1、1血液系統(tǒng)疾病的藥物治療2大綱一、造血組織及造血調(diào)節(jié)二、血液系統(tǒng)疾病概述三、貧血四、中性粒細(xì)胞缺乏癥五、白血病造血組織及造血調(diào)節(jié)造血系統(tǒng)包括血液、骨髓、脾、淋巴結(jié)，以及分散在全身各處的淋巴組織和單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)Slide 3血細(xì)胞壽命及維持正常水平每天需補(bǔ)充量 壽命（生存期） 每天需補(bǔ)充量（新生成）量紅細(xì)胞 120天 5104/ml 血血小板 710天 2104/ml 血粒細(xì)胞 612小時(shí) 2104/ml 血Slide 4造血調(diào)控機(jī)制細(xì)胞因子按其作用也可分為正調(diào)控因子和負(fù)調(diào)控因子刺激、促進(jìn)：干細(xì)胞因子（SCF） 紅細(xì)胞生成素（EPO） 血小板生成素（TPO） 集落刺激因子（GM-CSF、G-

2、CSF） 大多數(shù)白細(xì)胞介素 抑制：干擾素（IFN） 腫瘤壞死因子（TNF） 人白血病抑制因子 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子Slide 5Slide 6血液系統(tǒng)疾病俗稱(chēng)血液病，系指原發(fā)于造血系統(tǒng)（如白血病等）和主要累及造血系統(tǒng)的疾病（如缺鐵性貧血等）紅細(xì)胞疾病白細(xì)胞疾病出血性疾病Slide 7血液系統(tǒng)疾病常見(jiàn)的癥狀和體征貧血 紅細(xì)胞減少引起組織和器官慢性缺氧及由缺氧所致的代償表現(xiàn)有關(guān)，黏膜蒼白是貧血患者共同的體征，貧血的蒼白在口唇、甲床、手心最為明顯。出血 機(jī)體正常止血功能障礙所引起的自發(fā)性出血，或受傷后出血難止。 皮膚、黏膜出血是出血性疾病共同的首起表現(xiàn)，如皮膚瘀點(diǎn)（直徑5mm）、血腫（片狀出血伴皮膚顯著隆起

3、），亦可表現(xiàn)為鼻出血、齒齦滲血和月經(jīng)過(guò)多等。Slide 8血液系統(tǒng)疾病常見(jiàn)的癥狀和體征發(fā)熱 感染性發(fā)熱; 非感染性發(fā)熱（腫瘤性發(fā)熱）淋巴結(jié)、肝、脾腫大 見(jiàn)于造血系統(tǒng)腫瘤浸潤(rùn)或因骨髓病變引起的髓外造血。 Slide 9血液系統(tǒng)疾病的治療方法補(bǔ)充治療 缺什么補(bǔ)什么、缺多少補(bǔ)多少 缺鐵性貧血 巨幼細(xì)胞性貧血 遺傳性或獲得性凝血因子缺乏、 新鮮冷凍血漿、冷沉淀物、纖維蛋白原、因子VIII濃縮物Slide 10血液系統(tǒng)疾病的治療方法免疫抑制治療 適用免疫機(jī)制介導(dǎo)的血液病 原發(fā)性再生障礙性貧血 自身免疫性溶血性貧血 特發(fā)性血小板減少性紫癜 包括腎上腺皮質(zhì)激素、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）和抗淋巴細(xì)胞球蛋白（

4、ALG）、環(huán)孢素、大劑量靜脈應(yīng)用丙種球蛋白等。Slide 11血液系統(tǒng)疾病的治療方法抗腫瘤化學(xué)治療造血細(xì)胞因子 干擾素、紅細(xì)胞生成索、血小板生成素和集落刺激因子造血干細(xì)胞移植 異基因骨髓移植、同基因骨髓移植、自身骨髓移植和周?chē)煅杉?xì)胞移植、臍血移植?；蛑委熀头肿影邢蛑委?伊馬替尼是一種高度特異的酪氨酸激酶抑制劑，是針對(duì)Ph+白血病基因產(chǎn)物的分子靶向藥物。Slide 12貧血（anemia）外周血單位容積內(nèi)血紅蛋白（Hb）量、紅細(xì)胞（RBC）數(shù)及(或)血細(xì)胞比容（Hct)低于正常參考值而言。一般都以Hb量低于正常參考值95%的下限作為貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。成人男性Hb低于120g/L，成年女性低于

5、110g/L，孕婦低于100g/L。按嚴(yán)重程度可分為：極重度貧血，Hb量30g/L;重度貧血，Hb量在3160g/L；中度貧血，Hb量在6190g/L;輕度貧血，Hb量在90g/L與低于正常參考值的下限之間。Slide 13Slide 14Slide 15貧血病理生理和臨床表現(xiàn)血紅蛋白減少，血液攜氧能力減低，全身組織和器官發(fā)生缺氧變化等。代償機(jī)制發(fā)揮作用，例如脈率變快、心搏出量增加、呼吸加速、紅細(xì)胞生成素分泌增多，以及血紅蛋白與氧的親和力降低等。有些臟器（如腎等）則發(fā)生血管收縮，使更多的血液流向缺氧較為敏感的器官如腦、心臟等。Slide 16貧血病理生理和臨床表現(xiàn)一般表現(xiàn)皮內(nèi)毛細(xì)血管缺血所致的

