1、 *宜昌人福藥業(yè)有限責任公司 目 錄2ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療基本信息1公司簡介3瑞芬太尼在ICU中的應用2公司簡介1 第一部分2022/7/17國內麻醉藥品的生產(chǎn) 宜昌人福藥業(yè)有限責任公司成立于2001年8月8日，其前身湖北宜藥集團始建于1954年，是一家具有悠久歷史的大型綜合性制藥企業(yè)。 公司現(xiàn)擁有總資產(chǎn)18.19億元，注冊資本2.94億元，員工3000余人，上市公司武漢人福醫(yī)藥集團和國藥集團藥業(yè)股份公司為公司第一、二大股東。宜昌人福藥業(yè)不僅是武漢人福醫(yī)藥集團旗下規(guī)模最大、實力最強的子公司，也是我國最大的麻醉藥品定點研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)。2022/7/17企業(yè)現(xiàn)狀 Enterprise status豐富

2、的產(chǎn)品結構 麻精產(chǎn)品鹽酸瑞芬太尼原料及凍干粉針 枸櫞酸芬太尼原料及注射液枸櫞酸舒芬太尼原料及注射液鹽酸氫嗎啡酮原料及注射液鹽酸納布啡原料及注射液咪達唑侖原料及注射液鹽酸羅哌卡因注射液氨酚曲馬多片 普藥產(chǎn)品抗生素藥：鹽酸克林霉素注射液、頭孢呋辛酯膠囊鎮(zhèn)咳藥：復方福爾可定糖漿 抗感冒藥：復方氨酚烷胺膠囊消化系統(tǒng)用藥：口服山梨醇 降脂藥：辛伐他汀膠囊5ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療基本信息2 第二部分2022/7/17ICU患者現(xiàn)狀 對于接受機械通氣的患者，中重度疼痛的發(fā)生率： 操作過程中為56% 靜息狀態(tài)下為33%人工氣道類型 比例氣管插管75% - 經(jīng)口氣管插管96% - 經(jīng)鼻氣管插管4%氣管切開24%面罩

3、1%2022/7/176宜昌人福藥業(yè)有限責任公司2022/7/17ICU患者現(xiàn)狀針對重癥患者、家屬和醫(yī)務人員的問卷調查（ICU環(huán)境刺激量表ICUESS） 疼痛、經(jīng)鼻或經(jīng)口插管、活動受限和睡眠剝奪是最常見的刺激源。2022/7/177宜昌人福藥業(yè)有限責任公司機械通氣成人患者的鎮(zhèn)靜深度與長期病死率：前瞻性縱向多中心隊列研究脊髓鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、附瞳、調控受體活性一、更有效地控制鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜14，減少機械通氣時間和拔管時間245；縮短ICU留住日：7.宜昌人福藥業(yè)有限責任公司文獻五：瑞芬太尼-丙泊酚鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜與傳統(tǒng)組合比較機械通氣和ICU留住期：荷蘭中心隨機交叉標簽開放研究GI-90291 瑞芬太尼酸Ca

4、re Crit III 2002；4、Anesthesiology 2004;101:640-6.阿片類鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛強度參考表二、精確地控制鎮(zhèn)痛強度，可迅速且可預測神經(jīng)功能恢復，便于神經(jīng)功能評估13467；鹽酸瑞芬太尼原料及凍干粉針 枸櫞酸芬太尼原料及注射液宜昌人福藥業(yè)有限責任公司宜昌人福藥業(yè)有限責任公司常見靜脈麻醉藥單次注射后起效時間比較2022/7/17ICU患者應激源主要來自于疼痛2022/7/17宜昌人福藥業(yè)有限責任公司機體應激反應顯著增加，誘發(fā)血糖升高；皮質醇、兒茶酚胺等下丘腦垂體腎上腺皮質激素分泌增加等神經(jīng)內分泌反應。循環(huán)、呼吸功能不穩(wěn)定，增加機體氧耗，加重重要生命器官負擔。疼痛、

