1、抗 原（Antigen）抗感染免疫應(yīng)答時相2Protection against infectionAdherence to epitheliumLocal Infection, penetration of epitheliumLocal Infection of tissuesLymphatic spreadAdaptive immunity樹突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞PRR輸入淋巴管輸出淋巴管效應(yīng)T細(xì)胞抗體初始T和B細(xì)胞“定居”部位固有免疫細(xì)胞識別病原體的受體-模式識別受體（pattern recognition receptor, PRR）PRR類識別固有免疫是第一道防線抗原教學(xué)內(nèi)容3 掌握抗原

2、的免疫原性、免疫反應(yīng)性、抗原的異物性和抗原特異性 掌握完全抗原和半抗原 掌握表位的定義、分類、T細(xì)胞和B細(xì)胞表位特點(diǎn)比較 掌握TD-Ag和TI-Ag特性比較（結(jié)合第八章一起學(xué)習(xí)） 熟悉常見抗原 理解抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的影響因素 第二節(jié)和第三節(jié)內(nèi)容在第七章和第八章詳細(xì)介紹重點(diǎn)介紹能夠激活T和B細(xì)胞的抗原基本特性在之后各章節(jié)學(xué)習(xí)中進(jìn)一步領(lǐng)會激活細(xì)胞免疫和體液免疫抗原特點(diǎn)抗原學(xué)習(xí)提綱抗原概念和特性抗原表位抗原應(yīng)答的影響因素分類4 抗原（antigen, Ag）是什么？Any substance that can be recognized and responded to by the adaptiv

3、e immune system 能被T、B細(xì)胞表面特異性抗原受體（TCR或BCR）識別和結(jié)合，誘導(dǎo)初始T、B細(xì)胞應(yīng)答（活化、增殖和分化），產(chǎn)生效應(yīng)產(chǎn)物（致敏淋巴細(xì)胞或抗體）的物質(zhì)免疫原性(immunogenicity）與其誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫應(yīng)答產(chǎn)物（致敏淋巴細(xì)胞或抗體）特異性結(jié)合，從而被清除的物質(zhì)免疫反應(yīng)性（immunoreactivity）或抗原性（antigenicity）Adaptive Immunity5antigenicityimmunogenicityTTTAg6完全抗原具備免疫原性和抗原性完全抗原7 具備免疫原性和免疫反應(yīng)性/抗原性 例如：病原體來源的大分子蛋白、糖/脂蛋白和多糖 例

4、如：異種動物血清和血細(xì)胞半抗原（Hapten） 8 免疫反應(yīng)性（immunoreactivity）/抗原性（antigenicity） 簡單小分子化合物和藥物等，MW4 Kd油漆、染料、二硝基苯酚（DNP）、青霉素、磺胺等，和體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合獲得免疫原性超敏反應(yīng)過敏性接觸性皮炎、青霉素過敏性休克、藥物引起的溶血性貧血9分布北美有毒常春藤，其葉子分泌的油狀汁液，含脂溶性小分子化學(xué)物質(zhì)漆酚，和胞內(nèi)自身蛋白結(jié)合獲得免疫原性，引起過敏接觸性皮炎引起過敏反應(yīng)的抗原變應(yīng)原“非己（nonself）”異種物質(zhì) 病原體 、動物蛋白同種異體物質(zhì) ABO血型抗原 HLA抗原抗原與機(jī)體之間物種關(guān)系越遠(yuǎn)，組織結(jié)構(gòu)差異越大

5、，免疫原性越強(qiáng)（激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的能力越強(qiáng)） 腫瘤細(xì)胞物理化學(xué)和生物修飾的自身蛋白藥物過敏性血細(xì)胞減少癥胚胎期未與免疫細(xì)胞接觸的自身成分 免疫豁免部位：精子、腦組織、眼晶狀體蛋白（交感性眼炎）抗原是“異物（foreign）”什么是異物？免疫原性的本質(zhì)抗原的異物性10Clonal selection （1957 MacFalane Burnet)克隆選擇學(xué)說11抗原識別受體胚系基因重排一種淋巴細(xì)胞克隆表達(dá)一種特異性抗原識別受體 陰性選擇：自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆被清除外周：被外來抗原選擇的l淋巴細(xì)胞克隆擴(kuò)增分化為效應(yīng)細(xì)胞清除外來抗原中樞發(fā)育 抗原異物性的意義：（1）免疫系統(tǒng)清除異物，發(fā)揮

