1、卵巢癌診療介紹及靶向藥物進(jìn)展 醫(yī)學(xué)部 張璐卵巢癌概述卵巢癌靶向治療新進(jìn)展遺傳性卵巢癌流行病學(xué)2015年預(yù)計(jì)中國女性卵巢癌發(fā)病率5.21萬，死亡率2.25萬CA CANCER J CLIN 2016;66:115132流行病學(xué)我國卵巢癌相關(guān)死亡率并無下降趨勢CA CANCER J CLIN 2016;66:115132卵巢腫瘤分類卵巢腫瘤種類繁多- 9大類，是全身臟器腫瘤類型最多的，生物學(xué)特性各異，放化療敏感性各異；按最常見的卵巢惡性腫瘤有3種病理類型：上皮癌：國內(nèi)約65%，國外90%以上，多發(fā)于絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期惡性生殖細(xì)胞瘤：國外少見，國內(nèi)約20%，多發(fā)于青少年性索間質(zhì)腫瘤：低惡，約10%，可

2、發(fā)生于任何年齡卵巢癌分類為了便于臨床診治，NCCN指南將其分為三類進(jìn)行闡述：卵巢上皮癌 (包括輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌)交界性上皮性腫瘤 (低度惡性潛能腫瘤)少見病理類型腫瘤 生殖細(xì)胞腫瘤 卵巢性索間質(zhì)腫瘤 癌肉瘤卵巢上皮癌：病因病理EOC，婦科惡性腫瘤中預(yù)后最差發(fā)病因素尚未完全明確，與生殖因素及遺傳因素有關(guān)其組織學(xué)來源復(fù)雜，主要包括：漿液性囊腺癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌、粘液性囊腺癌、未分化癌等發(fā)病高峰4065歲，35歲少見漿液性囊腺癌（包括原發(fā)性腹膜癌）發(fā)病率最高，晚期患者最多粘液性囊腺癌發(fā)病率較低，早期患者較多EOC危險(xiǎn)因素家族史：特別是2名1級親屬約20-25%卵巢癌患者有家族史無家族

3、史婦女卵巢癌終身患癌風(fēng)險(xiǎn)1/70如有1位1級親屬患癌，風(fēng)險(xiǎn)增至5%；2位，增至7%年齡：家族史以外最重要的危險(xiǎn)因子未生育 (nulliparity)初潮早、絕經(jīng)晚晚育：2cm的腫瘤沉積，以達(dá)到治療和分期的目的對于卵巢癌易累及的部位，即使無可見腫瘤也應(yīng)進(jìn)行活檢EOC的治療原則早期以外科手術(shù)切除為主，盆腹腔探查分期，切除全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、闌尾，并行腹膜后淋巴結(jié)清掃早期低危患者：術(shù)后不推薦輔化早期高?；颊撸盒g(shù)后應(yīng)輔助化療：36個(gè)周期，首選含鉑聯(lián)合方案但I(xiàn)I期，特別是IIc期，應(yīng)與晚期卵巢癌化療方案和療程相同*早期：經(jīng)全面剖腹探查分期為III期者屬早期癌EOC的治療原則II/III期行剖腹探查和

4、最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，使單個(gè)瘤灶體積2cm (理想減瘤術(shù)1cm)。在廣泛性切除 (包括全子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、闌尾、受累腹膜和受累臟器切除、腹膜后淋巴結(jié)清掃) 的基礎(chǔ)上，殘余的小病灶就有可能被化療或放療根除III期可行新輔助化療，增加手術(shù)完全切除率，提高遠(yuǎn)期生存率IV期：化療為主，可輔以手術(shù)II IV期初治一線標(biāo)準(zhǔn)方案：紫杉醇+卡鉑6周期EOC的一線化療共識鉑類聯(lián)合化療優(yōu)于非鉑類聯(lián)合化療順鉑、卡鉑療效無差別鉑類聯(lián)合化療優(yōu)于單藥鉑類化療紫杉醇+鉑類聯(lián)合化療的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺+順鉑，改善生存質(zhì)量，中位OS延長12個(gè)月以上，推薦為一線化療一線化療：初次手術(shù)后的化療二線化療：一線化療中腫瘤未控或復(fù)

