲狀腺。在其他結(jié)外器官中

14、，如眼、乳腺、肺、骨、皮膚等，可考慮部分器官照射。多數(shù)情況下， 不需進(jìn)行未受累淋巴結(jié)的預(yù)防照射。放療劑量：HL 化療達(dá)完全緩解（complete response， CR）后的照射劑量為 2030Gy，部分緩解（partial response， PR）后的照射劑量為 3640Gy。惰性淋巴瘤的根治性照射劑量為 2430Gy。彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤化療 CR 后的照射劑量為 3036Gy；根據(jù)風(fēng)險分層，對化療以及放療的反應(yīng)等個體因素，PR 后的照射劑量可在 3650Gy 選擇。結(jié)外鼻型 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的根治性照射劑量為 5056Gy。五、淋巴瘤綜合治療多學(xué)科綜合治療是淋巴瘤的治療原則。作

15、為一組臨床特點不盡相同、診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療方式各異的惡性腫瘤，在診斷時，需明確淋巴瘤患者的病理類型和預(yù)后不良的分子病理特征，通過相關(guān)影像診斷技術(shù)明確疾病分期，綜合臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果，根據(jù)各自預(yù)后風(fēng)險的評判標(biāo)準(zhǔn)判斷預(yù)后； 選擇包括內(nèi)科治療、放療及必要的手術(shù)治療等的綜合治療。六、淋巴瘤的中醫(yī)藥治療中醫(yī)把淋巴瘤歸屬于石疽、惡核、失榮、痰核的范疇， 中醫(yī)治療淋巴瘤采用辨病與辨證相結(jié)合的方法，常見中醫(yī)證 型多為兩種或多種證候要素組成的復(fù)合證型，如痰熱蘊(yùn)結(jié)型、氣郁痰阻型、脾虛痰濕型、氣血兩虛型、肝腎陰虛型等，中醫(yī)治療以整體觀念和辨證施治為原則，既要考慮全身陰陽平衡狀態(tài)，也要考慮減瘤祛邪，即以經(jīng)方為基礎(chǔ)的

16、“平衡阻斷” 抗腫瘤?；?、放療的同時配合中醫(yī)藥治療可以減毒增效，減輕化、放療的消化道反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎等不良反應(yīng)，增加療效。對化、放療結(jié)束的患者，中醫(yī)藥可以通過調(diào)整患者身體的陰陽平衡狀態(tài)，從而改善體質(zhì)，提高免疫功能， 促進(jìn)患者康復(fù)。適應(yīng)人群：化療及放療期間、抗腫瘤治療后恢復(fù)期及晚期姑息治療患者。治療方法：口服湯藥、中成藥及其他中醫(yī)療法（外敷、針灸等）。七、常見淋巴瘤類型的臨床特點、診斷與治療（一）HL。HL 是一種獨特的淋巴系統(tǒng)惡性疾病，男性多于女性，男女之比為 1.311.41。發(fā)病年齡在歐美發(fā)達(dá)國家呈較典型的雙峰分布，分別在 1539 歲和 50 歲以后；而包括中國在內(nèi)的東亞地區(qū)，

17、發(fā)病年齡多在 3040 歲，呈單峰分布。臨床表現(xiàn)90的HL 以淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，多起始于一組受累的淋巴結(jié)，以頸部和縱隔淋巴結(jié)最常見，隨著病情進(jìn)展可逐漸擴(kuò)散到其他淋巴結(jié)區(qū)域，晚期可累及脾、肝、骨髓等?；颊叱踉\時多無明顯全身癥狀，2030的患者可伴有B 癥狀，包括不明原因的發(fā)熱、盜汗和體重減輕，還可以有皮疹、皮膚瘙癢、乏力等癥狀。病理分類及診斷根據(jù) 2017 年版 WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類，HL 分為經(jīng)典型（classical Hodgkin lymphoma，cHL）和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma，

18、NLPHL）兩大類型，經(jīng)典型可分為 4 種組織學(xué)亞型，即結(jié)節(jié)硬化型、富于淋巴細(xì)胞型、混合細(xì)胞型和淋巴細(xì)胞消減型；結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型少見，約占 HL 的 10。HL 是起源于生發(fā)中心的 B 淋巴細(xì)胞腫瘤，形態(tài)學(xué)特征表現(xiàn)為正常組織結(jié)構(gòu)破壞，在炎癥細(xì)胞背景中散在異型大細(xì)胞， 如里-施（Reed-Sternberg，R-S）細(xì)胞及變異型R-S 細(xì)胞。典型 R-S 細(xì)胞為雙核或多核巨細(xì)胞，核仁嗜酸性，大而明顯， 細(xì)胞質(zhì)豐富；若細(xì)胞表現(xiàn)為對稱的雙核時則稱為鏡影細(xì)胞。NLPHL 中的腫瘤細(xì)胞為淋巴細(xì)胞為主型（ lymphocyte predominant，LP）細(xì)胞，過去稱為淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞， 細(xì)胞核大

19、、折疊，似爆米花樣，故又稱為爆米花細(xì)胞，其核仁小、多個、嗜堿性。LP 腫瘤細(xì)胞被程序性死亡蛋白 1（programmed death-1，PD-1）陽性的 T 細(xì)胞環(huán)繞。越來越多的證據(jù)提示完全呈彌漫生長的 NLPHL 和富于 T 細(xì)胞/組織細(xì)胞的大 B 細(xì)胞淋巴瘤有重疊。診斷HL 應(yīng)常規(guī)檢測的IHC 標(biāo)記物包括CD45（LCA）、CD20、 CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67 指數(shù)和 EBER。cHL 常表現(xiàn)為 CD30（+）、CD15（+）或（-）、PAX5 弱（+）、MUM1（+）、CD45（-）、CD20（-）或弱（+）、CD3（-），部分病例 EBER（+）。N

