1、第2章 食品毒理學(xué)基礎(chǔ)Food Toxicology Foundation本章內(nèi)容定義和術(shù)語(yǔ)劑量與劑量-反應(yīng)關(guān)系毒物性質(zhì)與毒性效應(yīng)毒性參數(shù)和安全限值本章學(xué)習(xí)目的與要求理解食品毒理學(xué)的基本概念和常用術(shù)語(yǔ)，如劑量、效應(yīng)與反應(yīng)、毒性參數(shù)和安全限值等掌握食品毒理學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)。一、定義和術(shù)語(yǔ)1.毒物（toxicants/poison）定義：一般認(rèn)為，一定條件下，較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過(guò)程或生理功能，引起暫時(shí)或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。毒物可以是固體、液體和氣體。食品中常見(jiàn)的毒物分類1.動(dòng)植物中天然有毒物質(zhì)，如河豚毒、蘑菇中的覃類物質(zhì)等；2.化學(xué)性污染物（激素類藥物、農(nóng)藥、抗生

2、素等）；3.細(xì)菌毒素和真菌毒素如黃曲霉毒素、肉毒素、大腸桿菌毒素；4.食品加工過(guò)程形成的污染物，如苯并芘、亞硝酸胺類物質(zhì)。毒物各種毒物是相對(duì)的，毒物與非毒物之間沒(méi)有明顯的界限，劑量決定毒物區(qū)分一種外源化學(xué)物是否有毒，必須考慮其接觸的對(duì)象、劑量和途徑。（1）按其來(lái)源：分天然、合成和半合成；（2）按其用途和分布范圍可分為：工業(yè)化學(xué)品、食品中的有毒物質(zhì)、環(huán)境污染物、日用化學(xué)品、農(nóng)用化學(xué)品、醫(yī)用化學(xué)品、生物毒素、軍事毒物；（3）按其毒性強(qiáng)弱分：劇毒、高毒、中毒、低毒、微毒。（LD50）分類：基本特征1.對(duì)機(jī)體不同水平的有害性，但具備有害性特征的并不是毒物，如單純性粉塵；2.經(jīng)過(guò)毒理學(xué)研究之后確定的；3

3、.必須能夠進(jìn)入機(jī)體，與機(jī)體發(fā)生有害的相互作用。具備以上3點(diǎn)才能稱為毒物。定義：外源化學(xué)物與機(jī)體接觸或進(jìn)入體內(nèi)的易感部位后，能引起損害作用的相對(duì)能力，包括損害正在發(fā)育的胎兒（致畸）、改變遺傳密碼（致突變）或引發(fā)癌癥（致癌）的能力?？珊?jiǎn)述為外源化學(xué)物在一定條件下?lián)p傷生物體的能力。2. 毒性(toxicity)影響因素：劑量、接觸途徑、接觸期限、速率和頻率等。劑量是影響化學(xué)毒物毒性的關(guān)鍵因素接觸途徑：經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)呼吸道等 吸收系數(shù)入血量/接觸量（1）接觸期限：在毒理學(xué)研究中，通常按給動(dòng)物染毒的時(shí)間長(zhǎng)短分為急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn) 急性：1次24小時(shí)內(nèi)多次高劑量染毒 亞慢性或慢性：1個(gè)月以上長(zhǎng)期多

4、次低劑量染毒速率：不同外源化學(xué)物即使染毒劑量和染毒方式相同，但吸收速率不同，則中毒表現(xiàn)也不同。 與其性質(zhì)結(jié)構(gòu)有關(guān)頻率：接觸間隔支鏈；成環(huán)不成環(huán)；不飽和飽和芳烴毒性較強(qiáng)，但若苯環(huán)上帶有側(cè)鏈烷基，因側(cè)鏈易氧化生成苯甲酸，故毒性較小。鹵素有強(qiáng)烈的吸電子效應(yīng)，在化合物結(jié)構(gòu)中增加鹵素就會(huì)使分子的極化程度增加，更容易與酶系統(tǒng)結(jié)合，使毒性增強(qiáng)。醇類中，甲醇、丁醇、戊醇毒性較強(qiáng)，鹵代醇毒性很強(qiáng)。硝基化合物毒性很強(qiáng)，氨基化合物毒性大小為：伯胺、仲胺、叔胺。官能團(tuán)與毒性的關(guān)系金屬毒物無(wú)機(jī)化合物的毒性與溶解度有關(guān)，難溶于水的金屬單質(zhì)及鹽類毒性較低；金屬的有機(jī)物比無(wú)機(jī)物易吸收，故毒性較大；同一金屬低價(jià)態(tài)毒性高于高價(jià)態(tài)

