1、1第六章 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第一節(jié) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第二節(jié) GMP認(rèn)證管理第1頁，共71頁。2第一節(jié) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP: Good Manufacturing Practice第2頁，共71頁。3舉例：膠囊生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制原.輔料投料制粒.干燥整粒膠囊填充.拋光采購：供應(yīng)商資質(zhì)批準(zhǔn)文號質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)供貨批次檢驗(yàn)報(bào)告書裝瓶外包裝投料前檢驗(yàn)投料復(fù)核入庫中間產(chǎn)品檢驗(yàn)：水分.粒度.含量等成品檢驗(yàn)中間產(chǎn)品檢驗(yàn)：裝量、衛(wèi)生學(xué)等潔凈區(qū)適宜的儲存條件設(shè)備第3頁，共71頁。4思考1. 產(chǎn)品的質(zhì)量與什么因素相關(guān)？2. 產(chǎn)品的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的還是檢驗(yàn)出來的？第4頁，共71頁。5與產(chǎn)品的質(zhì)量相關(guān)的因素人

2、機(jī) 物 法 環(huán)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理包含：原輔料采購成品倉儲全過程的管理第5頁，共71頁。6藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本理念是：藥品的質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來的，不是檢驗(yàn)出來的。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理是對生產(chǎn)全過程的管理。第6頁，共71頁。7新舊版本GMP比較舊版新版?zhèn)渥⑿抻啎r(shí)間1998年2010年新舊版本過渡期5年實(shí)施時(shí)間l999年7月1日 2011年3月1日內(nèi)容14章 88條14章 313條第7頁，共71頁。8GMP(1998年修訂)的主要內(nèi)容第一章 總則第二章 機(jī)構(gòu)與人員 第三章 廠房與設(shè)施第四章 設(shè)備 第五章 物料 第六章 衛(wèi)生第七章 驗(yàn)證第八章 文件 第九章 生產(chǎn)管理 第十章 質(zhì)量管理 第十一章 產(chǎn)品銷售

3、與收回 第十二章 投訴與不良反應(yīng)報(bào)告 第十三章 自 檢第十四章 附 則 第8頁，共71頁。9第一章 總則（自學(xué)）第9頁，共71頁。10第二章 機(jī)構(gòu)與人員第10頁，共71頁。11舉例：膠囊生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制原.輔料投料制粒.干燥整粒膠囊填充.拋光采購：供應(yīng)商資質(zhì)批準(zhǔn)文號質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)供貨批次檢驗(yàn)報(bào)告書裝瓶外包裝投料前檢驗(yàn)投料復(fù)核入庫中間產(chǎn)品檢驗(yàn)：水分.粒度.含量等成品檢驗(yàn)中間產(chǎn)品檢驗(yàn)：裝量、衛(wèi)生學(xué)等潔凈區(qū)適宜的儲存條件設(shè)備涉及人員主要分為幾類？第11頁，共71頁。12從以上的生產(chǎn)全過程可見，制藥企業(yè)的人員構(gòu)成主要分為以下幾類：1.生產(chǎn)：生產(chǎn)及管理人員2.質(zhì)量：質(zhì)量控制及質(zhì)量檢驗(yàn)人員3.設(shè)備：維護(hù)人員（

4、通常從屬于生產(chǎn)人員）思考：生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員的職責(zé)分別是什么？ 他們之間的關(guān)系是什么？ 生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員可以兼任嗎？第12頁，共71頁。13第二章 機(jī)構(gòu)與人員的主要內(nèi)容一、應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)；二、機(jī)構(gòu)和人員的職責(zé)必須以文件形式明確規(guī)定；三、人員要求：第13頁，共71頁。14機(jī)構(gòu)圖（舉例）生成和質(zhì)量負(fù)責(zé)人不可兼任第14頁，共71頁。15職能（部門、人員）部門：質(zhì)管部工作職能生產(chǎn)部工作職能物料部工作職能銷售部工作職能財(cái)務(wù)部工作職能辦公室工作職能人員：質(zhì)管部經(jīng)理工作職能質(zhì)管部質(zhì)量控制崗位工作職能質(zhì)管部質(zhì)量保證崗位工作職能質(zhì)管部質(zhì)量檔案管理崗位工作職能第15頁，共71頁。16三、人員要求：上述