6、皮膚黏膜蒼白，是貧血最常見(jiàn)的客觀(guān)體征。指甲、手掌皮膚皺紋處，以及口唇黏膜和瞼結(jié)膜。疲倦、乏力、頭暈、耳鳴、記憶力衰退、思想不集中等都是貧血早期和常見(jiàn)的癥狀，可能由于神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉缺氧所致。貧血嚴(yán)重時(shí)可有低熱和基礎(chǔ)代謝率增高。Slide 17缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）Slide 18Slide 19Slide 20鐵缺乏癥（Iron deficiency） 體內(nèi)長(zhǎng)期鐵負(fù)平衡，最初引起體內(nèi)貯存鐵耗盡，繼之紅系細(xì)胞內(nèi)發(fā)生缺鐵，稱(chēng)為缺鐵性紅細(xì)胞生成。缺鐵性貧血 骨髓、肝、脾等器官組織中缺乏可染鐵 血清鐵濃度、運(yùn)鐵蛋白飽和度和血清鐵蛋白降低 典型的呈小細(xì)胞低色素性

7、貧血。Slide 21缺鐵性貧血病因鐵丟失過(guò)多 生殖系統(tǒng) 月經(jīng)過(guò)多 胃腸道出血 食道炎 食管靜脈曲張 食管裂孔疝 消化性潰瘍 炎癥性腸病 痔瘡 腫瘤: 胃、直腸 血管發(fā)育不良 遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 其他 慢性腎衰患者接受血液透析和EPO治療 鉤蟲(chóng)感染鐵攝入減少吸收不良 胃全切、胃次全切除術(shù) 萎縮性胃炎 消化性潰瘍服用抗酸藥 慢性腹瀉 小腸吸收不良綜合征營(yíng)養(yǎng)因素 素食 老人鐵需求增加生理因素 生長(zhǎng)發(fā)育 (早產(chǎn)兒） 妊娠 哺乳IDA的臨床表現(xiàn)貧血的一般性表現(xiàn)組織缺鐵導(dǎo)致的各種臨床表現(xiàn)： 可引起患兒精神發(fā)育和行為改變，這可能和單胺氧化酶活力降低、兒茶酚胺代謝紊亂有關(guān) 勞動(dòng)耐力降低，可能和細(xì)胞色

8、素C及線(xiàn)粒體中-甘油磷酸氧化酶活力降低、肌紅蛋白量減少、影響骨骼肌氧代謝有關(guān)Slide 23 細(xì)胞免疫功能減弱，中性粒細(xì)胞殺菌能力減低; 抗寒能力降低，T3水平減低。IDA治療原則 1、去除引起缺鐵的病因 2、補(bǔ)充鐵劑：直到恢復(fù)正常鐵貯存量，首選口服制劑 3、療程：貧血糾正后至少需要繼續(xù)治療3個(gè)月或使SF恢復(fù)到50ug/L以補(bǔ)足貯存鐵，否則易復(fù)發(fā)。Slide 24補(bǔ)充鐵劑口服鐵劑是治療IDA首選方法硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨、右旋糖苷鐵、多糖鐵復(fù)合物和琥珀酸亞鐵硫酸亞鐵是口服鐵劑中的標(biāo)準(zhǔn)制劑無(wú)機(jī)鐵劑胃腸反應(yīng)大，有機(jī)鐵劑反應(yīng)小,其中以多糖鐵復(fù)合物最小;琥珀酸亞鐵不僅含鐵量高且

9、吸收好，生物利用度高，不良反應(yīng)又小。成人治療劑量以每天150200mg元素鐵為宜，預(yù)防劑量每天1020mg元素鐵?？诜F劑有效者網(wǎng)織紅細(xì)胞在治療后5天即開(kāi)始上升，1周后血紅蛋白上升,一般需要治療1個(gè)月左右,血紅蛋白接近正常。Slide 25補(bǔ)充鐵劑較大劑量維生素C（每30mg鐵劑至少口服200mg）或琥珀酸可增加鐵劑的吸收，鐵劑忌與茶同服，鈣鹽及鎂鹽亦可抑制鐵吸收，應(yīng)避免同時(shí)服用。胃酸增加鐵劑吸收 H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑螯合作用 四環(huán)素、氟喹諾酮類(lèi)Slide 26補(bǔ)充鐵劑注射鐵劑常用低分子右旋糖酐氫氧化鐵復(fù)合物注射液、蔗糖鐵注射液及葡萄糖酸鐵鈉注射液。注射鐵劑推薦靜脈注射。靜脈注射過(guò)快（

10、100mg/min）可致局部靜脈疼痛、發(fā)紅及金屬味，只要緩慢注射即可消失。 不能耐受口服鐵劑，如有潰瘍性結(jié)腸炎等消化道疾病，口服鐵劑要加重癥狀者； 胃腸道鐵吸收障礙者及不易控制的慢性失血，失血速率快于口服鐵劑的補(bǔ)償率； 長(zhǎng)期血透不能維持鐵平衡或有功能性缺鐵患者如慢性腎衰貧血及慢性病貧血）同時(shí)應(yīng)用紅細(xì)胞生成素治療者。Slide 27右旋糖酐鐵用前先以0.5mL（相當(dāng)于25mg鐵）做過(guò)敏試驗(yàn)，如60分鐘后無(wú)不良反應(yīng)，即可靜脈滴注，100200mg/d。蔗糖鐵首次試驗(yàn)劑量12.5mL（2050mg鐵），510分鐘靜注，如15分鐘無(wú)反應(yīng)即可靜脈滴注Slide 28巨幼細(xì)胞貧血（megaloblasti