20、LPHL 為 CD20（+）、CD79a（+）、BCL6（+）、CD45（+）、CD3（-）、CD15（-）、CD30（-）、BOB1（+）、OCT2（+）、 EBER（-）。在進(jìn)行鑒別診斷時需增加相應(yīng)的標(biāo)記物，來鑒別如間變大細(xì)胞淋巴瘤或彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤等。骨髓細(xì)胞學(xué)：骨髓有核細(xì)胞增生活躍或明顯活躍，部分病例嗜酸粒細(xì)胞增多。若腫瘤細(xì)胞骨髓浸潤，可找見本病特征性的R-S 細(xì)胞。骨髓穿刺涂片找到 R-S 細(xì)胞陽性率較低， 僅 3左右；骨髓活檢可提高到 922。治療原則NLPHL：為非 cHL，具有惰性病程和偶見的晚復(fù)發(fā)特點，與 cHL 在自然病程和治療效果方面有所不同。大多數(shù)患者為早期，不伴

21、有B 癥狀、縱隔或結(jié)外受侵及大腫塊。具有潛在的轉(zhuǎn)化為大B 細(xì)胞淋巴瘤的特點。早期患者預(yù)后很好， 晚期、年齡45 歲、低血紅蛋白和 B 癥狀與預(yù)后不良相關(guān)。因為腫瘤細(xì)胞表達(dá) CD20 抗原，所以利妥昔單抗治療有效。 初治患者的治療原則：早期、無大腫塊、無 B 癥狀者以放療為主；早期、有大腫塊或 B 癥狀者采用免疫化療聯(lián)合放療的綜合治療；晚期以免疫化療為主。因具有惰性病程特征，部分晚期患者可以選擇觀察隨診。A/局限A 期、無大腫塊：首選 ISRT；完整手術(shù)切除了孤立淋巴結(jié)病變的IA 期患者，可以選擇觀察。IA 伴大腫塊、A 病變廣泛或伴大腫塊、以及B/B 期：推薦化療+利妥昔單抗+ISRT。/ 期

22、：基于患者臨床特征的不同，可以選擇化療+利妥昔單抗ISRT、利妥昔單抗單藥、對有癥狀的局部病變進(jìn)行姑 息性放療或?qū)o癥狀者進(jìn)行觀察隨診。治療方案：一線治療方案可選擇：ABVD（阿霉素+博來霉素+長春花堿+達(dá)卡巴嗪）+R（利妥昔單抗）、CHOP（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）+R、CVP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）+R 或利妥昔單抗單藥。復(fù)發(fā)難治患者的二線治療方案可以選擇：R+DHAP（地塞米松，高劑量阿糖胞苷， 順鉑），R+ICE（異環(huán)磷酰胺，卡鉑，依托泊苷），R+IGEV（異環(huán)磷酰胺，吉西他濱，長春瑞濱），R+苯達(dá)莫司汀；如之前未使用過 R-CHOP，R-ABVD，R-CVP 方案，

23、也可選擇。cHL：初治患者的治療原則：早期患者以化放療綜合治療為主，晚期患者以化療為主。早期患者按照預(yù)后良好型、預(yù)后不良型、是否有大腫塊以及中期 PET-CT 療效評價結(jié)果等因素，決定化療周期數(shù)、是否放療和放療劑量等。晚期患者可 根據(jù)中期 PET-CT 療效評價結(jié)果，決定是否更改化療方案或降低化療強(qiáng)度。/A 期、預(yù)后良好型、無大腫塊：總體推薦的治療策略是 ABVD 方案化療 34 周期ISRT 2030Gy。若選擇PET-CT 進(jìn)行早期療效評價，2 周期化療后如 PET-CT 療效評價結(jié)果為 Deauville 評分 13 分，推薦繼續(xù)ABVD 方案治療12 周期ISRT 2030Gy；如 D

24、eauville 評分 4 分，繼續(xù)ABVD 方案化療 2 周期+受累野放療 30Gy；如 Deauville 評分5 分，需進(jìn)行活檢，活檢結(jié)果陰性者按照 Deauville 評分 4 分治療，陽性者依據(jù)復(fù)發(fā)難治 cHL 患者的治療策略。PET-CT Deauville 五分量表見附件 3.1。Lugano 2014 淋巴瘤治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)詳見附件 3.2。/B 期、預(yù)后不良型或伴有大腫塊：總體推薦的治療策略是ABVD 方案化療 46 周期ISRT 30Gy。若選擇 PET-CT 進(jìn)行早期療效評價，2 周期化療后如PET-CT 療效評價結(jié)果為Deauville 評分13 分，推薦繼續(xù)ABVD

25、方案治療2 周期+ISRT 30Gy 或更改為 AVD（阿霉素，長春花堿，氮烯咪胺）方案化療 4 周期，不進(jìn)行放療；如 Deauville 評分 45 分，推薦更改為強(qiáng)化的 BEACOPP（博來霉素，依托泊苷，阿霉素，環(huán)磷酰胺，長春新堿，甲基芐肼，潑尼松）方案化療 24 周期ISRT 30Gy。/期患者總體推薦的治療策略是ABVD 方案化療 6 周期。若選擇 PET-CT 進(jìn)行早期療效評價， 2 周期化療后如PET-CT 療效評價結(jié)果為 Deauville 評分 13 分，推薦更改為 AVD 方案治療 4 周期；如 Deauville 評分 45 分，推薦更改為強(qiáng)化的 BEACOPP 方案化療