5、，但鉻例外。氧化還原劑和酸堿活潑的化學(xué)物質(zhì)毒性較大；強(qiáng)酸強(qiáng)堿離解度大，毒性大于弱酸弱堿。（2 ）無(wú)機(jī)化合物與毒性的關(guān)系（1）脂水分配系數(shù)：化合物在脂（油）相和水相的溶解分配率。脂水分配系數(shù)大，毒性也越大（2）電離度電離度越大，毒性越小2.理化性質(zhì)（3）揮發(fā)度和蒸氣壓常溫下易揮發(fā)的化合物，易形成較大蒸氣壓，易于經(jīng)呼吸道吸收；經(jīng)皮吸收的液態(tài)化合物，揮發(fā)性大的較揮發(fā)性小、粘稠不易去除的危害性小。（4）分散度分散度越大顆粒越小，表面積越大，生物活性也越強(qiáng)大于10m的顆粒在上呼吸道被阻；5m以下的顆?？蛇_(dá)呼吸道深部；小于0.5m的顆粒易經(jīng)呼吸道再排出；小于0.1m的顆粒易沉積于肺泡壁。3.代表性化學(xué)物的

6、化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性關(guān)系（1）苯并(a)芘 （2）六六六/666（3）DDT (4)蘇丹紅 四、毒性參數(shù)毒性參數(shù) 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)得到的毒性參數(shù)可以分為兩類，一類是毒性上限參數(shù)，是在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)；另一類為毒性下限參數(shù)，即觀察到有害作用最低劑量及最大無(wú)害作用劑量，可以從急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)中得到。毒性參數(shù)的測(cè)定是毒理學(xué)試驗(yàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系研究的重要內(nèi)容。 某種外源化學(xué)物能引起機(jī)體死亡的劑量。(1)絕對(duì)致死量(absolute lethal dose，LD100)指能引起一群受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量。 受個(gè)體耐受性差異的影響(2)半數(shù)致死量(

7、median lethal dose，LD50) 指能引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)（50%）死亡的劑量，又稱致死中量。 LD50越小，毒性越強(qiáng)。 受不同動(dòng)物物種品系、性別、接觸方式途徑和方式的影響 1 、致死劑量 (lethal dose)(3)最小致死量(minimum lethal dose，MLD 或LD01或LDmin)指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量。低于此劑量即不能使機(jī)體出現(xiàn)死亡。(4)最大耐受量(maximal tolerance dose，MTD或LD0) 指在一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中不引起死亡的最高劑量。接觸此劑量的個(gè)體可以出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性作用，但不發(fā)生死亡。LD50LD

8、01LD0LD100低高1. 最小有作用劑量(minimal effective dose，MEL)，或稱閾劑量，是指在一定時(shí)間內(nèi)，一種外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，并使某項(xiàng)靈敏的觀察指標(biāo)開(kāi)始出現(xiàn)異常變化或使機(jī)體形如出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。2.閾劑量（threshold dose）急性閾劑量（acute rhreshod dose,Limac） 慢性閾劑量（chronic rhreshod dose,Limch）幾種不同化學(xué)品不同指標(biāo)的閾劑量名稱形態(tài)學(xué)變化臨床癥狀肌肉工作能力降低條件反射變化乙酸乙脂7.03.01.50.5對(duì)二氧乙酯7.55.00.5硝基丙烷5.80.20.1四硝基