11、c anemia，MA）由于脫氧核糖核酸合成障礙所致的一組貧血，主要系體內(nèi)缺乏維生素B12或葉酸所致，亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙而引起。呈大紅細(xì)胞性貧血,骨髓內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞系列，并且細(xì)胞形態(tài)的巨型改變也見(jiàn)于粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞系列，甚至某些增殖體細(xì)胞。約95%的病例系因葉酸或（和)維生素B12缺乏引起Slide 29Slide 30巨幼細(xì)胞貧血發(fā)病機(jī)制維生素B12缺乏，細(xì)胞內(nèi)N5-甲基四氫葉酸不能轉(zhuǎn)變成活性四氫葉酸，胸腺嘧啶核苷酸減少，DNA合成速度減慢，核分裂時(shí)間延長(zhǎng)，故細(xì)胞核比正常大，核染色質(zhì)呈疏松點(diǎn)網(wǎng)狀，缺乏濃集現(xiàn)象，而胞質(zhì)內(nèi)RNA和蛋白質(zhì)合成無(wú)明顯障礙。核分裂延遲、合成量增

12、多，形成胞體巨大、核漿發(fā)育不同步、核染色質(zhì)疏松，即所謂“老漿幼核改變的巨型血細(xì)胞。維生素B12缺乏，S-腺苷蛋氨酸合成減少，后者導(dǎo)致轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)障礙，造成髓鞘質(zhì)合成障礙。腺苷鈷胺缺乏，導(dǎo)致大量甲基丙二酰輔酶A及其前身丙酰輔酶A堆積。合成異常的脂肪酸進(jìn)人髄鞘質(zhì)，從而導(dǎo)致脫髄鞘病變、軸突變性，最后可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。Slide 31Slide 32維生素B12和葉酸缺乏臨床表現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞和血小板減少，以及消化道癥狀如食欲減退、腹脹、腹瀉及舌炎等，以舌炎最為突出，舌質(zhì)紅、舌乳頭萎縮、表面光滑，俗稱(chēng)牛肉舌，伴疼痛。維生素B12缺乏時(shí)常伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如乏力、手足麻木、感覺(jué)障礙、行走困難等周

13、圍神經(jīng)炎、。小兒和老年患者常出現(xiàn)精神癥狀，如嗜睡或精神錯(cuò)亂。葉酸缺乏可引起情感改變。Slide 33巨幼細(xì)胞貧血治療藥物因素導(dǎo)致的，盡可能減量或停藥。維生素B12缺乏可肌內(nèi)注射維生素B12，每天100ug (或200ug，隔日1次），連續(xù)2周，以后改為每周2次，共4周或直到血紅蛋白恢復(fù)正常，以后改為維持量，每月100ug。 維生素B12缺乏單用葉酸治療是禁忌的，因會(huì)加重神經(jīng)系統(tǒng)損害。葉酸缺乏者可口服葉酸,每日3次，每次510mg 對(duì)腸道吸收不良者 肝臟疾患影響葉酸還原酶生成 對(duì)抗葉酸拮抗劑抑制二氫葉酸還原酶的作用 肌內(nèi)注射甲酰四氫葉酸鈣36mg/dSlide 34巨幼細(xì)胞貧血治療補(bǔ)充治療開(kāi)始后

14、1周網(wǎng)織紅細(xì)胞升高達(dá)到高峰，2周內(nèi)白細(xì)胞和血小板恢復(fù)正常，約46周貧血被糾正。貧血改善不滿(mǎn)意，要注意有否合并缺鐵，重癥病例因大量紅細(xì)胞新生也可出現(xiàn)相對(duì)性缺鐵，要及時(shí)補(bǔ)充鐵劑。嚴(yán)重病例補(bǔ)充治療后血鉀可突然降低，因?yàn)榇罅垦涍M(jìn)入新生的細(xì)胞內(nèi)，所以要及時(shí)補(bǔ)鉀，尤對(duì)老年患者及原有心血管病者。Slide 35再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA）由名種病因引起，以造血干細(xì)胞數(shù)量減少和質(zhì)的缺陷為主所致的造血衰竭，導(dǎo)致紅骨髓總?cè)萘繙p少，代以脂肪髓，骨髓中無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn)，無(wú)廣泛網(wǎng)硬蛋白纖維增生，臨床上以全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)的一組綜合征。年發(fā)病率為0.74/10萬(wàn)，慢性再障為0. 60/10萬(wàn)

15、，急性再障為0.14/10萬(wàn)。發(fā)病年齡有兩個(gè)高峰：1530歲和60歲;男性發(fā)病率略高于女性。Slide 36AA病因 遺傳因素： Fanconis貧血免疫因素： 胸腺瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 嗜酸性筋膜炎 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎其他： 妊娠電離輻射化學(xué)毒物： 苯、甲苯藥物： 抗腫瘤藥、氯霉素、金制劑、青霉胺、 苯妥英、卡馬西平、卡比馬唑、保泰松、氨基比林、吡羅昔康、磺胺、甲砜霉素、甲巰咪唑（他巴唑）殺蟲(chóng)劑病毒感染： 病毒性肝炎相關(guān)性再障、EB病毒、HIV陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）嚴(yán)重型再障（severe aplastic anemia，SAA）血象須具備以下三項(xiàng)中的兩項(xiàng)或以上： 中性粒細(xì)胞0.510