26、 3 周期，再次進(jìn)行 PET-CT 療效評價，如Deauville 評分依然為 45 分，需進(jìn)行活檢， 活檢陰性者繼續(xù)完成BEACOPP 方案化療 1 周期，活檢陽性者依據(jù)復(fù)發(fā)難治cHL 患者的治療策略。一線治療方案： 推薦的治療方案包括ABVD、增量的BEACOPP年齡60 歲、ABVD 早期 PET-CT 評價未達(dá) CR、晚期HL 國際預(yù)后評分（international prognostic score，IPS）4 分。復(fù)發(fā)難治患者的治療策略及解救治療方案：復(fù)發(fā)難治患者的整體治療策略是選擇合適的二線方案進(jìn)行解救化療， 化療緩解后， 適合高劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（ high dos

27、e chemotherapy and autologous stem cell transplantation，HDT/ASCT）的患者進(jìn)行 HDT/ASCT 的鞏固性治療放療；不適合移植的患者，可以根據(jù)解救化療的療效，選擇更換藥物治療方案、放療或觀察隨診?？蛇x擇的二線及后線治療方案包括：DHAP，ESHAP（依托泊苷，甲潑尼龍，高劑量阿糖胞苷，順鉑），GVD（吉西他濱，長春瑞濱，脂質(zhì)體阿霉素），ICE，IGEV，MINE（依托泊苷，異環(huán)磷酰胺，美司鈉，米托蒽醌）等。國家藥品監(jiān)督管理局（ National Medical Products Administration，NMPA）于 2020

28、年 5 月 14 日批準(zhǔn)維布妥昔單抗用于治療復(fù)發(fā)/難治性 CD30 陽性 HL。NMPA 分別于 2018 年 12 月 27 日、2019 年 5 月 29 日和 2019 年 12 月 27 日批準(zhǔn)信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗上市，用于治療二線系統(tǒng)化療后復(fù)發(fā)/難治性cHL。HL 預(yù)后因素（附件 4.1）初治早期 HL 的不良預(yù)后因素：不同研究組關(guān)于早期 HL 的不良預(yù)后因素略有不同。晚期 HL 的不良預(yù)后因素：IPS：白蛋白40g/L；血紅蛋白105g/L；男性；年齡45 歲；期病變；白細(xì)胞15109/L；淋巴細(xì)胞占白細(xì)胞比例8 和/或計數(shù)0.6109/L。早期 PET-CT 評

29、估結(jié)果：無論診斷時分期早晚，化療 23 周期后進(jìn)行 PET-CT 評估，結(jié)果為陰性的患者，預(yù)后明顯優(yōu)于陽性患者。（二）NHL。彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL）是 NHL 中最常見的類型，在歐美地區(qū)占成人 NHL 的30 40 ，中國占 3550。DLBCL 中位發(fā)病年齡為 5070 歲，男性略多于女性。臨床表現(xiàn)：DLBCL 臨床表現(xiàn)多樣，因累及的組織、器官和腫瘤負(fù)荷等而不同。發(fā)病初期多表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，但 DLBCL 可以累及任何組織和器官，淋巴結(jié)外病變比例可達(dá) 4060。臨床病程呈侵襲性，表現(xiàn)為迅速增大

30、的腫物。約 1/3 的患者伴有 B 癥狀，半數(shù)以上患者LDH 升高。病理診斷及分類：DLBCL 的主要病理特征是體積較大的異常淋巴樣細(xì)胞彌漫性生長，破壞正常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)。 DLBCL 包括多種變異型、亞組和亞型（附件 1）。診斷 DLBCL 的常規(guī) IHC 標(biāo)記物包括 CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CyclinD1、Ki-67；通常表現(xiàn)為 CD19（+）、CD20（+）、PAX5（+）、CD3（-）。DLBCL 診斷后，為進(jìn)一步探討腫瘤細(xì)胞起源（生發(fā)中心或非生發(fā)中心），可以選擇 Hans 模型（CD10、BCL6、MUM-1）或 Choi 模型（GCET1、FOXP1、CD10、

31、BCL6、MUM-1），也可以增加 CD30、CD138、ALK 等進(jìn)行鑒別診斷；建議所有 DLBCL 患者常規(guī)檢測 EBER，以鑒別 EB 病毒陽性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（非特指型）。建議所有 DLBCL 患者常規(guī)進(jìn)行IHC 檢測 C-MYC、BCL2，如果 C-MYC 陽性率40、BCL2陽性率50 ，Ki-67 指數(shù)80陽性，尤其是生發(fā)中心細(xì)胞型，應(yīng)增加相應(yīng)的FISH 檢測，以鑒別伴有 MYC、BCL2 和/或BCL6 重排的高級別B 細(xì)胞淋巴瘤，即“雙打擊”淋巴瘤或“三打擊”淋巴瘤，提示預(yù)后不良。如果沒有條件做FISH 檢測， 無法評價 MYC、BCL2、BCL6 基因易位的情況下，應(yīng)通過