5、機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人的學(xué)歷和技術(shù)背景（生產(chǎn)和質(zhì)量管理相關(guān)經(jīng)驗(yàn)）重視人員的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)（取得技能證書）生成和質(zhì)量負(fù)責(zé)人不可兼任第16頁，共71頁。17第三章 廠房與設(shè)施藥品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是實(shí)施藥品GMP的先決條件，其布局、設(shè)計(jì)和建造應(yīng)有利于避免交叉污染、避免差錯，并便于清潔及日常維護(hù)。 第17頁，共71頁。18一、總體要求：環(huán)境整潔1. 生產(chǎn)區(qū)的地面、路面、運(yùn)輸不應(yīng)對藥品生產(chǎn)造成污染。（重點(diǎn)：人物分流、地面無露土）第18頁，共71頁。19第19頁，共71頁。202.將廠區(qū)按建筑物的使用性質(zhì)進(jìn)行分類布置（生產(chǎn)區(qū)、行政區(qū)、輔助區(qū)、生活區(qū)分區(qū)劃分） 。第20頁，共71頁。21第21頁，共71頁。22二、生產(chǎn)廠

6、房的要求：按工藝流程和潔凈級別合理布局第22頁，共71頁。23按工藝流程合理布局原.輔料投料制粒.干燥整粒膠囊填充.拋光裝瓶外包裝入庫第23頁，共71頁。24按潔凈級別合理布局潔凈生產(chǎn)區(qū)：制劑過程中藥物暴露的制造環(huán)境 原料藥生產(chǎn)過程中，關(guān)鍵工序藥物暴露的制造環(huán)境一般生產(chǎn)區(qū)：非藥物暴露的制造環(huán)境 原料藥生產(chǎn)過程中的部分工序 中藥前處理的部分工序第24頁，共71頁。25什么區(qū)？潔凈區(qū)！第25頁，共71頁。26什么區(qū)？非潔凈區(qū)！第26頁，共71頁。27什么區(qū)？非潔凈區(qū)！第27頁，共71頁。28什么區(qū)？非潔凈區(qū)！第28頁，共71頁。29什么區(qū)？非潔凈區(qū)！第29頁，共71頁。302.潔凈級別劃分和要求(

7、級別越低，潔凈程度越高)潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)0.5um5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100級3,50005110,000級350,0002,0001003100,000級3,500,00020,00050010300,000級10,500,00060,000100015照度300lx濕度4565%溫度18-26靜壓差潔凈區(qū)與室外：10Pa;不同潔凈區(qū)之間：5Pa第30頁，共71頁。313.各種不同產(chǎn)品對生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求：見GMP附錄第31頁，共71頁。32如：非菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求： 300,000級：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；口服固

8、體藥品的暴露工序；表皮外用藥品暴露工序；直腸用藥的暴露工序。直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應(yīng)與其藥品生產(chǎn)環(huán)境相同。第32頁，共71頁。33思考：哪些工序?qū)儆诒┞哆^程？潔凈區(qū)的潔凈級別應(yīng)為多少？生產(chǎn)瓶子的最后處理程序的潔凈級別應(yīng)為多少？原.輔料投料制粒.干燥整粒膠囊填充.拋光裝瓶外包裝入庫傳遞窗膠囊生產(chǎn)工藝流程圖：第33頁，共71頁。344.特殊要求：生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符

9、合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口； 生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；第34頁，共71頁。35如何形成負(fù)壓？如何檢測？（壓差計(jì)）出風(fēng)口回風(fēng)口第35頁，共71頁。364.特殊要求：生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備； 第36頁，共71頁。37三、設(shè)備設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)有利于避免交叉污染、避免差錯并便于清潔及日常維護(hù)。 第37頁，共71頁。38比