16、9/L; 血小板數(shù)20109/L; 網(wǎng)織紅細(xì)胞20109/L。中性粒細(xì)胞0.2109/L者稱(chēng)極重型再障（very severe aplastic anemia，VSAA）臨床以SAA、VSAA、慢性再障（CAA）分型較為實(shí)用。Slide 38AA發(fā)病機(jī)制造血干細(xì)胞減少或缺陷 再障的主要發(fā)病機(jī)制骨髓微環(huán)境缺陷免疫異常 再障骨髓中T淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著增多，亞群分布異常，活化T細(xì)胞識(shí)別并殺傷造血細(xì)胞，從而導(dǎo)致造血衰竭。 獲得性再障應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞球蛋白和(或)環(huán)孢素等免疫抑制治療后，至少有5080%的患者獲得緩解。SAA是以骨髄為靶器官，以細(xì)胞免疫異常為主的自身免疫性疾病。Slide 39正常骨髓組織再

17、障骨髓組織（脂肪組織填充）AA臨床表現(xiàn)SAA起病急，進(jìn)展迅速，常以出血和感染、發(fā)熱為首起及主要表現(xiàn)。病初貧血常不明顯，但隨著病程發(fā)展呈進(jìn)行性進(jìn)展。 出血傾向，皮膚、黏膜出血廣泛而嚴(yán)重，且不易控制。60%以上內(nèi)臟出血，主要表現(xiàn)為消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有視力障礙)和顱內(nèi)出血。 病程中幾乎均有發(fā)熱，系感染所致，常在口咽部和肛門(mén)周?chē)l(fā)生壞死性潰瘍，導(dǎo)致敗血癥。 感染和出血互為因果，使病情日益惡化 預(yù)后差，如僅采用一般性治療多數(shù)在1年內(nèi)死亡CAA起病緩慢，以貧血為首起和主要表現(xiàn);出血多限于皮膚黏膜，且不嚴(yán)重；可并發(fā)感染，以呼吸道為主，容易控制Slide 41NSAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，可

18、見(jiàn)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板SAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，白細(xì)胞僅見(jiàn)一個(gè)淋巴細(xì)胞。血小板極少AA治療包括病因治療、支持療法和促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)的各種措施。Slide 43AA治療支持及對(duì)癥治療（一）支持治療： 1預(yù)防感染（注意個(gè)人及環(huán)境衛(wèi)生，對(duì)粒細(xì)胞缺乏者宜保護(hù)性隔離） 2避免出血（防止外傷及劇烈活動(dòng)） 3杜絕各類(lèi)危險(xiǎn)因素 凡有可能引起骨髄損害的物質(zhì)均應(yīng)設(shè)法去除,禁用一切對(duì)骨髓有抑制作用的藥物。Slide 44AA治療支持及對(duì)癥治療（二）對(duì)癥治療： 1.糾正貧血：輸濃縮紅細(xì)胞（Hb60g/L)， 輸血要掌握指征，準(zhǔn)備做骨髓移植者,移植前輸血會(huì)直接影響其成功率，尤其不能輸家族成員的血。 2

19、.控制出血： 止血藥物：止血敏、EACE、PAMBA 濃縮血小板輸注： 嚴(yán)重出血及PLT20109/L 血漿、凝血因子 3.控制感染：首先應(yīng)用強(qiáng)效廣譜抗生素，然后根據(jù)藥敏試驗(yàn)應(yīng)用抗生素。 注意二重感染，真菌感染防治。Slide 45AA治療免疫抑制治療適用于年齡大于40歲或無(wú)合適供髓者的SAA?？剐叵偾虻鞍祝ˋTG）和抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）。 去除抑制性T淋巴細(xì)胞對(duì)骨髓造血的抑制。 馬ALG/ATG 15mg/(kgd)，兔ALG/ATG 5mg/(kgd)，豬ATG 30mg/mg/(kgd)，共5天；同時(shí)靜脈滴注氫化可的松（100200mg），1/2劑量在A(yíng)LG/ATG滴注前用，另1/

20、2在滴注后用。 血清病在治療后710天出現(xiàn)，在第5天后口服潑尼松1mg/(kgd)，第15天后減半,第30天停用。 不宜應(yīng)用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，以免引起股骨頭無(wú)菌性壞死。療效要3個(gè)月以后才能評(píng)價(jià)，無(wú)效確認(rèn)后進(jìn)行第2個(gè)療程須換用其他制劑。Slide 46AA治療免疫抑制治療環(huán)孢素 阻斷IL-2受體表達(dá)來(lái)阻止細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的激活和增殖，抑制產(chǎn)生IL-2和干擾素。 劑量為36mg/(kgd)，分兩次口服。維持量25 mg/(kgd)。 出現(xiàn)療效后最好能維持治療2年。 對(duì)SAA的有效率可達(dá)4060%，出現(xiàn)療效的時(shí)間需要3個(gè)月。 不良反應(yīng)有肝腎毒性作用、多毛、牙齦腫脹、肌肉震顫，為安全用藥宜采用血

21、藥濃度監(jiān)測(cè)，安全有效谷濃度范圍300500ng/mL。強(qiáng)化免疫抑制治療（ALG/ATG和CsA聯(lián)合治療，CsA口服始于免疫抑制治療的第14天）已成為SAA的標(biāo)準(zhǔn)治療，有效率可達(dá)7080%，有效速度2個(gè)月。Slide 47AA治療免疫抑制治療單克隆抗T細(xì)胞抗體麥考酚酸酯大劑量靜脈輸注免疫球蛋白 封閉單核-巨噬細(xì)胞Fc受體，延長(zhǎng)抗體包裹血小板的壽命，亦可封閉抑制性T淋巴細(xì)胞的作用，中和病毒和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。 適用于SAA有致命出血表現(xiàn)伴血小板同種抗體陽(yáng)性、血小板輸注無(wú)效時(shí)，以及病毒相關(guān)性嚴(yán)重再障的治療。環(huán)磷酰胺上述免疫抑制劑的療效均不及ALG/ATG和CsA。Slide 48AA治療促進(jìn)造血雄激素為