32、IHC 評價 MYC 蛋白（界值為40），BCL2（界值為50），稱為 “雙表達(dá)”淋巴瘤，提示預(yù)后不良。骨髓細(xì)胞學(xué)：當(dāng)DLBCL 骨髓浸潤時，可見到瘤細(xì)胞胞體較大，染色質(zhì)粗糙，核仁多個但不明顯，胞質(zhì)灰藍(lán)色、有少量空泡。治療原則：DLBCL 的治療模式是以內(nèi)科治療為主的多學(xué)科綜合治療。治療策略應(yīng)根據(jù)患者的年齡、一般狀態(tài)、國際預(yù)后指數(shù)（internation prognostic index，IPI） 評分、臨床分期、是否有大腫塊和變異亞型等因素而定，進(jìn)行分層治療。對高腫瘤負(fù)荷患者，可以在正規(guī)化療開始前給予1 個小劑量的誘導(dǎo)治療，藥物包括潑尼松長春新堿，以避免腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。對 HBV 攜帶

33、或感染患者，應(yīng)密切監(jiān)測外周血 HBV-DNA 滴度，并選擇恩替卡韋等抗病毒治療。和期 DLBCL 的一線治療：/期、無大腫塊者， 推薦選擇：R-CHOP 方案34 個周期+ISRT 或R-CHOP 方案6 個周期ISRT；對于 IPI=0 分的患者，可選擇 R-CHOP 方案 4 個周期或 R-CHOP 方案 4 個周期序貫利妥昔單抗單藥 2 個周期。/期有大腫塊者推薦 R-CHOP 方案 6 個周期ISRT。和期患者的一線治療：首先推薦參加臨床試驗， 或 R-CHOP 方案化療 68 個周期?？蛇x擇在治療開始前、治療中或治療結(jié)束時進(jìn)行 PET-CT 檢查，根據(jù)檢查結(jié)果繼續(xù)或調(diào)整原治療方案。為

34、了避免 PET-CT 假陽性，特別是治療中期 PET-CT 結(jié)果對療效判斷的影響，推薦在更改治療方案前， 再次進(jìn)行活檢。 年齡超過 80 歲或虛弱患者一線治療可以選擇R-miniCHOP 方案，R-CDOP（利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，脂質(zhì)體阿霉素，長春新堿，潑尼松），R-GemOx（利妥昔單抗，吉西他濱，奧沙利鉑）或R-GCVP（利妥昔單抗，吉西他濱，環(huán)磷酰胺，長春新堿，潑尼松）方案。左心室功能不全的患者可以選擇 R-CDOP 方案、劑量調(diào)整（dose adjusted，DA）的EPOCH-R 方案（依托泊苷，潑尼松，長春新堿，環(huán)磷酰胺， 阿霉素，利妥昔單抗）、R-CEOP 方案（利妥昔單抗，環(huán)磷

35、酰胺，依托泊苷，長春新堿，潑尼松）或 R-GCVP 方案。同時發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的患者，如果累及部位在 腦實質(zhì)，建議給予高劑量甲氨蝶呤（high dose methotrexate， HdMTX）（3g/m2，于 R-CHOP 21 天一周期方案的第 15 天給 藥）；如果侵犯腦膜，推薦甲氨蝶呤/阿糖胞苷鞘內(nèi)給藥。 HdMTX（33.5g/m2 ）可與 R-CHOP 方案同周期給藥或作為R-CHOP 方案聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療后的鞏固治療。一線鞏固治療（選擇性）：6080 歲的老年患者，可以考慮來那度胺進(jìn)行維持治療。解救治療：對適合 HDT/ASCT 的患者，可采用的解救化療方案包括：ICER、D

36、HAP（地塞米松，順鉑，阿糖胞苷）R、ESHAPR、GDPR、DHAX（地塞米松，阿糖胞苷，奧沙利鉑）R，GemOx（吉西他濱，奧沙利鉑）R 和 MINE R。對不適合 HDT/ASCT 的患者，推薦的解救治療方案包括： GemOxR、CEOPR、DA-EPOCHR、GDPR、吉西他濱+長春瑞濱R 和利妥昔單抗單藥等。姑息放療也是治療選擇。部分患者僅能接受最佳支持治療。合適的患者也可考慮異基因造血干細(xì)胞移植治療。二線及以上解救治療失敗的患者， 可選擇抗 CD19 嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（ Chimeric Antigen Receptor T-Cell，CAR-T）治療。預(yù)后指標(biāo)：IPI 是目

37、前國際上常用的DLBCL 預(yù)后評分系統(tǒng)。此系統(tǒng)依據(jù) 5 個獨立的不良預(yù)后因素，即年齡60歲、期、結(jié)外累及部位數(shù)目1、美國東部腫瘤 協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）行為狀態(tài)（performance status，PS）評分2、血清 LDH 水平 正常值上限，每一個不良預(yù)后因素為 1 分。 01 分為低危組；2 分為低中危組； 3 分為高中危組；45 分為高危組。對于應(yīng)用含利妥昔單抗方案治療的患者，可以采用修正的IPI 預(yù)后指數(shù)。對于年齡60 歲的患者，可以采用年齡調(diào)整的 IPI 預(yù)后指數(shù)（附件 4.2）。除臨床因素外，近年來隨著分子遺傳學(xué)研