5、焦慮等不適，以及意識不清的患者出現(xiàn)的躁動（因機體某些病理性改變而導致）8 *宜昌人福藥業(yè)有限責任公司人福醫(yī)藥 ICU患者鎮(zhèn)靜中的問題過度鎮(zhèn)靜是所有ICU醫(yī)生正逐步認識到的重要問題。鎮(zhèn)靜不足不利于患者治療，但是鎮(zhèn)靜過度的危害更大。大量研究證實，鎮(zhèn)靜過度會導致患者機械通氣時間延長、VAP發(fā)生率增多、深靜脈血栓形成、患者的醫(yī)療花費及住院病死率增加。 *宜昌人福藥業(yè)有限責任公司人福醫(yī)藥文獻資料機械通氣重癥患者早期管理的鎮(zhèn)靜預示長期病死率前瞻性多中心縱向（入住ICU至28天）隊列研究澳新25家醫(yī)院內外科ICU、MV患者鎮(zhèn)靜24h者評估：鎮(zhèn)靜藥、機械通氣期、RASS（每h）、譫妄（每d）、住院病死率、18

6、0天 病死率研究251例患者（2678個研究日，RASS評估14736次） *宜昌人福藥業(yè)有限責任公司人福醫(yī)藥文獻資料機械通氣成人患者的鎮(zhèn)靜深度與長期病死率：前瞻性縱向多中心隊列研究多中心前瞻性縱向隊列研究（11家馬來西亞醫(yī)院）內外科ICU患者（n=259）、MV患者鎮(zhèn)靜24h者結果：無論選何種鎮(zhèn)靜藥，早期深度鎮(zhèn)靜獨立相關于拔管延遲和高病死率2013版美國PAD指南推薦用藥流程對于接受機械通氣的患者，中重度疼痛的發(fā)生率：研究251例患者（2678個研究日，RASS評估14736次）根據(jù)理想體重而非實際體重計算瑞芬太尼的用量。針對重癥患者、家屬和醫(yī)務人員的問卷調查（ICU環(huán)境刺激量表ICUESS

7、）Delirium 譫妄每5min進行一次鎮(zhèn)痛評分（BPS評分法或CPOT重癥監(jiān)護疼痛觀察工具）肝臟(去甲舒芬太尼，1/10)89倍于傳統(tǒng)組（95% CI 1.15家醫(yī)院內/外科ICU,預期短期（2-3天）成人機械通氣脊髓以上鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜89倍于傳統(tǒng)組（95% CI 1.宜昌人福藥業(yè)有限責任公司內外科ICU患者（n=259）、MV患者鎮(zhèn)靜24h者3、Br J Anaesth 2001;86:763-8. *宜昌人福藥業(yè)有限責任公司人福醫(yī)藥2012美國鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜指南2012年2月，美國ICU年會（休斯頓）2013年SCCM正式出版的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜指南，提出對的處理 -Pain（非常強調鎮(zhèn)痛） -Agita

8、tion（焦慮的處理） -Delirium（譫妄的處理）國內外的ICU鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜管理指南均明確指出：給予ICU患者充分的鎮(zhèn)痛治療應是所有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案中的第一步，即基于鎮(zhèn)痛的鎮(zhèn)靜。2022/7/17阿片類鎮(zhèn)痛藥物二氫嗎啡美沙酮雷米芬太尼芬太尼嗎啡 *宜昌人福藥業(yè)有限責任公司人福醫(yī)藥ICU中鎮(zhèn)痛治療的必要性單純鎮(zhèn)靜治療患者經(jīng)常難于拔管（藥物積累，過度鎮(zhèn)靜），呼吸機相關肺炎的發(fā)生?；颊唠y以評估存在疼痛增加MODS的風險患者沉睡，對周圍無意識以鎮(zhèn)痛為基礎的鎮(zhèn)靜快速、可預測地拔管能進行間歇評估確保病人更舒適降低MOF的發(fā)生患者更清楚地意識到環(huán)境，能夠與親屬互動1、Soltesz S et al . Br

9、 J Anaesth 2001；86：763-8 . 4、Park G . Minerva Anestesiol 2002；68：505-12 .2、Park G . Curr Anaesth Crit Care 2002；13：313-20 . 5、Breen D et al . Crit Care 2004；8：R21-30 .3、Evans TN et al . Anaesthesia 1997；52：800-1 . 6、Lane M et al . Care Crit III 2002；18：140-3 延長住院時間，死亡率增加縮短住院時間，康復迅速2022/7/17阿片類受體分類 受

10、體 作用（1） 脊髓以上鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜（2） 呼吸抑制，心動過緩，欣快感，瘙癢，縮瞳、抑制胃腸蠕動，惡心嘔吐，依賴性 脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、致幻作用、利尿 脊髓鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、附瞳、調控受體活性 呼吸增快、心血管激動（HR加快、BP升高），致幻作用、瞳孔散大 激素釋放宜昌人福藥業(yè)有限責任公司2022/7/17阿片類鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛強度參考表鎮(zhèn)痛級別藥物鎮(zhèn)痛強度非常強舒芬太尼1000瑞芬太尼100-200芬太尼100-200阿芬太尼40-50氫嗎啡酮8-10布托啡諾4-6中等美沙酮1.5嗎啡1納布啡0.5-0.8噴他佐辛0.3弱可待因0.2杜冷丁0.1非常弱烯丙左啡喃0.07-0.1曲馬多0.05-0.07宜