22、治療CAA和先天性再障的首選藥物。司坦唑醇、丙酸睪酮、十一酸睪酮安雄）、苯丙酸諾龍、達(dá)那唑等。 促使腎分泌紅細(xì)胞生成素，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子; 刺激造血干細(xì)胞，促使其增殖、分化。雄激素必須在一定殘存量的造血干細(xì)胞基礎(chǔ)上才能發(fā)揮作用，SAA常無(wú)效。Slide 49AA治療促進(jìn)造血丙酸睪酮50100mg/d肌內(nèi)注射，司坦唑醇612mg/d口服，十一酸睪酮120160mg/d口服，十一酸睪酮注射液0.25g肌內(nèi)注射，每周1次，首次1.0g。療程至少6個(gè)月以上。有效率為34.981%。一般治后1個(gè)月網(wǎng)織紅細(xì)胞開(kāi)始上升，隨后血紅蛋白上升，2個(gè)月后白細(xì)胞開(kāi)始上升，但血小板多難以恢復(fù)。停藥復(fù)

23、發(fā)率達(dá)2550%，復(fù)發(fā)后再用藥仍可有效。Slide 50AA治療促進(jìn)造血造血生長(zhǎng)因子 適用于所有AA，尤其是SAA； 用于免疫抑制劑同時(shí)或以后。 G-CSF：升高中性粒細(xì)胞； GM-CSF：升高中性粒細(xì)胞和血小板； EPO：紅細(xì)胞； IL-11：血小板應(yīng)用3個(gè)月以上為宜。Slide 51AA治療骨髄移植治療SAA和VSAA的最佳方法，且能達(dá)到根治目的。 最好在未輸血（若要輸血最好輸HLA配型 相配的供者的血，無(wú)感染及其他并發(fā)癥） 年齡40歲； 有合適的HLA相合的供者。Slide 52AA治療CAA治療一般以雄激素為主，輔以其他綜合治療，長(zhǎng)期治療不少病例血紅蛋白恢復(fù)正常，但血小板長(zhǎng)期處于較低水

24、平，臨床無(wú)出血表現(xiàn)，可恢復(fù)輕工作。SAA預(yù)后差，診斷一旦確立宜及早選用骨髓移植或抗淋巴細(xì)胞球蛋白等治療。Slide 53中性粒細(xì)胞缺乏癥循環(huán)血液中的白細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。正常白細(xì)胞總數(shù)410109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4109/L，白細(xì)胞減少。中性粒細(xì)胞占白細(xì)胞5070%。中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)2109/L，為粒細(xì)胞減少，38.5時(shí)常常由感染引起。 機(jī)制：中性粒細(xì)胞數(shù)量減少和功能缺陷 免疫缺陷 皮膚粘膜屏障破壞更有利于病原體的入侵 院內(nèi)感染Slide 63急性白血病臨床表現(xiàn)(二）出血 約4070%的患者起病時(shí)伴出血傾向。 機(jī)制:血小板減少 血管壁損傷： 凝

25、血障礙 抗凝物質(zhì)增多 嚴(yán)重時(shí)有內(nèi)臟出血甚至發(fā)生顱內(nèi)出血而危及生命。是AL死亡的主要原因之一Slide 64急性白血病臨床表現(xiàn)(三）貧血 約2/3的AL患者在確診時(shí)有中度貧血，某些急性白血病患者在發(fā)病前數(shù)月甚至數(shù)年可先出現(xiàn)難治性貧血。 機(jī)制:白血病細(xì)胞克隆能抑制正常多能造血干細(xì)胞以及紅系祖細(xì)胞，使紅系祖細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)性降低.白血病細(xì)胞破壞誘導(dǎo)紅系生成的微環(huán)境、造血抑制因子等，從而使紅系生成減少. 無(wú)效性紅細(xì)胞生成 溶血 其他:急慢性失血以及某些抗代謝化療藥物Slide 65急性白血病臨床表現(xiàn)(四)浸潤(rùn)表現(xiàn) 淋巴結(jié)和肝脾腫大 常見(jiàn)為淺表淋巴結(jié)腫大。淋巴結(jié)腫大以ALL為著。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白

26、血病以蛛網(wǎng)膜及硬腦膜浸潤(rùn)最多見(jiàn)，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓，是AL復(fù)發(fā)的根源之一 骨和關(guān)節(jié) 骨痛和胸骨下端壓痛常見(jiàn) 生殖系統(tǒng)浸潤(rùn) 睪丸白血病成為第二個(gè)髓外復(fù)發(fā)部位Slide 66急性白血病臨床表現(xiàn)代謝紊亂高尿酸血癥最常見(jiàn) 白血病細(xì)胞的高代謝狀態(tài)，故尿酸可增高，尤其當(dāng)誘導(dǎo)緩解化療后白血病細(xì)胞大量崩解，使血漿尿酸濃度顯著增高。大量尿酸由尿中排泄可導(dǎo)致嚴(yán)重腎病，甚至急性腎衰蝎。Slide 67急性白血病治療原則治療目標(biāo)：徹底清除體內(nèi)的白血病細(xì)胞，同時(shí)使正常造血功能得以恢復(fù)?；熓亲钪饕侄?，用藥時(shí)要嚴(yán)密觀(guān)察，隨時(shí)調(diào)整劑量。加強(qiáng)支持治療，防治感染和出血，以保證化療的順利進(jìn)行治療方法宜個(gè)體化，根據(jù)白血病類(lèi)型、病