6、生理防御功能（2）自身免疫耐受，維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定AgT,B細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答產(chǎn)物抗原被清除12 某一抗原分子只能誘導(dǎo)相應(yīng)淋巴細(xì)胞應(yīng)答 某一抗原分子只能與其誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答產(chǎn)物特異性結(jié)合 初始T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞抗原特異性相同、功能不同 B細(xì)胞表達(dá)的 BCR和活化后分泌的抗體抗原特異性相同、膜型和分泌型Ig抗原特異性是臨床診斷與防治免疫疾病的理論依據(jù) 兩對半：檢測HBV 注射疫苗防治傳染病13抗原特異性ELISA（雙抗體夾心法）檢測HBSAg14酶標(biāo)板辣根過氧化物酶標(biāo)記抗體80 40 20 10 5 0 抗體特異性識別和結(jié)合的是抗原分子上的抗原表位抗原學(xué)習(xí)提綱抗原概念和特性抗原表位概念、類型和抗

7、原表位特異性影響因素交叉反應(yīng)抗原應(yīng)答的影響因素分類15存在于抗原分子上和抗體特異性反應(yīng)的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)存在于抗原分子上和TCR、BCR/抗體結(jié)合的最小結(jié)構(gòu)單位存在于抗原分子上的特殊化學(xué)基團(tuán)，由5-15個氨基酸或5-7個單糖或核苷酸組成 表位（epitope），又被稱為抗原決定簇（antigenic determinant)16抗原表位的類型根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)順序表位（sequential epitope）構(gòu)象表位（conformational epitope）根據(jù)被誰來識別T細(xì)胞表位（T cell epitope）B細(xì)胞表位（B cell epitope）17抗原分子中的線性和構(gòu)象表位18p46: 圖4-

8、1B細(xì)胞表位（B cell epitope）19 抗體可變區(qū)可識別和結(jié)合循環(huán)、組織液，以及細(xì)胞表面的的完整抗原，但識別和結(jié)合的僅僅是該抗原分子的一小部分，即抗原分子上的B細(xì)胞表位（B cell epitope)。a globular protein antigen (chicken lysozyme)20T細(xì)胞和B細(xì)胞對一個蛋白質(zhì)抗原分子的識別T細(xì)胞識別的T細(xì)胞表位常常埋于抗原分子內(nèi)部，通過抗原呈遞細(xì)胞（APC）降解加工處理成線性肽段，由MHC分子呈遞在APC表面供T細(xì)胞識別T細(xì)胞識別的抗原位于細(xì)胞內(nèi)，通過MHC呈遞B細(xì)胞或抗體識別抗原分子的B細(xì)胞表位（抗原表面、可接觸），結(jié)合方式是空間構(gòu)象互

9、補(bǔ)APC抗體：針對胰高血糖素氨基端117 amino acidsCOOH123456789101112131415161718NH2192021222324252627282921效應(yīng)T細(xì)胞：針對羧基端1829 amino acidsB細(xì)胞表位T細(xì)胞表位抗原分子上T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位特點(diǎn)比較T細(xì)胞表位B細(xì)胞表位識別受體MHC抗原性質(zhì)表位大小表位類型表位位置TCR必需蛋白質(zhì)812個氨基酸（CD8T） 1217個氨基酸（CD4T） 線性抗原分子的任何部位BCR無需天然多肽、蛋白、多糖、LPS、有機(jī)化合物 515個氨基酸、57個單糖或 57個核苷酸構(gòu)象或線性抗原分子表面22化學(xué)基團(tuán)性質(zhì)改變影響抗原

10、表位特異性（表4-2 p47）23+/-化學(xué)基團(tuán)位置改變影響抗原表位特異性（表4-3 p47）24+/-天然抗原天然抗原大多數(shù)的天然蛋白質(zhì)抗原-含多個、多種抗原表位，既有T細(xì)胞表位、又有B細(xì)胞表位，能激活不同B細(xì)胞克隆產(chǎn)生識別不同抗原表位的多克隆抗體，這些多克隆抗體針對同一個抗原。細(xì)菌莢膜多糖：重復(fù)相同B細(xì)胞表位25交叉反應(yīng) (cross-reaction) 免疫應(yīng)答產(chǎn)物（抗體或致敏淋巴細(xì)胞）和不相關(guān)抗原發(fā)生反應(yīng)不同抗原間含有相同或相似的抗原表位 (共同抗原表位，common epitope) （交叉抗原， cross antigen） 26? 溶血性鏈球菌感染后患者發(fā)生心肌炎、急性腎小球腎炎

11、 抗原學(xué)習(xí)提綱27抗原免疫原性 抗原性 抗原表位 抗原特異性免疫應(yīng)答抗原表位的概念和類型構(gòu)象表位 vs 線性表位T細(xì)胞表位 vs B細(xì)胞表位TCR/BCR識別特點(diǎn)的不同化學(xué)基團(tuán)的性質(zhì)、位置影響抗原表位特異性交叉反應(yīng) 抗原異物性 “非己物質(zhì)”抗原學(xué)習(xí)提綱抗原概念和特性抗原表位概念、類型和抗原表位特異性影響因素交叉反應(yīng)抗原應(yīng)答的影響因素分類28 29異物性化學(xué)性質(zhì)良好的免疫原性：蛋白質(zhì)、糖蛋白、脂蛋白、細(xì)菌多糖弱免疫原性：DNA、脂類分子量一般10KD，免疫原性越強(qiáng)；半抗原具備抗原性無免疫原性化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性芳香族氨基酸（酪氨酸（Tyrosine）、苯丙氨酸（Phenylalanine）、色氨酸（t