10、較一下，兩者有什么不一樣？第38頁，共71頁。39設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。第39頁，共71頁。40四、物料1.物料的概念：藥品生產(chǎn)所用物料包括：原料、輔料、包裝材料等。第40頁，共71頁。41原.輔料投料制粒.干燥整粒膠囊填充.拋光裝瓶外包裝入庫傳遞窗什么是物料？哪些環(huán)節(jié)涉及哪些物料？原料、輔料包裝材料(瓶子)標(biāo)簽、說明書、紙箱物料管理：標(biāo)準(zhǔn)采購儲存使用第41頁，共71頁。422.物料的標(biāo)準(zhǔn)：符合藥

11、用標(biāo)準(zhǔn)3.物料的采購和儲存：采購：合格供應(yīng)商儲存：儲存條件（主要：溫濕度）；儲存時(shí)間使用：遵循“先進(jìn)先出”原則，接近有效期的物料需及時(shí)復(fù)檢，不使用超過有效期的物料。 第42頁，共71頁。434.標(biāo)簽，說明書的設(shè)計(jì)和使用：設(shè)計(jì)：對標(biāo)簽、說明書的設(shè)計(jì)要求；(涉及哪些管理要求？)使用：標(biāo)簽、說明書計(jì)數(shù)發(fā)放；用剩銷毀；5.物料管理系統(tǒng)應(yīng)具有可追溯性，從原料批號可查到成品客戶，從客戶投訴可查到其原因與生產(chǎn)過程的偏差是否相關(guān)； 第43頁，共71頁。44五、衛(wèi)生衛(wèi)生是防止和消除藥品在生產(chǎn)過程中遭受污染的重要措施，衛(wèi)生涉及環(huán)境、人員、廠房、設(shè)備、儀器、物料、容器、清潔劑、消毒劑、潔具和工藝過程等各個方面。應(yīng)制

12、訂各種書面規(guī)程，確保藥品生產(chǎn)全過程處于良好的衛(wèi)生狀態(tài)。 1.生產(chǎn)工藝衛(wèi)生：合理設(shè)置潔凈區(qū)防止污染生產(chǎn)區(qū)不得放置個人物品嚴(yán)格控制進(jìn)入潔凈區(qū)的人員的數(shù)量防止污染第44頁，共71頁。452.人員衛(wèi)生：每年體檢一次生產(chǎn)時(shí)不得佩戴飾物工作服的選材、式樣與空氣潔凈度要求相一致第45頁，共71頁。46比較兩種工作服第46頁，共71頁。47六、驗(yàn)證1.驗(yàn)證概念：驗(yàn)證是指證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料活動或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。2.驗(yàn)證范圍：生產(chǎn)工藝，關(guān)鍵設(shè)備，廠房設(shè)施，物料等。第47頁，共71頁。48七、文件實(shí)施GMP必須有良好的文件系統(tǒng)。文件系統(tǒng)能夠避免信息由口頭交流所可能引起

13、的差錯，并保證批生產(chǎn)和質(zhì)量控制全過程的記錄具有可追溯性。企業(yè)必須有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)方法、指令、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及各種記錄。第48頁，共71頁。49文件管理的要求：把要做的事寫下來按照寫下來的方法、程序做事把所做的事記錄下來文件的制定、修改、廢除需按規(guī)定進(jìn)行第49頁，共71頁。50八、生產(chǎn)管理按照生產(chǎn)工藝規(guī)程操作每一步操作都要有人復(fù)核每完成一個關(guān)鍵工序要計(jì)算物料平衡每批產(chǎn)品要編制生產(chǎn)批號每完成一批產(chǎn)品生產(chǎn)要進(jìn)行清場不同品種、規(guī)格的產(chǎn)品不能在同一生產(chǎn)區(qū)同時(shí)進(jìn)行把操作過程記錄下來工藝用水管理防止差錯便于追溯和售后管理防止交叉污染便于追溯和復(fù)核工藝用水按原料管理第50頁，共71頁。51生產(chǎn)工藝規(guī)程：規(guī)定為

14、生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項(xiàng)，包括生產(chǎn)過程中控制的一個或一套文件。第51頁，共71頁。52物料平衡：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。第52頁，共71頁。53批號：用于識別批的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用以追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。 第53頁，共71頁。54工藝用水：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括：飲用水、純化水、注射用水。純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。第54頁，共71頁。55九、質(zhì)量管理質(zhì)量管理部門獨(dú)立于生產(chǎn)管理部門，這是GMP的基本原則。質(zhì)