27、情程度和客觀(guān)條件靈活掌握。Slide 68急性白血病支持療法1.控制感染2.糾正貧血 輸注紅細(xì)胞懸液 腎上腺皮質(zhì)激素 病情開(kāi)始緩解，但血紅蛋白恢復(fù)不滿(mǎn)憊，可加丙睪酮注射、司坦唑醇口服或紅細(xì)胞生成素皮下注射Slide 69急性白血病支持療法3.防治出血 血小板計(jì)數(shù)10109/L可輸注濃縮血小板. 急性白血病并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血，迅速給予低分子肝素 彌散性血管內(nèi)凝血并發(fā)纖維蛋白溶解癥，可在肝素治療同時(shí)并用抗纖溶藥物(如氨甲環(huán)酸等)。 局部出血(如鼻咽部)用填塞或明膠海綿止血。 4.糾正高尿酸血癥 別嘌呤醇每日5-10mg/kg，分3次口服，共5-6天。 當(dāng)血尿酸超過(guò)595umol/L時(shí)，應(yīng)大量輸液

28、和堿化尿液。Slide 70急性白血病化學(xué)治療先確定白血病類(lèi)型，再選擇適當(dāng)藥物。 ALL選擇長(zhǎng)春新堿，AML以柔紅霉素為首選藥物，腎上腺皮質(zhì)激素多適用于A(yíng)LL。早期：病人一般情況較好，重要器官功能受損輕，耐受性好；聯(lián)合：不同作用機(jī)理的藥物作用于細(xì)胞周期不同的階段，發(fā)揮協(xié)同作用； 首治時(shí)應(yīng)采用對(duì)白血病細(xì)胞敏感的藥物，在患者耐受范圍內(nèi)盡可能加大劑量，采用聯(lián)合或序貫化療，有望在短時(shí)間內(nèi)（23周或12療程)殺傷大量腫瘤細(xì)胞，使疾病進(jìn)入緩解期。Slide 71急性白血病化學(xué)治療足量：化療是呈對(duì)數(shù)級(jí)殺滅白血病細(xì)胞，劑量越大，殺傷白血病細(xì)胞越多，但副作用越大。因此，用最大耐受劑量為最佳選擇。 化療療程以超過(guò)

29、白血病細(xì)胞增殖周期或倍增時(shí)間為妥。急性白血病細(xì)胞的倍增時(shí)間為45天，所以抗白血病藥物應(yīng)連續(xù)應(yīng)用510天，使進(jìn)入周期的所有細(xì)胞都受到藥物作用。間歇：使正常造血細(xì)胞恢復(fù)，G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖期，有利于下次化療殺滅。 正常血細(xì)胞復(fù)原較白血病細(xì)胞為快，而血細(xì)胞從骨髓增殖池釋放至外周血中需815天，間歇期23周為好。Slide 72Slide 73誘導(dǎo)緩解：藥物殺傷大量白血病細(xì)胞，白血病細(xì)胞減少到一定程度，正常造血功能得以恢復(fù).患者癥狀消失，一般檢查方法血片中不能找到白血病細(xì)胞緩解后繼續(xù)治療：急性白血病患者經(jīng)治療獲得完全緩解后，體內(nèi)仍殘留一定數(shù)量白血病細(xì)朐,必須繼續(xù)應(yīng)用抗白血病藥物，以消滅盡可能多的殘留白

30、血病細(xì)胞，從而達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)病生存乃至徹底治愈的目標(biāo)。 AML在完全緩解后鞏固強(qiáng)化68個(gè)月即停藥； ALL患者經(jīng)鞏固強(qiáng)化后，尚須維持治療3年。Slide 74完全緩解（CR）白血病的癥狀和體征消失血象：Hb100g/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.5109/L，血小板100109/L，外周血白細(xì)胞分類(lèi)中無(wú)白血病細(xì)胞骨髓象：原粒細(xì)胞+早幼粒細(xì)胞5%，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系列正常，無(wú)髓外白血病。Slide 75 AML（非APL）的治療誘導(dǎo)緩解治療:DA方案（柔紅霉素+阿糖胞苷） 完全緩解率6085%，但對(duì)于60歲以上的患者CR率只有4555%。 柔紅霉素心臟毒性，應(yīng)限制累積劑量不超過(guò)550mg/m2，依達(dá)比星（

31、IDA，去甲氧柔紅霉索）心臟毒性低米托蒽醍與阿糖胞苷組成方案HA方案（三尖杉酯堿/髙三尖杉酯堿+阿糖胞苷）Slide 76 AML（非APL）的治療緩解后治療誘導(dǎo)完全緩解后的治療方案和強(qiáng)度直接影響患者的長(zhǎng)期生存率。HD和中劑量(ID) Ara-C單用或聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)、鬼臼類(lèi)等藥物是當(dāng)前廣泛使用的完全緩解后的強(qiáng)化鞏固治療方案。Slide 77急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)治療誘導(dǎo)緩解治療：首選全反式維甲酸（ARTA）誘導(dǎo)分化 急性早幼粒細(xì)胞白血病15號(hào)與17號(hào)染色體之間易位形成PML/RAR 融合基因，其表達(dá)的PML/RAR 融合蛋白通過(guò)阻斷細(xì)胞分化和凋亡導(dǎo)致APL發(fā)生。 全反式維甲酸可與RA受體結(jié)