38、究的進(jìn)展，伴MYC、BCL2 和/或 BCL6 重排的“雙打擊”或“三打擊”淋巴瘤和 TP53 突變與DLBCL 的預(yù)后不良相關(guān)。特殊原發(fā)部位及病理類型的DLBCL：原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng) DLBCL：為 DLBCL 的亞型之一，是指原發(fā)于顱內(nèi)或眼內(nèi)的 DLBCL，而不包括硬腦膜淋巴瘤、血管內(nèi)大B 細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵及免疫缺陷相關(guān)淋巴瘤。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng) DLBCL 不足 NHL 的 1， 占原發(fā)腦腫瘤的 23 。中位發(fā)病年齡約為 60 歲，男性略多于女性。臨床表現(xiàn)：50 80的患者出現(xiàn)局灶性癥狀，常伴有精神和反應(yīng)水平的改變；由于顱內(nèi)壓升高可引起惡心、嘔吐、頭痛等癥狀。軟腦膜病變

39、可導(dǎo)致頭痛和非對稱性顱神經(jīng)功能異常。眼內(nèi)淋巴瘤表現(xiàn)為視力模糊、視野缺損等。診斷：影像學(xué)上表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)節(jié)或腫物。MRI 是首選的檢查方法，可見病灶在 T1 加權(quán)像呈低信號或等信號，T2 加權(quán)像呈高信號，常伴有水腫。病理學(xué)檢查為確診本病所必需，可通過立體定向穿刺活檢或開顱活檢取得。在無法取得腫瘤組織活檢時，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽性也可接受， 腦脊液流式細(xì)胞分析可作為輔助性診斷手段。需與本病鑒別的疾病包括脫髓鞘疾病、亞急性梗死及感染所致的顱內(nèi)占位性病變、腦膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移瘤。尤其應(yīng)注意鑒別影像學(xué)表現(xiàn)與本病相似和激素治療有效的疾病，如多發(fā)性硬化癥和神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng) DLBCL 的血管

40、周圍浸潤更為明顯，腫瘤細(xì)胞形態(tài)多類似生發(fā)中心母細(xì)胞或免疫母細(xì)胞，基本上起源于非生發(fā)中心 B 細(xì)胞，Ki-67 陽性細(xì)胞比例常超過 90。IHC 標(biāo)記物與 DLBCL 相同。治療原則：以內(nèi)科治療為主的綜合治療。皮質(zhì)激素類藥 物可以迅速緩解癥狀，但若未經(jīng)化療或放療，腫瘤多在短期 內(nèi)復(fù)發(fā)。在腫瘤組織活檢前，不推薦使用皮質(zhì)激素類藥物， 但顱內(nèi)高壓危及生命時除外。化療選用藥物的原則是能透過 血腦屏障，首選 HdMTX，可聯(lián)合高劑量阿糖胞苷（high dose cytarabine，HdAra-C）、替莫唑胺、利妥昔單抗等提高療效。一線治療達(dá)到CR/CRu 的患者可進(jìn)行鞏固治療，包括HDT/ASCT、Hd

41、Ara-C依托泊苷或全腦放療。復(fù)發(fā)耐藥的患者可選擇HdMTX 或 HdAra-C、替莫唑胺、拓?fù)涮婵?、培美曲塞、伊布替尼、來那度胺等單藥或?lián)合方案。解救治療有效患者可考 慮 HDT/ASCT，對于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤而言，自體造血干細(xì)胞移植的預(yù)處理方案建議采用含噻替派的聯(lián)合方案。化療后聯(lián)合全腦放療可延長患者的無進(jìn)展生存時間（progression free survival，PFS）。但全腦放療的神經(jīng)毒性對年齡60 歲的患者更加明顯，因此建議年齡60 歲的患者在化療緩解后，可推遲放療。手術(shù)的作用僅限于活檢， 完整切除腫瘤并無益處。預(yù)后：本病惡性程度較高，支持治療的中位生存時間僅 為 23

42、個月，單純手術(shù)為 35 個月，單純放療約為 1216 個月，經(jīng)含 HdMTX 方案化療后為 2584 個月。最重要的預(yù)后因素為年齡和行為狀態(tài)。原發(fā)睪丸 DLBCL：原發(fā)睪丸 DLBCL 占睪丸腫瘤的 3 9 ，占NHL 的 12 。DLBCL 是原發(fā)睪丸淋巴瘤最常見的病理類型，占 8090。本病是 50 歲以上男性最常見的睪丸惡性腫瘤，中位發(fā)病年齡約 65 歲。臨床表現(xiàn)：多表現(xiàn)為睪丸無痛性腫物或腫脹，少數(shù)表現(xiàn)為陰囊疼痛。診斷時雙側(cè)睪丸同時受累者約占 20，多達(dá) 35的患者在病程中對側(cè)睪丸受侵。腹膜后淋巴結(jié)腫大者可表現(xiàn)為腹痛和腹腔積液。B 癥狀通常只見于晚期患者。本病易出現(xiàn)結(jié)外器官受累，包括中樞

43、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、皮下組織、肺 和胸膜等。超聲表現(xiàn)主要為：睪丸體積增大，外形光整，睪 丸內(nèi)局限性或彌漫性低回聲區(qū)，邊界可清楚或不清楚，彩超 顯示有豐富血供，病灶內(nèi)可有正常睪丸血管穿行。治療原則：原發(fā)睪丸 DLBCL 應(yīng)接受包括手術(shù)、放療和免疫化療在內(nèi)的綜合治療?；颊邞?yīng)接受睪丸切除和高位精索結(jié)扎術(shù)，術(shù)后應(yīng)行免疫化療。因?qū)?cè)睪丸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵率高，推薦對側(cè)睪丸的預(yù)防性放療和含 HdMTX 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性治療。期患者可進(jìn)行ISRT。預(yù)后: 本病的不良預(yù)后因素包括高齡、晚期、LDH 升高、B 癥狀、IPI 高和未經(jīng)手術(shù)或放療等。原發(fā)縱隔大 B 細(xì)胞淋巴瘤：多見于年輕的成年人，中位發(fā)病年齡 35

44、 歲左右，女性略多于男性。腫瘤細(xì)胞起源于胸腺 B 細(xì)胞，基因表達(dá)譜具有自身獨特性，與 cHL 相似性更高。不同于大多數(shù) DLBCL，多數(shù)表達(dá) CD23、CD30 和 PD-L1。臨床表現(xiàn)：臨床癥狀和體征多與快速增大的縱隔腫物相關(guān)，可致上腔靜脈壓迫綜合征，心包積液和胸腔積液等。初 診時病變常較局限，主要位于前上縱隔，可伴有鎖骨上、頸部和肺門淋巴結(jié)累及，復(fù)發(fā)后常伴有廣泛的結(jié)外器官或組織受侵。治療原則：一線化療方案的選擇尚存爭議?？蛇x擇的方案包括：DA-EPOCH-R、R-CHOP 或 R-CHOP 續(xù)貫 R-ICE 等。化療后可行鞏固放療，對 PET-CT 評價陰性者可以考慮不放療。因化療后前縱隔

45、常殘存腫物影，CT 檢查無法準(zhǔn)確判斷殘存腫物的性質(zhì)，推薦化療結(jié)束時采用 PET-CT 進(jìn)行評價。但 PET-CT 的假陽性率偏高，如考慮根據(jù) PET-CT 結(jié)果更改化療方案， 推薦再次活檢。復(fù)發(fā)難治患者的治療可參照復(fù)發(fā)難治 DLBCL 的治療策略。預(yù)后：預(yù)后優(yōu)于非特指型的 DLBCL，5 年 PFS 可以達(dá)到80 95 。不良預(yù)后因素參考 DLBCL。高級別 B 細(xì)胞淋巴瘤，伴有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 基因易位（雙/三打擊淋巴瘤）：定義是高級別 B 細(xì)胞淋巴瘤， 且通過FISH 檢測出MYC 和BCL2 和/或BCL6 基因易位，含 MYC 易位和BCL2 或 BCL6 易位

46、者為雙打擊，三個基因均易位者為三打擊淋巴瘤。約占 DLBCL 的 211 ，多數(shù)為生發(fā)中心 B 細(xì)胞來源。臨床特點：具有高度侵襲性特征，常見 LDH 增高，骨髓受侵、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵和高 IPI 評分等。治療原則：無推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，首先推薦參加臨床試驗。R-CHOP 方案療效差，高強(qiáng)度方案有可能提高療效。推薦的治療方案包括：DA-EPOCH-R，R-HyperCVAD/HdMA（利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，長春新堿，阿霉素，地塞米松與 HdMTX 和 HdAra-C 交替）和 R-CODOX-M/IVAC（利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，長春新堿，阿霉素和甲氨蝶呤，異環(huán)磷酰胺，依托泊苷， 阿糖胞苷）。對于

47、局限期患者，推薦給予鞏固放療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵率高，推薦中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性治療。預(yù)后：預(yù)后較差。一項隨訪時間較長，應(yīng)用 R-CHOP 方案治療的回顧性研究中，5 年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為 18和 27。另一項 meta 研究，比較了 R-CHOP、R-HyperCVAD 或R-CODOX-M/IVAC 和DA-EPOCH-R 方案作為一線治療的療效， 三組患者的中位 PFS 分別為 12、19 和 22 個月。與 R-CHOP 方案相比，DA-EPOCH-R 方案顯著延長了患者的PFS。濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是歐美地區(qū)最常見的惰性淋巴瘤，

48、約占 NHL 的 2030 ，包括中國在內(nèi)的亞洲地區(qū)發(fā)病率較低，不足 NHL 的 10。中位發(fā)病年齡約 60 歲。臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為多發(fā)淋巴結(jié)腫大，亦可累 及骨髓、外周血、脾臟、咽淋巴環(huán)、胃腸道和軟組織等，原 發(fā)結(jié)外者少見。晚期患者多見，約占 70。病理診斷：形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為濾泡中心細(xì)胞和中心 母細(xì)胞的增生，多為濾泡樣結(jié)節(jié)狀生長。根據(jù)中心母細(xì)胞的數(shù)量，將 FL 分為 3 級：每個高倍鏡視野 05 個中心母細(xì)胞為 1 級、615 個為 2 級、15 個以上為 3 級，F(xiàn)L 3 級可以進(jìn)一步分為 3a 級和 3b 級，其中 3b 表現(xiàn)為中心母細(xì)胞呈片狀分布且缺乏中心細(xì)胞。診斷 FL 應(yīng)常規(guī)檢測的

49、IHC 標(biāo)記物包括 CD19、CD20、PAX5、CD3、CD10、BCL2、BCL6、LMO2、CD21和 Ki-67，也包括鑒別診斷所需的標(biāo)記物，如鑒別慢性淋巴細(xì)胞白血病/ 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（ chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）和 MCL 的 CD23、CD5、cyclin D1。FL 常存在 t（14;18）易位及所致的 Bcl2 蛋白過表達(dá)，但隨著級別升高有不同程度的丟失， 為確診帶來困難，必要時可以進(jìn)行FISH BCL2 檢測。兒童型濾泡性淋巴瘤（ paediatric-type folli