11、昌人福藥業(yè)有限責任公司瑞芬太尼在ICU中的應用3 第三部分2022/7/171990成功研制德國首次上市1996歐美國家上市用于心臟手術國內首次上市199719982003發(fā)展歷史宜昌人福藥業(yè)有限責任公司2022/7/17【規(guī)格】 1mg 5瓶/盒2mg 5瓶/盒5mg 2瓶/盒包裝和規(guī)格宜昌人福藥業(yè)有限責任公司 Anesthesiology,1991;74:53-63(ml/kg /min)宜昌人福藥業(yè)有限責任公司成立于2001年8月8日，其前身湖北宜藥集團始建于1954年，是一家具有悠久歷史的大型綜合性制藥企業(yè)。ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療基本信息宜昌人福藥業(yè)有限責任公司- 經(jīng)鼻氣管插管顯著縮短機械

12、通氣期（達53.多中心前瞻性縱向隊列研究（11家馬來西亞醫(yī)院）非特異性酯酶代謝，對肝腎無影響，間接實現(xiàn)器官保護常見麻醉性鎮(zhèn)痛藥藥代動力學比較2012美國鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜指南2、快速代謝Heykants, Eur J Pharmacol,1974,12:p.0001）改善、醫(yī)護滿意度（P0.2013版美國PAD指南推薦用藥流程2022/7/17獨特的代謝方式 Anesthesiology,1991;74:53-63 GI-90291 瑞芬太尼酸GI-942195%95%瑞芬太尼非特異性酯酶代謝結合力為瑞芬太尼的1/8001/2000,效價僅為1/3001/46002022/7/1720宜昌人福藥業(yè)有限責

13、任公司2022/7/17嗎啡芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼作用部位，1，21，2起效時間（min）151-21.3-31最大效應時間（min）203-63-51-2持續(xù)時間（min）3-4h25-3025-503-6等效劑量100.10.010.1治療窗(LD50/ED50)70-902772521133000阿片藥物-藥效動力學宜昌人福藥業(yè)有限責任公司2022/7/17嗎啡芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼代謝部位肝臟(嗎啡-6-葡萄糖醛酸，2倍)肝臟肝臟(去甲舒芬太尼，1/10)血漿酯酶(RBC和組織細胞)排泄部位多在腎臟、7-10%膽道腎臟腎臟、膽汁，原形從尿排泄1-2%腎臟，尿液排泄清除率（ml/kg/m

14、in）14.7-1813.312.72800排泄半衰期（min）120-1802401605-104h持續(xù)輸注半衰期（min）-260303-5蓄積率-易于胃壁和肺儲存，90min后第二次血峰很少很少代謝-排泄宜昌人福藥業(yè)有限責任公司2022/7/17瑞芬太尼產(chǎn)品特點 1、快速起效 2、快速代謝 3、持續(xù)輸注無蓄積 4、ICU特殊人群首選宜昌人福藥業(yè)有限責任公司2022/7/17特點一：快速起效峰值時間（min）T1/2Keo（min）芬太尼3.64.7阿芬太尼1.40.9舒芬太尼5.63.0瑞芬太尼1.21.0異丙酚2.22.4咪達唑侖2.84.0常見靜脈麻醉藥單次注射后起效時間比較注：T1

15、/2Keo為藥物在血漿與效應室之間濃度平衡達到一半的時間，即瑞芬太尼的血腦平衡時間。 宜昌人福藥業(yè)有限責任公司2022/7/17特點二：快速代謝藥代動力學指數(shù)嗎啡芬太尼舒芬太尼阿芬太尼瑞芬太尼分布容積（L/kg）3.24.02.90.8632.8半衰期（t1/2；min）177219164949.1血漿清除率(ml/kg /min)114.713.012.76.42800常見麻醉性鎮(zhèn)痛藥藥代動力學比較Michiels, M., R. Hendricks, J. Heykants, Eur J Pharmacol,1974,12:p.153.宜昌人福藥業(yè)有限責任公司 *宜昌人福藥業(yè)有限責任公司人