15、量管理包括取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)、組織、文件、物料或產(chǎn)品審核批準(zhǔn)放行等方面。物料或產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門認(rèn)定合格前不得發(fā)放使用或投放市場。 第55頁，共71頁。56質(zhì)量管理部門：質(zhì)量管理QA（應(yīng)具有質(zhì)量監(jiān)督能力，負(fù)責(zé)生產(chǎn)過程的質(zhì)量監(jiān)控，供應(yīng)商審核，包裝設(shè)計(jì)審核等）質(zhì)量檢驗(yàn)QC（應(yīng)具有相應(yīng)的檢驗(yàn)?zāi)芰?，?fù)責(zé)產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)）第56頁，共71頁。57十、產(chǎn)品的銷售與回收藥品銷售必須列入管理系統(tǒng)，使銷售記錄具有可追溯性，必要時(shí)能追查并及時(shí)收回已售出的藥品。藥品退貨、收回及處理均應(yīng)遵循經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)程。產(chǎn)品的銷售產(chǎn)品的回收要有記錄，記錄需完整第57頁，共71頁。58十一、投訴與不良反應(yīng)報(bào)告應(yīng)有用戶投訴調(diào)查處理以及

16、產(chǎn)品潛在質(zhì)量問題查處的書面規(guī)程。應(yīng)有迅速、有效地從市場撤回有質(zhì)量問題或懷疑有質(zhì)量問題產(chǎn)品的系統(tǒng)。應(yīng)指定專門機(jī)構(gòu)人員，建立相關(guān)規(guī)程，負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量的投訴和藥品不良反應(yīng)的監(jiān)察和報(bào)告。 第58頁，共71頁。59負(fù)責(zé)部門：質(zhì)量管理部工作要點(diǎn)：對用戶的投訴和不良反應(yīng)報(bào)告要詳細(xì)記錄，及時(shí)處理。 不良反應(yīng)： 重大質(zhì)量問題： 報(bào)告給食藥監(jiān)局第59頁，共71頁。60十二、自檢自檢是檢查、評估企業(yè)是否符合GMP的手段，也是提高GMP實(shí)施水平的重要方法。自檢應(yīng)定期進(jìn)行，自檢中發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)應(yīng)制訂整改計(jì)劃進(jìn)行整改。 1.依據(jù)本規(guī)范自檢2.自檢后形成文字報(bào)告（內(nèi)容：自檢結(jié)果，評價(jià)結(jié)論，改進(jìn)措施和建議）第60頁，共71頁。6

17、1如： 根據(jù)藥品GMP檢查指南 第5601條： 藥品生產(chǎn)人員是否有健康檔案，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員是否每年至少體檢一次。自檢： 存在問題：本年度體檢時(shí)，xxx 等因出差沒有參加體檢。 整改措施：馬上組織有關(guān)人員參加體檢。 責(zé)任部門：公司辦公室 完成時(shí)間：x年x月x日第61頁，共71頁。62第十四章 附 則下列用語的含義是： 物料：批號：待驗(yàn)：批生產(chǎn)記錄：物料平衡：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：工藝用水：純化水：潔凈室(區(qū))：驗(yàn)證：第62頁，共71頁。63第二節(jié) GMP認(rèn)證管理認(rèn)證性質(zhì)：強(qiáng)制性認(rèn)證認(rèn)證范圍：軟件、硬件、安全、衛(wèi)生、環(huán)保等第63頁，共71頁。64一、認(rèn)證組織：國家和省級FDASFDA- 制定GMP 制定GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)立GMP認(rèn)證檢查員庫 部分企業(yè)的認(rèn)證工作 第64頁，共71頁。65國家和省級FDA的分工國家FDA省級FDA1.注射劑、放射性藥品、規(guī)定的生物制品的認(rèn)證1.注射劑、放射性藥品、規(guī)定的生物制品認(rèn)證的初審2.上述劑型以外的其他藥品的GMP認(rèn)證3.轄區(qū)內(nèi)GMP認(rèn)證的日常監(jiān)督和跟蹤檢查2.進(jìn)口藥品的GMP認(rèn)證3