9、甲烷0.10.10.0030.003二乙胺3.02.02.00.25指標(biāo)3.最大無(wú)作用劑量(maximal no-effective dose,MNEL) 某種外源化學(xué)物在一定時(shí)間內(nèi)按一定方式或途徑與機(jī)體接觸后，根據(jù)現(xiàn)有認(rèn)識(shí)水平，用最靈敏的試驗(yàn)方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到對(duì)機(jī)體造成任何損害作用或使機(jī)體出現(xiàn)異常反應(yīng)的最高劑量。MEL與MNEL 是評(píng)價(jià)外源化學(xué)物毒作用與制定安全限值（如每日允許攝入量ADI和最高容許殘留限值MAC）的重要依據(jù)，具有重要的理論和實(shí)踐意義。MNELMEL理論上相差極小，實(shí)際存在一定的劑量差距。受指標(biāo)與檢測(cè)方法靈敏度的限制4.毒作用帶（toxic effect zone）

10、指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離，它是一種根據(jù)毒性和毒性作用特點(diǎn)綜合評(píng)價(jià)外來(lái)化合物危險(xiǎn)性的常用指標(biāo)。急性毒作用帶（acute toxic effcet zone，Zac） 慢性毒作用帶（chronic-toxic effcet zone,Zch）急性毒作用帶（acute toxic effcet zone，Zac）LD50Limac=半數(shù)致死量急性毒性最小有作用劑量Zac=LD50LD100LimacZac越大，中毒危險(xiǎn)性越??；反之，亦然。慢性毒作用帶（chronic toxic effcet zone，Zch）Limac=急性毒性最小有作用劑量Zch=LD50LD100LimchZ

11、ch越大，慢性中毒危險(xiǎn)性越大；反之，急性中毒危險(xiǎn)性越大。Limch慢性毒性最小有作用劑量Limac五、安全限值 是對(duì)各種環(huán)境介質(zhì)（空氣、土壤、水、食品等）中的化學(xué)、物理和生物有害因素規(guī)定的限量要求。意義： 1.衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分 2.衛(wèi)生監(jiān)督和管理依據(jù) 3.提出防治要求、評(píng)價(jià)改進(jìn)措施和 效果的準(zhǔn)則類型：每日容許攝入量(ADI)最高容許濃度(MAC)閾限值(TLV)參考劑量(RfD)。1.每日允許攝入量（acceptable daily intake,ADI） 指允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定外源化學(xué)物的總量。在此劑量下，終生每日攝入該外源化學(xué)物不會(huì)對(duì)人體健康造成任何可測(cè)量出的健康危

12、害，單位用mg/kg 體重表示。2.最高允許濃度(maximum allowable concentration，MAC)： 在勞動(dòng)環(huán)境中，指車間內(nèi)工人工作地點(diǎn)的空氣中某種外源化學(xué)物不可超越的濃度。在此濃度下，工人長(zhǎng)期從事生產(chǎn)勞動(dòng)，不致引起任何急性或慢性的職業(yè)危害。 在生活環(huán)境中，MAC是指對(duì)大氣、水體、土壤等介質(zhì)中有毒物質(zhì)濃度的限量標(biāo)準(zhǔn)。 由于接觸的具體條件及人群的不同，即使是同一化學(xué)物質(zhì)，它在生活或生產(chǎn)環(huán)境中的MAC也不相同。3.閾限值(threshold limit value，TLV) 為美國(guó)政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會(huì)(ACGIH)推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。 為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。 由于個(gè)體敏感性的差異，在此濃度下不排除少數(shù)工人出現(xiàn)不適、既往疾病惡化、甚至罹患職業(yè)病。4、參考劑量(reference dose，RfD)由美國(guó)環(huán)境保護(hù)局(EPA)首先提出，用于非致癌物質(zhì)的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)。RfD 為環(huán)境介質(zhì)(空氣、水、土壤、食品等)中外源化學(xué)物的日平均接觸劑量的估計(jì)值。人群(包括敏感人群)在終生接觸該劑量水平外源化學(xué)物的條件下，預(yù)期一生中發(fā)生非致癌或非致突變有害效應(yīng)的危險(xiǎn)度可低至不能檢出的程度。安全系數(shù)或不確定系數(shù)安全限