16、福醫(yī)藥特點三：持續(xù)輸注無蓄積瑞芬太尼體內無蓄積，持續(xù)輸注后半衰期恒定（3-5min），與持續(xù)給藥時間無關。芬太尼家族時量相關半衰期與持續(xù)輸注時間曲線 *宜昌人福藥業(yè)有限責任公司人福醫(yī)藥特點四：ICU特殊人群首選肝、腎功能受損患者無需調整瑞芬太尼的劑量，包括腎移植患者。肥胖患者根據(jù)理想體重而非實際體重計算瑞芬太尼的用量。兒童2歲以上兒童藥代動力學與健康成人一樣，無需調整瑞芬太尼劑量。老人推薦65歲以上老年人的負荷劑量減少50%，持續(xù)輸注速度減少2/3，個性化用藥 *宜昌人福藥業(yè)有限責任公司人福醫(yī)藥安全用于肝腎功能受損患者瑞芬太尼的清除率在健康患者和肝腎功能損傷患者中無顯著差異結論：嚴重肝損傷患者

17、對呼吸抑制的敏感性增加，因此需密切監(jiān)測呼吸并根據(jù)個人需要滴定瑞芬太尼至所需濃度。 *宜昌人福藥業(yè)有限責任公司人福醫(yī)藥臨床應用結論：瑞芬太尼（9ug/kg/h）在ICU中連續(xù)使用15天沒有觀察到明顯的蓄積性腎毒性。2022/7/17瑞芬太尼在ICU的應用文獻二： ICU中1085例瑞芬作為單一鎮(zhèn)靜藥物的大樣本資料，表明了瑞芬的低蓄積性和對心血管系統(tǒng)的低干擾性。2022/7/17文獻三：隨機雙盲法觀察41例患者在ICU治療20天，持續(xù)鎮(zhèn)靜6天，舒芬組應當逐漸減量以避免蓄積，而瑞芬組無需調整用量。2022/7/17文獻四：瑞芬太尼鎮(zhèn)痛為基礎鎮(zhèn)靜與標準的催眠為基礎鎮(zhèn)靜比較，短住ICU長達10天患者的機

18、械通氣期：隨機試驗2022/7/17105例隨機分成2組，滴定達鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜目標（SAS3-4、PI1-2） 組別樣本量（n）方法鎮(zhèn)痛基礎組57瑞芬太尼滴定（0.1-0.15g/kg. min起始 ）鎮(zhèn)痛，必要時加咪達唑侖鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜基礎組48咪達唑侖滴定鎮(zhèn)靜，必要時用芬太尼或嗎啡鎮(zhèn)痛瑞芬鎮(zhèn)痛為基礎的組合，較咪達唑侖為基礎組： 顯著縮短機械通氣期（達53.5h, P=0.033） 顯著縮短撤機至拔管過程（達26.6h,P0.001） 有ICU留住期縮短趨勢（達1天） 最佳SAS和PI組間相同 瑞芬太尼治療減少咪達唑侖用量（26%者研究期間無需、使用咪達唑侖總需求量降低）2022/7/17文獻五：瑞芬太

19、尼-丙泊酚鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜與傳統(tǒng)組合比較機械通氣和ICU留住期：荷蘭中心隨機交叉標簽開放研究2022/7/17 15家醫(yī)院內/外科ICU,預期短期（2-3天）成人機械通氣空白：已拔管 條形：撤機黑色：死亡 點狀：仍帶管瑞芬組合： 縮短ICU留住日：7.9 vs 5.9（NS） 第1-3天拔管人數(shù)：1.86倍于傳統(tǒng)組（95% CI 1.11，3.11;P=0.018） 轉出ICU人數(shù)：1.89倍于傳統(tǒng)組（95% CI 1.00，3.59;P=0.005） 丙泊酚用量減少20%（P=0.05） SAS評分（P0.0001）改善、醫(yī)護滿意度（P0.0001）改善組別樣本量（n）方法中位機械通氣日中位脫機時間

20、基礎組合96瑞芬太尼鎮(zhèn)痛，丙泊酚按需加用3.9基礎組短18.9h傳統(tǒng)組合109丙泊酚、咪達唑侖等鎮(zhèn)靜，疼痛時用芬太尼或嗎啡5.12022/7/17配制與輸注裝置不可與血、血制品經(jīng)同一路徑給藥。瑞芬太尼為靜脈用藥，可靜脈點滴、靜脈推注或使用微量泵、輸液泵、靶控輸注泵輸注。禁忌椎管內使用，制劑中含甘酸，具有神經(jīng)毒性。 Br J Anaesth, 1998;81:881-886 Anesth Analg, 2000;90:1450-1451 Anesthesiology, 1996;84:926-935宜昌人福藥業(yè)有限責任公司瑞芬太尼與鎮(zhèn)靜藥物、催眠藥物等聯(lián)合使用時，具有協(xié)同作用。若CPOT2或BP