5、發(fā)的二次化療鉑類療效預(yù)測因子對BRCA1/2及其他HR（同源重組）基因的突變檢測，有助于判斷患者預(yù)后、以及對以鉑類為基礎(chǔ)的化療的反應(yīng)BRCA1/2體系突變以及其他HR基因的胚系/體系突變對EOC預(yù)后、以及對鉑類敏感狀態(tài)的影響，與BRCA1/2胚系突變類似Clin Cancer Res. 2014 Feb 1;20(3):764-75.EOC中HR基因突變分布Clin Cancer Res. 2014 Feb 1;20(3):764-75.EOC中HR基因突變分布HR基因突變發(fā)生率在漿液性癌和非漿液性癌中類似Clin Cancer Res. 2014 Feb 1;20(3):764-75.復(fù)發(fā)患

6、者的化療EOC各期初治后總復(fù)發(fā)率62%復(fù)發(fā)性卵巢癌是否選擇二線藥物、或繼續(xù)以鉑為基礎(chǔ)的化療方案，主要取決于對一線治療的反應(yīng)確定復(fù)發(fā)癌為鉑敏感或抗藥性病例對初次鉑劑有效，且DSF6個(gè)月有效期長短是最重要的預(yù)測因素復(fù)發(fā)患者的化療鉑敏感者：TFI 624月：第二次順鉑反應(yīng)率30%TFI24月：第二次順鉑反應(yīng)率60%鉑耐藥者：應(yīng)選擇與鉑無交叉耐藥的化藥如紫杉醇、托撲替康、異環(huán)磷酰胺、六甲嘧胺等非鉑類有效化藥：托撲替康、脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇、吉西他濱TFI6月，有效率6.5%20%6月，有效率20%40%TFI：無治療間歇期脂質(zhì)體阿霉素的療效預(yù)測因子Mol Cancer Ther. 2011 Oct;1

7、0(10):2000-7. 攜帶BRCA胚系突變的復(fù)發(fā)EOC對脂質(zhì)體阿霉素更加敏感NH: non-hereditary卵巢癌的靶向治療貝伐單抗帕唑帕尼奧拉帕尼Olaparib 奧拉帕尼2014-12-19 FDA加速批準(zhǔn)Olaparib上市，用于治療已接受過3線化療、且攜帶致病性或可能致病性BRCA胚系突變的晚期卵巢癌患者Olaparib為聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP1-3)抑制劑BRCA1/2為抑癌基因，是修復(fù)DNA雙鏈斷裂的同源重組(HR)途徑的重要組成部分；而攜帶BRCA致病性突變的患者，存在DNA修復(fù)功能的固有缺陷。在BRCA突變的腫瘤模型中，阻滯修復(fù)單鏈DNA斷裂的重要組分-P

8、ARP可協(xié)同殺滅癌細(xì)胞Annu Rev Med. 2015;66:455-70.N Engl J Med. 2009;361(2):189-91. Tumor-Selective Synthetic LethalityStudy 19：奧拉帕尼維持鉑敏感復(fù)發(fā)HSOC*2線含鉑方案入組前一線含鉑方案后維持PR/CRCA125穩(wěn)定奧拉帕尼 400 bid，n=136安慰劑，n=129R直至PD主要終點(diǎn)PFS*高級別漿液性卵巢癌(HSOC)：50% 存在同源重組缺陷(HRD)，機(jī)制包括：BRCA胚系/體系突變、BRCA1表觀失活、非BRCA依賴性HR通路缺陷ORR 12% vs 4%N Engl J

9、 Med. 2012;366(15):1382-92Gynecol Oncol. 2014 ;132(2):506-12.Study 19后續(xù)分析：BRCA亞組136例患者攜帶致病性BRCA突變其中96例患者gBRCA突變40例tBRCA突變，其中20例無法進(jìn)行g(shù)BRCA檢測，20例gBRCA結(jié)果陰性*陰性包括無已知BRCA突變、或檢出的BCRA突變?yōu)閂US，非致病性突變2013 ASCO abstract #5505BRCA陽性患者接受奧拉帕尼維持治療，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低82%奧拉帕尼單藥后線J Clin Oncol. 2015 Jan 20;33(3):244-50. BC：轉(zhuǎn)移后3線化療后OC