32、合，加快PML/RAR 融合蛋白的降解.使早幼粒細(xì)胞繼續(xù)分化成熟。常用劑量為45mg/(m2d)，或3060mg/d連續(xù)口服至CR。誘導(dǎo)緩解成功后，如不加用其他化療，34個(gè)月后大多復(fù)發(fā)。Slide 78急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)治療維A酸綜合征 發(fā)生率約為2025%。 發(fā)熱、體重增加、骨骼肌肉酸痛、呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤(rùn)、胸腔積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎功能衰竭甚至死亡。 緊急救治方法為加用地塞米松20mg/d靜脈注射，連續(xù)3天，并正壓持續(xù)吸氧等各種對(duì)癥處理Slide 79急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)治療砷劑三氧化二砷（亞砷酸，As2O3)、硫化砷（As2S3）和四硫化四砷（A

33、s4S4）誘導(dǎo)早幼粒白血病細(xì)胞凋亡。亞砷酸510mg/m2，加入5%葡萄糖溶液500mL中靜脈滴注34小時(shí)，連續(xù)28天為1個(gè)療程。間歇12周，再重復(fù)1個(gè)療程,連用2個(gè)療程未緩解可視為無(wú)效。CR率9098%。與ARTA無(wú)交叉耐藥。主要毒副作用有白細(xì)胞增高、APL分化綜合征、心電圖Q-T間期延長(zhǎng)、周?chē)窠?jīng)病變、皮疹及胃腸道反應(yīng)等。Slide 80急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)治療緩解后的治療在A(yíng)RTA（或As2O3）+DNR（或IDA）雙誘導(dǎo)治療后，用DNR或IDA至少2個(gè)療程鞏固治療已經(jīng)成為緩解后治療的常規(guī)方法。Slide 81ALL治療誘導(dǎo)緩解治療：基本方案： VP方案（潑尼松+長(zhǎng)春新堿） 兒

34、童ALL的完全緩解率達(dá)95%，成人47%，在VP加用蒽環(huán)類(lèi)藥物，其CR提高到83%。標(biāo)準(zhǔn)方案： VDP （VP方案+柔紅霉素） 去甲氧柔紅霉素、米托蒽琨、阿霉素VLDP方案：VDP方案+門(mén)冬酰胺酶Slide 82ALL治療地塞米松優(yōu)勢(shì): 抗白血病作用更強(qiáng)，體外實(shí)驗(yàn)證明地塞米松對(duì)ALL細(xì)胞的作用較潑尼松強(qiáng)16倍。 更容易滲透進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦脊液中藥物濃度更高，半衰期更長(zhǎng)。Slide 83ALL治療緩解后治療：成人ALL取得CR后必須進(jìn)行強(qiáng)化鞏固治療，時(shí)間應(yīng)堅(jiān)持3年以上。前6個(gè)月療程的強(qiáng)化治療對(duì)于提高患者的長(zhǎng)期無(wú)病存活率尤為重要。 第1、4療程為原誘導(dǎo)方案 第2、5療程為VP16十Ara-C

35、方案 第3、6療程為大劑量甲氨蝶呤。每療程之間間隔期一般為23周，不宜過(guò)長(zhǎng)。Slide 84中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防與治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)常為急性白血病復(fù)發(fā)的重要根源ALL患者應(yīng)常規(guī)預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病 大劑量Ara-C或MTX全身化療 標(biāo)準(zhǔn)辦法是鞘內(nèi)注射抗白血病藥物。 通常在誘導(dǎo)緩解一開(kāi)始或CR后。 低危ALL預(yù)防措施可采用大劑量全身化療十4次鞘內(nèi)化療 高危ALL為大劑量全身化療十8次鞘內(nèi)化療 AML患者M(jìn)1、M5患者尤其是高白細(xì)胞者應(yīng)常規(guī)在CR后開(kāi)始每周1次的鞘內(nèi)注射，共812次。鞘內(nèi)注射藥物容積一般為腦脊液的10%，即1015mL。注射應(yīng)緩慢，有反應(yīng)時(shí)隨時(shí)停藥。Slide 85中樞神經(jīng)系統(tǒng)

36、白血病的預(yù)防與治療甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射1015mg，每23天或45天鞘內(nèi)注射一次，直至腦脊液細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常。較快控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，但緩解期短，容易復(fù)發(fā)。緩解后應(yīng)繼續(xù)用甲氨蝶呤510mg鞘內(nèi)注射，每68周一次，本法緩解率為52100%。Slide 86中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防與治療甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射急性化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎和亞急性腦和脊髄運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能不良等毒性作用患者可有頭痛、發(fā)熱或嘔吐，出現(xiàn)于第110次注射期間毒性反應(yīng)可能與甲氨蝶呤的保存液羥基甲酸或稀釋液甲醇有關(guān)，它們能阻斷神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，也可使神經(jīng)纖維脫髓鞘Slide 87中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防與治療阿糖胞苷鞘內(nèi)注射阿糖胞苷25mg/m2，每周

37、2次，鞘內(nèi)注射MTX、Ara-C與地塞米松聯(lián)合鞘內(nèi)注射腎上腺皮質(zhì)激素主要控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的癥狀。防治急性化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎地塞米松10mg靜脈注射23天，可使頭痛、嘔吐等癥狀減輕，但腦脊液、腦神經(jīng)癱瘓及神經(jīng)乳頭水腫無(wú)明顯改善Slide 88Slide 89Slide 90復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素低高形態(tài)學(xué) 免疫學(xué)表型 WBC計(jì)數(shù)血小板 年齡 細(xì)胞遺傳學(xué)髓細(xì)胞標(biāo)記物 CNS 白血病 淋巴結(jié)/肝/脾腫大 縱隔腫瘤獲得緩解時(shí)間L1 早熟pre-B cell 100 109/L37 y 正常核型無(wú) 無(wú)無(wú)無(wú)50 109/L30 109/L10 y t(9;22); t(4;11); 7; +8 有 有 大 有 4

38、 wALL預(yù)后因素Slide 91類(lèi)型5年生存率ALL（兒童）（成人）7080%3040%AML（兒童）（ 55 y）（ 55 y，中度危險(xiǎn)核型）60%40%15%5%APL80%急性白血病預(yù)后慢性粒細(xì)胞白血病髄系各個(gè)階段細(xì)胞的過(guò)度增殖，以外周血中粒細(xì)胞增多并出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞增多、貧血、血小板增多和脾大為特征可從慢性期向加速期、急變期發(fā)展一旦轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽?預(yù)后較差。國(guó)內(nèi)慢性白血病的90%為慢粒。Slide 92Slide 93特點(diǎn)中位生存時(shí)間（治療后）慢性期（CP）WBC計(jì)數(shù)治療有效外周血、骨髓幼稚細(xì)胞10%46 y加速期（AP）WBC計(jì)數(shù)治療無(wú)應(yīng)答外周血、骨髓幼稚細(xì)胞1029

39、%血小板 1,000,000 cells/mm3進(jìn)行性脾腫大69 m急變期（BP）癥狀加重急性白血病外周血、骨髓幼稚細(xì)胞30%髓外浸潤(rùn)36 mCML分期CML 臨床表現(xiàn)脾大發(fā)熱、貧血和出血白細(xì)胞淤滯綜合征 白細(xì)胞淤滯、循環(huán)受阻，出現(xiàn)呼吸閑難、發(fā)紺、臟器梗死、眼底靜脈擴(kuò)張、視乳頭水腫、眼底出血和陰莖異常勃起、耳鳴、神志改變，甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等表現(xiàn)。其他 胸骨壓痛較常見(jiàn)，多在胸骨下段。 細(xì)胞破壞、血尿酸升髙引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。 嗜堿性粒細(xì)胞增多，組胺釋放出現(xiàn)蕁麻疹、皮膚瘙癢以及消化性潰瘍。Slide 94CML治療一般治療髙尿酸血癥，別嘌呤醇，注意補(bǔ)充水分和利尿。Slide 95慢性期治療促進(jìn)正

40、常干細(xì)胞的生長(zhǎng)和抑制白血病克隆增殖，以期降低外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、緩解脾大并控制髙代謝癥群，達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解或部分緩解。治療后血液學(xué)完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)包括外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于10109/L、血小板計(jì)數(shù)低于450109/L、外周血無(wú)幼稚細(xì)胞、無(wú)脾大的癥狀和體征。 外周血有幼稚細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)較發(fā)病時(shí)降低50%以上但仍高于450109/L、脾較發(fā)病時(shí)縮小50%上可認(rèn)為是部分血液學(xué)緩解。細(xì)胞遺傳學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)骨髓中細(xì)胞分裂屮期Ph染色體的比例決定，完全緩解、部分緩解和少量緩解時(shí)Ph染色體分別為0、134%和3590%。Slide 96甲碘酸伊馬替尼（格列衛(wèi)） 針對(duì)CML的致病基因產(chǎn)物Sl

41、ide 97Slide 98藥物不良反應(yīng)甲碘酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）惡心、嘔吐、水腫、肌肉痙攣、皮疹、骨痛，可適當(dāng)應(yīng)用鎮(zhèn)吐、利尿劑或調(diào)整劑量。34級(jí)的骨髓抑制，在加速期或急變期的患者中更為多見(jiàn)。白細(xì)胞減少多在治療后2周內(nèi)出現(xiàn)，血小板減少多發(fā)生在最初的34周內(nèi)?？诜?00800 mg/d與食物同服飲水CYP450 3A4代謝相互作用（環(huán)孢素、紅霉素、伊曲康唑、苯妥英、圣約翰草提取物）干擾素 (IntronA) 早期有頭痛、肌肉酸痛等流感樣癥狀延遲反應(yīng)包括重要臟器功能受損、免疫性貧血、脫發(fā)、失眠、血小板減少和神經(jīng)毒性等起始劑量100萬(wàn)300萬(wàn)U/d；隔日皮下注射，以后增加至500萬(wàn)U/d，每周三次，若能耐受，可增量至500萬(wàn)U/m2 、每日皮下或肌注一次，根據(jù)白細(xì)胞和血小板數(shù)量調(diào)節(jié)用量。預(yù)先給予對(duì)乙酰氨基酚或NSAID減輕流感樣癥狀CML治療藥物Slide 99藥物不良反應(yīng)羥基脲首選開(kāi)始劑量為14g/d，當(dāng)白細(xì)胞降至20109/L時(shí)應(yīng)減量至12g/d，此后隨白細(xì)胞數(shù)的變化調(diào)整劑量，維持量0.51g/d。注意腫瘤溶解綜合征的預(yù)防，水化、堿化尿液，每日