12、ryptophan）越多，分子結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，免疫原性越強(qiáng)構(gòu)象（conformation）和易接近性(accessibility)物理狀態(tài)：顆粒性可溶性；多聚體單體抗原誘導(dǎo)應(yīng)答的影響因素: 抗原理化和結(jié)構(gòu)性質(zhì)30遺傳用人工合成抗原免疫不同近交系動物，存在高應(yīng)答品系（high responder），以及無或低應(yīng)答品系（non-responder）遺傳對免疫應(yīng)答的調(diào)控作用小鼠H-2，人HLA年齡、性別（激素影響抗體應(yīng)答水平）和健康狀態(tài)一些產(chǎn)生自身抗體的自身免疫性疾病，女性多見抗原應(yīng)答的影響因素: 宿主因素抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答尚受宿主因素影響31抗原量一定范圍內(nèi)與抗體效價呈正相關(guān)，劑量過低或過高，分別會導(dǎo)致

13、低帶或高帶耐受免疫佐劑不會改變抗原特異性但會顯著增強(qiáng)抗原的免疫原性進(jìn)入機(jī)體次數(shù)、間隔頻率和途徑疫苗有初種和復(fù)種加強(qiáng)免疫疫苗接種途徑以皮內(nèi)、皮下、和肌注多見攝入途徑不同參與應(yīng)答的器官和細(xì)胞類型不同，一般而言：皮內(nèi)、皮下靜脈及腹腔口服易誘導(dǎo)耐受抗原應(yīng)答的影響因素: 抗原進(jìn)入機(jī)體的方式計(jì)劃免疫32抗原學(xué)習(xí)提綱抗原概念和特性抗原表位概念、類型和抗原表位特異性影響因素交叉反應(yīng)抗原誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的影響因素抗原分類33誘生抗體時是否能夠獲得T細(xì)胞的輔助胸腺依賴性 vs 胸腺非依賴性抗原T細(xì)胞識別的胞內(nèi)抗原是否由抗原呈遞細(xì)胞合成內(nèi)源性 vs 外源性抗原抗原與機(jī)體的親緣關(guān)系其他抗原分類34胸腺依賴性抗原 (thy

14、mus dependent antigen, TD-Ag)蛋白質(zhì)抗原，如細(xì)菌和病毒蛋白、異種動物血清和血細(xì)胞等T細(xì)胞和B細(xì)胞表位在對TD-Ag的免疫應(yīng)答中，B細(xì)胞能夠獲得T細(xì)胞的輔助活化信號（2nd Signal）分化為漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞抗體類別轉(zhuǎn)換和免疫記憶細(xì)胞免疫和體液免疫35TD-Ag介導(dǎo)的B細(xì)胞應(yīng)答在第八章重點(diǎn)講授病毒包膜蛋白特異性B細(xì)胞的活化和抗體產(chǎn)生36通過BCR特異性結(jié)合病毒胞膜蛋白上的表位，產(chǎn)生B細(xì)胞活化第一信號BCR介導(dǎo)病毒內(nèi)吞降解病毒抗原肽段由MHC分子呈遞給T細(xì)胞識別，得到T細(xì)胞輔助B細(xì)胞活化第二信號B細(xì)胞活化、 增殖和分化為漿細(xì)胞，分泌抗病毒胞膜蛋白抗體1234p12

15、637抗原免疫兔子抗體應(yīng)答二硝基苯酚（DNP, MW 183.099 Da）NoneBSA蛋白載體(BSA，MW 66.430 kDa) AntiBSAHaptencarrier conjugate (DNP-BSA） AntiDNP AntiBSA AntiDNP/BSA如何制備抗半抗原（抗原多肽或藥物）抗體？將半抗原和大分子量、異種蛋白載體偶聯(lián)成TD-Ag，獲得T細(xì)胞的輔助從而具備免疫原性常用的制備抗原肽或藥物抗體試劑KLH即血藍(lán)蛋白，來自某些軟體動物、節(jié)肢動物，分子量巨大（130- 450 kDa）佐劑增強(qiáng)抗原的免疫原性半抗原/抗原肽-載體效應(yīng)機(jī)制38抗原呈遞T細(xì)胞輔助（CD40L/CD