50、cular lymphoma，PTFL）是一種主要發(fā)生于兒童和年輕人，淋巴結(jié)起源的濾泡性淋巴瘤。PTFL 多見累及頭頸部的淋巴結(jié)，分期早。腫瘤細(xì)胞表型為 CD10+/CD20+/CD79a+/PAX5+/BCL6+，多數(shù) BCL2 陰性。此類型FL 預(yù)后很好，多數(shù)患者可以通過單純手術(shù)切除獲得治愈，無需放療或化療。2017 年版 WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類新提出“十二指腸型濾泡性淋巴瘤”，其預(yù)后很好，需要與其他胃腸道解剖 部位的FL 區(qū)分開；新提出的“伴 IRF4 基因重排的大B 細(xì)胞淋巴瘤”，常發(fā)生咽淋巴環(huán)和頸部淋巴結(jié)，兒童及年輕人多見， 組織學(xué) 表現(xiàn) 與經(jīng)典 高級別 FL 一致 ， IH

51、C 顯示IRF4+/CD10+/BCL6+，F(xiàn)ISH 顯示有IRF4 重排，該類型預(yù)后相對較好。另外把之前原位濾泡性淋巴瘤改為原位濾泡性腫瘤。 骨髓細(xì)胞學(xué)：當(dāng)瘤細(xì)胞累及骨髓時，有核細(xì)胞增生可明顯活 躍，以 FL 細(xì)胞增多為主，F(xiàn)L 細(xì)胞較正常淋巴細(xì)胞大，胞核圓形或不規(guī)則形，核染色質(zhì)較細(xì)，核仁隱約可見，胞質(zhì)豐富， 呈淡藍(lán)色，部分 FL 細(xì)胞可見空泡變性。FL 的診斷主要依據(jù)病理組織學(xué)，當(dāng)出現(xiàn) FL 白血病時，骨髓或外周血可見一定數(shù)量的FL 細(xì)胞。治療：12 級FL 屬于惰性淋巴瘤，根據(jù)不同分期，治療策略如下。3 級 FL 的治療等同于DLBCL。/期 FL：/期患者通過放療具有潛在治愈可能。期和

52、病變范圍局限、無大腫塊的期患者，以放療為主。治療首選 ISRT，或 ISRT+CD20 單抗化療；在無法放療的特殊情況下，可以選擇 CD20 單抗化療。期伴有大腫塊或病變范圍廣泛的期患者，參考/期的治療策略，以內(nèi) 科治療為主，推薦 CD20 單抗化療姑息性 ISRT，沒有治療指征者可選擇觀察隨診。/期 FL：/期 FL 被認(rèn)為是一種不可治愈的疾病。/期且低腫瘤負(fù)荷的 FL，診斷后即刻治療與先觀察隨診、待有治療指征時再治療比較，患者OS 并無差異。無治療指征患者觀察隨診期間，5 年內(nèi)可每 36 個月進(jìn)行 1 次查體或?qū)嶒炇覚z查，5 年后每年 1 次；2 年內(nèi)6 個月進(jìn)行 1 次 CT 檢查，2

53、年后1 年進(jìn)行 1 次CT 檢查。具有治療指征的患者，需進(jìn)行治療。治療指征包括：可以參加合適的臨床試驗、高腫瘤負(fù)荷、有癥狀、威脅器官功 能、繼發(fā)血細(xì)胞減少、大腫塊和病變持續(xù)進(jìn)展等。FL 推薦的一線治療方案包括：R-B（利妥昔單抗，苯達(dá)莫司汀），R-CHOP 或 G-CHOP（奧妥珠單抗，環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，潑尼松），R-CVP（利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，長春新堿，潑尼松）或 G-CVP（奧妥珠單抗，環(huán)磷酰胺，長春新堿，潑尼松）以及 R-R（利妥昔單抗，來那度胺）等。部分低腫瘤負(fù)荷的患者，可以選擇利妥昔單抗單藥。老年和體弱患者，推薦單藥利妥昔單抗，或單藥烷化劑（如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺） 利妥

54、昔單抗等。初治、高腫瘤負(fù)荷的患者，在誘導(dǎo)化療達(dá)到 CR 或 PR 后，利妥昔單抗維持治療可以延長PFS。復(fù)發(fā)難治 FL 的治療：復(fù)發(fā) FL 仍可首選觀察隨診，當(dāng)出現(xiàn)治療指征時再開始解救治療。對于進(jìn)展較快的病變，應(yīng) 再次活檢，明確是否有組織學(xué)轉(zhuǎn)化，特別是伴有LDH 增高、某部位腫瘤異?？焖僭龃?、新出現(xiàn)的結(jié)外受侵或全身癥狀等。PET-CT 檢查標(biāo)準(zhǔn)攝取值明顯增高時，應(yīng)高度懷疑組織學(xué)轉(zhuǎn)化。如果復(fù)發(fā)進(jìn)展的時間距離末次應(yīng)用利妥昔單抗 6 個月以上，還可以繼續(xù)選擇利妥昔單抗治療。根據(jù)一線治療方案， 推薦選擇的二線方案包括：R-B，R-CHOP，R-CVP 或 R-R 等。一線應(yīng)用R-CHOP 或R-CVP