10、：鉑耐藥PaC：吉西他濱耐藥后PrC：激素及一線全身治療耐藥后復(fù)發(fā)后治療方案EOC化療/靶向治療小結(jié)卵巢癌的輔助治療首選紫杉醇/卡鉑方案復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療首選紫杉醇、卡鉑方案對于鉑敏感性復(fù)發(fā)卵巢癌，首選紫杉醇/卡鉑方案對于鉑耐藥性復(fù)發(fā)卵巢癌，首選紫杉醇單藥方案復(fù)發(fā)性卵巢癌，可化療帕唑帕尼、貝伐單抗（聯(lián)合化療或單藥）或奧拉帕尼靶向治療卵巢癌概述卵巢癌靶向治療新進(jìn)展遺傳性卵巢癌Niraparib與HRDNiraparib與HRDRucaparib與HRDComprehensive genomic analysis of tumor based on NGS can prospectively id

11、entify OC patients who respond to rucaparibIdentifies all relevant BRCA1/2 mutations and BRCA-like signature26th EORTC-NCI-AACR symposium on Molecular Targets and Cancer TherapeuticsRucaparib與HRD26th EORTC-NCI-AACR symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics小結(jié)：BRCAness與臨床應(yīng)用BRCAness相關(guān)標(biāo)志物及腫

12、瘤組織學(xué)分型，以及BRCAness的臨床應(yīng)用*BRCAness: tumors carry mutations associated with DAN repairNat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20.卵巢癌概述卵巢癌靶向治療新進(jìn)展遺傳性卵巢癌卵巢癌的遺傳易感性Pal T, et al. Cancer 2005 Toss A, et al. Biomed Res Int. 2015遺傳性卵巢癌綜合征遺傳性癌癥綜合征相關(guān)基因相關(guān)婦瘤BRCA-related breast cancer and /or ovarian cancer SyndromeBRCA1,

13、 BRCA275% of hereditary ovarian cancer casesLifetime risk of ovarian cancer:BRCA1: 25 50%; BRCA2: 15 30%LS, Lynch SyndromeMLH1, MSH2, MSH6, PMS210% of hereditary ovarian cancer casesCancer risks for women with LS:Endometrial 2060%; Ovarian 912%PJS, Peutz-Jeghers SyndromeSTK11Estimated cancer risks a

14、ssociated with PJS:Ovarian 20%, Cervical 10%, Uterine 10%LFS, Li-Fraumeni SyndromeTP53Endometrial and ovarian tumors have been reported in families with LFS.CS, Cowden Syndrome/PHTSPTENThe risk of endometrial cancer in women with CS is 28%.Ovarian cancer has been seen in people with CS.BRCA相關(guān)乳腺癌/卵巢癌

15、綜合征BRCA 1胚系突變常染色體顯性遺傳6574%乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，39-46%卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)對于乳腺癌患者，卵巢癌的10年風(fēng)險(xiǎn)（10-year actuarial risk）為12%多為高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣腺癌BRCA 2胚系突變65-74%乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，12-20%卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)對于乳腺癌患者，卵巢癌的10年風(fēng)險(xiǎn)（10-year actuarial risk）為6%多為高級別漿液性或子宮內(nèi)膜樣腺癌ACOG Practice Bulletin #103, 2009.LS相關(guān)卵巢癌常染色體顯性遺傳80%結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)，60%子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)，10-15%卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)其他腺癌發(fā)病率增加：胃、小腸、膽管惡性腫瘤（不包括乳腺） 錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因功能缺陷MLH1、MSH2、MSH6、PMS2致病性突變EPCAM：非MMR基因，缺失可使MSH2沉默占遺傳性卵巢癌7-10%LS相關(guān)卵巢癌多為非漿液性（粘液性/非粘液性）LS相關(guān)卵巢癌與LS相關(guān)CRC一樣，不伴TP53及KRAS/BRAF突變，抗EGFR治療或許可使該類患者獲益Mol Clin Oncol. 2014 Nov; 2(6): 909916.預(yù)防性輸卵管卵巢