21、S4時咪達唑侖滴定鎮(zhèn)靜，必要時用芬太尼或嗎啡鎮(zhèn)痛8、Summary of Product Characteristics,June 2005.4、Park G .2012年2月，美國ICU年會（休斯頓）0001）改善、醫(yī)護滿意度（P0.Anaesthesia 1997；宜昌人福藥業(yè)有限責任公司0001）改善、醫(yī)護滿意度（P24h者評估：鎮(zhèn)靜藥、機械通氣期、RASS（每h）、譫妄（每d）、住院病死率、180天 病死率研究251例患者（2678個研究日，RASS評估14736次） *宜昌人福藥業(yè)有限責任公司人福醫(yī)藥文獻資料機械通氣成人患者的鎮(zhèn)靜深度與長期病死率：前瞻性縱向多中心隊列研究多中心前瞻性

22、縱向隊列研究（11家馬來西亞醫(yī)院）內外科ICU患者（n=259）、MV患者鎮(zhèn)靜24h者結果：無論選何種鎮(zhèn)靜藥，早期深度鎮(zhèn)靜獨立相關于拔管延遲和高病死率宜昌人福藥業(yè)有限責任公司疼痛、焦慮等不適，以及意識不清的患者出現(xiàn)的躁動（因機體某些病理性改變而導致）阿片類鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛強度參考表Care Crit III 2002；文獻三：隨機雙盲法觀察41例患者在ICU治療20天，持續(xù)鎮(zhèn)靜6天，舒芬組應當逐漸減量以避免蓄積，而瑞芬組無需調整用量。Anaesthesia 1997；瑞芬太尼在ICU應用的優(yōu)勢針對重癥患者、家屬和醫(yī)務人員的問卷調查（ICU環(huán)境刺激量表ICUESS）特點三：持續(xù)輸注無蓄積-Pain（

23、非常強調鎮(zhèn)痛）縮短ICU留住日：7.四、減少ICU滯留時間，減少鎮(zhèn)靜劑的用量，從而降低ICU患者的費用2451213。105例隨機分成2組，滴定達鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜目標（SAS3-4、PI1-2）瑞芬太尼的清除率在健康患者和肝腎功能損傷患者中無顯著差異2013版美國PAD指南推薦用藥流程2022/7/17阿片類鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛強度參考表鎮(zhèn)痛級別藥物鎮(zhèn)痛強度非常強舒芬太尼1000瑞芬太尼100-200芬太尼100-200阿芬太尼40-50氫嗎啡酮8-10布托啡諾4-6中等美沙酮1.5嗎啡1納布啡0.5-0.8噴他佐辛0.3弱可待因0.2杜冷丁0.1非常弱烯丙左啡喃0.07-0.1曲馬多0.05-0.07宜昌人

24、福藥業(yè)有限責任公司2022/7/17獨特的代謝方式 Anesthesiology,1991;74:53-63 GI-90291 瑞芬太尼酸GI-942195%95%瑞芬太尼非特異性酯酶代謝結合力為瑞芬太尼的1/8001/2000,效價僅為1/3001/46002022/7/1748宜昌人福藥業(yè)有限責任公司2022/7/17文獻三：隨機雙盲法觀察41例患者在ICU治療20天，持續(xù)鎮(zhèn)靜6天，舒芬組應當逐漸減量以避免蓄積，而瑞芬組無需調整用量。2022/7/17 15家醫(yī)院內/外科ICU,預期短期（2-3天）成人機械通氣空白：已拔管 條形：撤機黑色：死亡 點狀：仍帶管瑞芬組合： 縮短ICU留住日：7.9 vs 5.9（NS） 第1-3天拔管人數(shù)：1.86倍于傳統(tǒng)組（95% CI 1.11，3.11;P=0.018） 轉出ICU人數(shù)：1.89倍于傳統(tǒng)組（95% CI 1.00，3.59;P=0.005） 丙泊酚用量減少20%（P=0.05） SAS評分（P0.0001）改善、醫(yī)護滿意度（P0.0001）改善組別樣本量（n）方法中位機械通氣日中位脫機時間基礎組合96瑞芬太尼鎮(zhèn)痛，丙泊酚