16、40）半抗原無免疫原性，本身不能激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體1個B細(xì)胞表位，既不能充分交聯(lián)一個B細(xì)胞上的BCR，也無法獲得T細(xì)胞的輔助半抗原和蛋白載體偶聯(lián)成TD-Ag，半抗原特異性B細(xì)胞能夠獲得載體蛋白特異性T細(xì)胞的輔助（CD40L/CD40）活化信號，分化為漿細(xì)胞，分泌抗DNP抗體半抗原特異性B細(xì)胞胸腺非依賴性抗原 (thymus independent antigen, TI-Ag) TI-1抗原（含B細(xì)胞絲裂原成分和B細(xì)胞表位）細(xì)菌脂多糖（LPS）TI-2抗原（含重復(fù)的B細(xì)胞表位，充分交聯(lián)1個B細(xì)胞上的BCR）肺炎球菌莢膜多糖 體液免疫，IgM為主，快速應(yīng)答，無免疫記憶39TI-Ag介導(dǎo)的B細(xì)胞應(yīng)

17、答詳見第八章激活B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體不需要T細(xì)胞的輔助，絕大多數(shù)是來自病原體的多糖類抗原細(xì)菌脂多糖（LPS）含有B細(xì)胞表位和G-菌共有保守的PAMP高濃度時，經(jīng)模式識別受體TLR4（類識別），非特異性激活B細(xì)胞低濃度時， 通過刺激BCR（個體識別）和模式識別受體TLR4（雙信號），以抗原特異性方式激活B細(xì)胞細(xì)菌脂多糖激活B細(xì)胞方式40大多數(shù)胞外菌有莢膜多糖，抵抗吞噬細(xì)胞的吞噬消化，通過產(chǎn)生抗體，激活補(bǔ)體，被清除。41誘生抗體時是否能夠獲得T細(xì)胞的輔助胸腺依賴性 vs 胸腺非依賴性抗原T細(xì)胞識別的胞內(nèi)抗原是否由抗原呈遞細(xì)胞合成內(nèi)源性 vs 外源性抗原抗原與機(jī)體的親緣關(guān)系其他抗原分類42T細(xì)

18、胞識別細(xì)胞內(nèi)抗原來源外源性抗原：通過胞噬、胞飲和受體介導(dǎo)的內(nèi)吞等作用攝取，如吞噬的細(xì)胞或細(xì)菌等內(nèi)源性抗原：由抗原呈遞細(xì)胞合成抗原，如病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白、腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤蛋白。病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞-CTL的靶細(xì)胞按抗原是否由抗原呈遞細(xì)胞合成分類4344PRR蛋白酶體抗原加工呈遞途徑病毒蛋白是內(nèi)源性抗原、胸腺依賴性抗原和異種抗原抗原與機(jī)體的親緣關(guān)系異嗜性抗原(heterophilic antigen)異種抗原（xenogenic antigen）同種異型抗原（allogenic antigen）自身抗原（autoantigen）45異嗜性抗原(heterophilic antigen)

19、又稱Forssman抗原存在于不同物種間的交叉抗原（共同抗原表位）交叉抗原 急性腎小球腎炎溶血性鏈球菌腎小球基底膜 交叉抗原 心肌炎溶血性鏈球菌 心肌46抗原來自不同物種異種抗原（xenogenic antigen）47病原體：病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲 保護(hù)性免疫應(yīng)答（Protective immune response）治療用動物免疫血清（破傷風(fēng)抗血清、白喉抗毒素） 血清?。ˋntiserum anaphylaxis ）類毒素白喉外毒素馬抗毒素血清Antiserum anaphylaxis 異種抗原發(fā)熱關(guān)節(jié)炎腎病被動免疫治療48At the time in 1900s主動免疫白喉外毒素抗毒素

20、中和抗體同種異型抗原（allogenic antigen）人類ABO血型系統(tǒng)（臨床輸血）49紅細(xì)胞血清抗體血型抗原A、B和O三個復(fù)等位基因編碼產(chǎn)物A抗原決定簇在糖鏈終末端是N-乙酰半乳糖胺B抗原決定簇在糖鏈終末端是D-半乳糖 人MHC(HLA) 在多次接受輸血或腎移植受體內(nèi)，含有針對供體白細(xì)胞的抗體同種異體的白細(xì)胞表面抗原激活受體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了免疫應(yīng)答人MHC又稱為人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigens，HLA）506p21.31 DP3A2A1C4C2DQ5DR6DR7A1B12C2DP5DR6DQ7A2B1C4DP3DR7DQ5DQ7DP5B1B12同源染色體器官移植時，供者與受者的HLA-DR分子必須匹配，其次為HLA-B和A分子51MHC同種異型反應(yīng)性T細(xì)胞直接識別同種異型MHC抗原參見第十四章Self MHC-restricted T cellSelf MHC-restricted T cellSelf MHC-restricted T cell類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎5