1、第三十八章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及萬(wàn)古霉素類1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（14、15、16元大環(huán)內(nèi)酯類）2、林可霉素類抗生素 萬(wàn)古霉素類3、多肽類抗生素 多粘菌素類 桿菌肽類第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）抗生素是一組由2個(gè)脫氧糖分子與一個(gè)含1416個(gè)碳原子大脂肪族內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成的具有相似抗菌作用的一類化合物。藥物分類14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 天 然：紅霉素（erythromycin）（1952年） 半合成：克拉霉素（clarithromycin）（1970年起） 羅紅霉素（roxithromycin） 15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 半合成：阿奇霉素（azithromycin）16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯

2、類 天 然：交沙霉素（josamycin） 半合成：羅他霉素（rokitamycin)一、抗菌作用抗菌譜：通常起抑菌作用，高濃度為殺菌劑抗菌譜較窄，第1代主要對(duì)大多數(shù)G+菌、厭氧球菌和部分G-菌有強(qiáng)大抗菌活性。對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲(chóng)、非典型分枝桿菌等也具有良好作用。對(duì)MRSA有一定抗菌活性。第2代增加和提高了對(duì)G-菌的抗菌活性。一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點(diǎn)(一)抗菌作用 作用機(jī)制主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體(50s+30s)50S亞基的靶位上，14元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷肽?；鵷-RNA移位，而16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)。林可霉素、克林霉素和氯霉素

3、在細(xì)菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點(diǎn)與大環(huán)內(nèi)酯類相同或相近，合用可能發(fā)生拮抗作用，并易產(chǎn)生耐藥性。對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體（40s+60s）幾無(wú)影響。一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點(diǎn)一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點(diǎn)（二）耐藥性靶位結(jié)構(gòu)改變（主要耐藥機(jī)制）：細(xì)菌核糖體藥物結(jié)合部位甲基化，導(dǎo)致藥物不能結(jié)合50S亞基而呈耐藥。滅活酶的產(chǎn)生：包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶攝入減少：使膜成分改變或出現(xiàn)新的成分，導(dǎo)致菌體內(nèi)的量減少。主動(dòng)外排系統(tǒng)增強(qiáng)：外排增多，可以通過(guò)基因編碼產(chǎn)生外排泵。一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點(diǎn)（三）體內(nèi)過(guò)程1、吸收：紅霉素不耐酸，口服吸收少，常制成腸溶片或酯化物。新大環(huán)內(nèi)

4、酯類耐胃酸，如克拉霉素及阿奇霉素。食物干擾紅霉素及阿奇霉素的吸收，但能增加克拉霉素吸收。2、分布：廣泛分布到除腦脊液以外的各種體液和組織，是少數(shù)能擴(kuò)散到前列腺的藥物。一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點(diǎn)3、代謝：主要經(jīng)肝代謝，克拉霉素代謝產(chǎn)物仍有抗菌活性，并能通過(guò)與細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)相互反應(yīng)而抑制許多藥物的氧化。阿奇霉素不在肝內(nèi)代謝，大部分自膽汁經(jīng)糞排出，小部分從尿排泄。4、排泄：紅霉素與阿奇霉素主要以活性形式聚積和分泌在膽汁中，部分藥物經(jīng)肝腸循環(huán)被重吸收?？死顾丶捌浯x產(chǎn)物經(jīng)腎排泄，故腎功不全者應(yīng)調(diào)整劑量。第一代大環(huán)內(nèi)酯類- 紅霉素（Erythromycin）一、體內(nèi)過(guò)程吸收：堿性不耐酸，口服

5、用腸溶片或硬脂酸鹽，靜脈滴注用乳糖酸紅霉素分布：較廣，可透過(guò)胎盤(pán)但不易透過(guò)血腦屏障，膽汁中濃度最高，能滲透到前列腺消除：主要經(jīng)肝臟代謝，膽汁排泄抗菌譜：與青霉素相似而略廣 G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等 G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等 螺旋體 放線菌 某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等 軍團(tuán)菌首選 支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌 相似：略廣：第一代大環(huán)內(nèi)酯類- 紅霉素（Erythromycin） 二、抗菌作用 1、抗菌譜（窄）破傷風(fēng)、白喉、產(chǎn)氣莢膜、炭疽桿菌大多數(shù)G +球菌G+桿菌鏈球菌 敏感的金黃色葡萄球菌其它G+菌少數(shù)G菌G球菌-腦膜炎奈瑟菌

6、、敏感淋病奈瑟菌少數(shù)G桿菌(流感b /副流感b/百日咳b)溶血性鏈球菌草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌螺旋體：鉤端、梅毒、回歸熱放線菌：牛放線菌2、抗菌活性殺菌3、抗菌作用特點(diǎn)對(duì)繁殖期細(xì)菌效果好，對(duì)靜止期細(xì)菌無(wú)效青霉素抗菌作用三、臨床應(yīng)用 1、首選用于：治療軍團(tuán)菌病、白喉帶菌者、支原體肺炎、沙眼衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎、彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎；妊娠期治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染的一線藥。2、耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對(duì)青霉素過(guò)敏的患者；3、厭氧菌引起的口腔感染；第一代大環(huán)內(nèi)酯類- 紅霉素（Erythromycin） 四、不良反應(yīng) 1、紅霉素不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，許多病人不能耐受而不得不停藥，少

7、數(shù)發(fā)生肝損害（酯化物為主要），一般停藥后數(shù)日可自行恢復(fù)。2、局部刺激：注射給藥可引起局部刺激，故本類藥物不宜肌注。靜脈滴注可引起靜脈炎，故滴液宜稀（0.1%），滴入速度不宜過(guò)快。克林霉素也有此類反應(yīng)。該兩類藥應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)濃度配藥并控制滴速。第一代大環(huán)內(nèi)酯類- 紅霉素（Erythromycin） 四、不良反應(yīng) 3、本類藥可抑制茶堿的正常代謝。兩者聯(lián)用可致茶堿血藥濃度異常升高而致中毒，甚至死亡，因此應(yīng)避免聯(lián)用或聯(lián)用時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)（TDM）。4、紅霉素及克拉霉素禁止與特非那丁合用，以免引起心臟不良反應(yīng)。 其次為皮疹、藥物熱、耳鳴和聽(tīng)力障礙等。第一代大環(huán)內(nèi)酯類- 紅霉素（Erythro

8、mycin） 五、常用制劑.乳酸糖紅霉素：靜脈炎.依托紅霉素：耐酸，吸收好，肝損害.硬酯酸紅霉素：對(duì)胃酸穩(wěn)定.琥乙紅霉素：對(duì)胃酸穩(wěn)定，肝損害.眼膏制劑和外用制劑。第一代大環(huán)內(nèi)酯類- 紅霉素（Erythromycin） 其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類 乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麥迪霉素（midecamycin ） 吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（Josamycin） 特點(diǎn)： （與紅霉素比較） 1. 體內(nèi)過(guò)程與紅霉素相似 2. 抗菌譜與紅霉素相似 3. 抗菌活性與紅霉素相似或略低4. 用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者 5. 不良反應(yīng)較紅霉素輕 第二代大環(huán)內(nèi)酯類克拉

9、霉素（clarithromycin）羅紅霉素（roxithromycin）阿奇霉素（azithromycin） 泰利霉素（ketolides）第二代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)：（與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比） 1. 對(duì)胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高。 2. 血藥濃度及組織濃度高。 3. 半衰期延長(zhǎng)。 4. 抗菌譜更廣，提高了對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性 5. 有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能 。 6. 主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染。 7. 不良反應(yīng)較少第二代大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素（clarithromycin）適應(yīng)癥：抗菌譜與紅霉素相近，抗菌活性為大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)者;除本類藥物一般適應(yīng)癥，臨床還用以與其他藥物聯(lián)合，治療

10、幽門(mén)螺桿菌感染。其中一種三聯(lián)療法：阿莫西林+克拉霉素+奧美拉唑。代謝的特點(diǎn)：對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，不受進(jìn)食影響；分布廣泛且組織中的濃度高；不良反應(yīng)發(fā)生率低。但此藥首過(guò)消除明顯。阿奇霉素（最重要的代表藥）適應(yīng)癥：抗菌譜較紅霉素廣，增加了對(duì)革蘭陰性菌的抗菌作用，對(duì)肺炎支原體的作用為本類藥物最強(qiáng)。臨床主要用于敏感微生物所致的呼吸道（尤其是社區(qū)獲得性呼吸道感染 ）、皮膚軟組織感染。其次為支原體、衣原體所致的泌尿生殖系感染。第二代大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素屬第二代大環(huán)內(nèi)酯類是唯一半合成的15元大環(huán)內(nèi)酯類藥物。其半衰期長(zhǎng)達(dá)3548小時(shí)，是大環(huán)內(nèi)酯類中最長(zhǎng)者，每日僅需給藥一次。其不良反應(yīng)較輕，絕大多數(shù)患者均能

11、耐受，輕、中度肝、腎功能不良者可以應(yīng)用，且藥動(dòng)學(xué)特征無(wú)明顯改變（因主要經(jīng)糞排泄。）泰利霉素和喹紅霉素抗菌譜：對(duì)青霉素耐藥菌和紅霉素耐藥菌敏感。作用機(jī)制：同紅霉素。體內(nèi)過(guò)程：生物利用度高，組織穿透力強(qiáng)，主要在肝腎代謝排泄。泰利霉素和喹紅霉素臨床應(yīng)用： 主要治療呼吸道感染，包括社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、慢性支氣管炎急性加劇、急性上頜竇炎、扁桃體炎、咽炎等。不良反應(yīng) 較少且為輕中度，最常見(jiàn)的是腹瀉、惡心、頭暈和嘔吐。第二節(jié) 林可霉素類林可霉素（lincomycin）克林霉素（clindamycin）1、抗菌譜：較窄 作用強(qiáng)：G+球菌、厭氧菌 敏 感：G+桿菌 無(wú) 效：G-桿菌、腸球菌、艱難梭菌 2、

12、抗菌機(jī)理：（與紅霉素相同） 與核糖體50S亞基結(jié)合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 紅霉素 拮抗作用 3、主要特點(diǎn)：骨組織濃度高 4、體內(nèi)過(guò)程（1）吸收：林可吸收差，生物利用度，t1/2為.h，易受食物影響。克林較好，但t1/2為. h（2）分布：血漿蛋白結(jié)合率以上，分布廣泛，骨組織中濃度更高，能透過(guò)胎盤(pán)，不能透過(guò)血腦屏障。（3）代謝和排泄：經(jīng)肝代謝或膽汁入腸道或經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，有原形入尿。停藥后克林霉素在腸道中的抑菌作用一般可持續(xù)天，對(duì)敏感菌可持續(xù)周。5.適應(yīng)癥是金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎首選藥。敏感菌所致的口腔、腹腔和婦科感染。治療需氧革蘭陽(yáng)性球菌所致的呼吸道、骨及軟組織、膽道感染及敗血

13、癥、心內(nèi)膜炎等，一般不做首選。不能透過(guò)血腦屏障，故不能用于腦膜炎。6. 不良反應(yīng)（1）胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào)（2）長(zhǎng)期大量應(yīng)用出現(xiàn)二重感染、偽膜性腸炎，可用萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素與甲硝唑治療（3）偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)和肝功能異常、黃疸等注意：禁止靜脈直接推注，禁用于孕婦，新生兒，哺乳期婦女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移者及肝功能不良患者 第三節(jié)萬(wàn)古霉素類萬(wàn)古霉素 去甲萬(wàn)古霉素替考拉寧1、體內(nèi)過(guò)程：除治療腸道感染外，只宜靜脈給藥。體內(nèi)分布廣，但不能透過(guò)血腦屏障。萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素t1/2為6h ，替考拉寧t1/2為47h。主要經(jīng)腎排泄。2、抗菌作用和機(jī)制對(duì)多種抗生素耐藥的革蘭陽(yáng)性菌有強(qiáng)大抗菌作用，尤其對(duì)MRSA (耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)和MRSE（耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、腸球菌及難辯梭狀芽孢桿菌作用顯著，與其他抗生素之間無(wú)耐藥性。作用機(jī)制：與細(xì)胞壁前體肽聚糖形成復(fù)合物，阻礙細(xì)胞壁合成，對(duì)胞漿中的RNA合成也有抑制作用。（快速殺菌作用）3、臨床應(yīng)用一般不作為一線藥應(yīng)用；僅用于嚴(yán)重革蘭陽(yáng)性菌感染，特別是對(duì)M