55、 方案治療開始在 24 個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展（progression of disease，POD）的患者，推薦來那度胺為主的治療方案、參加臨床試驗或 HDT/ASCT 作為鞏固治療。二線誘導(dǎo)化療獲得緩解后，也可以選擇利妥昔單抗維持治療。二線及以上治療失敗的患者，可選擇抗 CD19 CAR-T 治療。約 15的 FL 可發(fā)生向DLBCL 的組織學(xué)轉(zhuǎn)化，年轉(zhuǎn)化率為2 3 。與組織學(xué)轉(zhuǎn)化相關(guān)的危險因素包括：分期晚、高濾泡 性 淋 巴 瘤 國 際 預(yù) 后 指 數(shù) （ follicular lymphoma international prognostic index，F(xiàn)LIPI）、LDH 增高和 B癥

56、狀等。積極治療與觀察隨診對轉(zhuǎn)化率無明顯影響。轉(zhuǎn)化的 FL 通常預(yù)后不良，轉(zhuǎn)化時的分期、轉(zhuǎn)化前是否接受過化療或利妥昔單抗治療、是否轉(zhuǎn)化為雙打擊或三打擊DLBCL 等因素與預(yù)后相關(guān)。轉(zhuǎn)化型FL 的治療參考 DLBCL。預(yù)后：FLIPI 有 FLIPI1 和 FLIPI2 兩個評分系統(tǒng)，分別包含 5 個獨立的預(yù)后不良因素，均將患者分為 3 個風(fēng)險組，F(xiàn)LIPI1 評分系統(tǒng) 01 分為低危組，2 分為中危組，3 分為高危組；FLIPI2 評分系統(tǒng) 0 分為低危組，12 分為中危組， 35 分為高危組（附件 4.3）。POD24 或一線免疫化療后的無 事件生存時間12 個月均提示預(yù)后不良。一項研究結(jié)果顯

57、示， 一線應(yīng)用 R-CHOP 方案治療后，POD24 和非 POD24 患者的 5 年 總生存率分別為 50和 90。邊緣區(qū)淋巴瘤邊緣區(qū)淋巴瘤是起源于邊緣區(qū)的 B 細(xì)胞淋巴瘤，屬于惰性淋巴瘤。按照起源部位的不同，分為 3 種亞型：即結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤也稱為黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤、淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤和脾邊緣區(qū)淋巴瘤。其中 MALT 淋巴瘤最常見。邊緣區(qū)淋巴瘤的病因與慢性感染或炎癥所致的持續(xù)免 疫刺激有關(guān)。如胃 MALT 淋巴瘤與 Hp 的慢性感染有關(guān)，甲狀腺 MALT 淋巴瘤與橋本甲狀腺炎有關(guān)，腮腺 MALT 淋巴瘤與

58、干燥綜合征有關(guān)，丙型肝炎病毒感染與淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤和脾邊緣區(qū)淋巴瘤有關(guān)。邊緣區(qū)淋巴瘤的病理診斷更多的是一種排除法，免疫標(biāo)記物無特異性，需在除外其他類型的小 B 細(xì)胞淋巴瘤后方可診斷，CD21 和 CD23 常顯示擴(kuò)大的 FDC 網(wǎng)。病理學(xué)形態(tài)上常表現(xiàn)為小的淋巴細(xì)胞克隆性增生，引起邊緣區(qū)增寬，生發(fā)中心萎縮，可見濾泡“植入”現(xiàn)象和淋巴上皮病變。MALT 淋巴瘤：MALT 淋巴瘤最常見的原發(fā)部位是胃腸道，其中胃原發(fā)者占約 8085 。約 2/3 的患者為局限期， 1/3 的患者為廣泛期，骨髓受侵的比例約為 1015 。胃原發(fā)MALT 淋巴瘤：臨床特點：癥狀包括消化不良、返酸、腹痛和體重減輕等，B

59、癥狀不常見，胃出血比例約為20 30 、穿孔比例約為 510 。期和期患者占 8090 ，90 的患者 Hp 陽性。胃鏡下可表現(xiàn)為胃黏膜紅斑、糜爛和潰瘍等。病理診斷：胃 MALT 淋巴瘤需要胃鏡活檢病理診斷，常規(guī)進(jìn)行 Hp 染色。MALT 淋巴瘤的典型形態(tài)是小的淋巴細(xì)胞密集增生，多數(shù)情況下浸潤并破壞黏膜上皮，形成淋巴上皮病變。IHC 標(biāo)記物包括 CD3、CD5、CD10、BCL-2、CD19、CD20、CD21、CD23、CD43、PAX5。在除外了 FL、CLL/SLL 和MCL 后， 結(jié)合形態(tài)及 B 細(xì)胞表型方可診斷為 MALT 淋巴瘤。少數(shù)病例需要 PCR-Ig 檢測以獲得單克隆依據(jù)方可

60、確診。為了判定胃MALT 淋巴瘤是否具有 Hp 依賴性，可以通過 FISH 或 PCR 法檢測 t（11;18）易位，t（11;18）易位者預(yù)示抗 Hp 治療效果不佳。當(dāng)體積大的轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞呈實性或片狀增生時，應(yīng)診斷為 DLBCL 伴有 MALT 淋巴瘤。治療原則：/期：Hp 陽性，t（11;18）陰性或未知患者推薦首選抗 Hp 治療；Hp 陽性，t（11;18）陽性患者首選抗 Hp 治療聯(lián)合 ISRT;若存在放療禁忌，也可選擇抗 Hp 聯(lián)合利妥昔單抗治療。對于抗Hp 治療無效或 Hp 陰性患者，推薦首選ISRT，不適合接受放療的患者，可選擇利妥昔單抗單藥治療。抗 Hp 治療后，首次胃鏡復(fù)查可