1、原料藥及制劑質(zhì)量研究 資料撰寫(xiě)的基本要求 -申報(bào)資料 10、11第1頁(yè)，共109頁(yè)。申報(bào)資料的格式和內(nèi)容原料藥:一. 性狀及理化性質(zhì)外觀溶解度熔點(diǎn)比旋度吸收系數(shù)二. 鑒別三.檢查項(xiàng)有關(guān)物質(zhì)及降解產(chǎn)物殘留溶劑硫酸鹽干燥失重?zé)胱茪堅(jiān)亟饘勹F鹽砷鹽四.含量測(cè)定五.參考文獻(xiàn)第2頁(yè)，共109頁(yè)。 制劑:一.性狀二.鑒別三.檢查含量均勻度溶出度釋放度有關(guān)物質(zhì)脆碎度pH值顏色澄明度異常毒性 、升壓物質(zhì)、 降壓物質(zhì)的檢查有機(jī)溶劑殘留其他四.含量測(cè)定五.參考文獻(xiàn)第3頁(yè)，共109頁(yè)。 *1質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則；*2雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則；*3有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則；*4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技

2、術(shù)指導(dǎo)原則； 第4頁(yè)，共109頁(yè)。 實(shí)現(xiàn)有效的過(guò)程控制與終點(diǎn)控制的物質(zhì)基礎(chǔ)質(zhì)量控制研究的科學(xué)與規(guī)范性 原料藥的制備工藝研究 原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究 劑型的選擇和處方工藝的研究 質(zhì)量控制的方法學(xué)研究 穩(wěn)定性研究 包材的選擇研究 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂藥學(xué)研究主要內(nèi)容第5頁(yè)，共109頁(yè)。 質(zhì)量研究是藥學(xué)研究的核心質(zhì)量研究原料藥制備工藝結(jié)構(gòu)確證制劑處方、工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性研究第6頁(yè)，共109頁(yè)。一、化學(xué)藥物質(zhì)量研究的一般原則和評(píng)價(jià)要點(diǎn)第7頁(yè)，共109頁(yè)。 質(zhì)量研究用樣品要求 確定質(zhì)量研究的內(nèi)容 分析方法的選擇與驗(yàn)證 質(zhì)量研究的階段性和系統(tǒng)性 第8頁(yè)，共109頁(yè)。 1、批次要求：至少三批樣品。 2、樣品的

3、代表性：制備工藝和質(zhì)量應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。根據(jù)其對(duì)應(yīng)的研究階段，采用相應(yīng)階段具有代表性的樣品。 3、注意樣品的一致性：工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與臨床前研究和臨床研究所用樣品的質(zhì)量應(yīng)一致。 4、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（包括：生物標(biāo)準(zhǔn)品、化學(xué)對(duì)照品、中藥對(duì)照藥材、參考品及標(biāo)準(zhǔn)試劑）：合法來(lái)源，質(zhì)量符合要求。質(zhì)量研究用樣品的要求第9頁(yè)，共109頁(yè)。 1、確定質(zhì)量研究?jī)?nèi)容應(yīng)考慮的要素： 化合物的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì) 化合物的制備工藝 劑型特點(diǎn) 處方與工藝 臨床應(yīng)用 參考文獻(xiàn)的綜合分析（如同品種或同類(lèi)品種的國(guó)內(nèi)外藥典、標(biāo)準(zhǔn)的收載情況等）質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定第10頁(yè)，共109頁(yè)。2、原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 原料藥的質(zhì)量研究?jī)?nèi)容，應(yīng)在確

4、證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上，根據(jù)其制備工藝確定。 其研究項(xiàng)目一般包括基本的理化常數(shù)、鑒別試驗(yàn)、檢查試驗(yàn)和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。第11頁(yè)，共109頁(yè)。（1）基本的理化常數(shù)項(xiàng)目 外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性等 溶解度 熔點(diǎn)或熔距 旋光度或比旋度 吸收系數(shù) 晶型 其他：相對(duì)密度、凝點(diǎn)、餾程、折光率、黏度、碘值、酸值、皂化值、羥值等。第12頁(yè)，共109頁(yè)。需注意的幾個(gè)問(wèn)題a.性狀描述 原料藥：外觀、嗅、味，一般穩(wěn)定 性情況，溶解度及有關(guān)物理常數(shù)。 制 劑：外形、顏色、外觀特征。 特別注意：對(duì)顏色的描述第13頁(yè)，共109頁(yè)。藥物的顏色與以下因素有關(guān)： a. 藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)。有顏色藥物的分子結(jié)構(gòu)中一般具有不

5、飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的共軛體系，顏色的深淺又與N、S、O等雜原子在這些共軛體系中的原子種類(lèi)和數(shù)目有關(guān)。 b. 制備工藝中的雜質(zhì)也是藥物顏色的重要引入因素。 c. 部分藥物在放置過(guò)程中，由于氧化、水解，絡(luò)合、聚合等原因使藥物的顏色逐漸加深，如見(jiàn)光易變色的藥物維生素C、磺胺嘧啶、硫酸鏈霉素、葡萄糖、喹諾酮類(lèi)藥物等。 第14頁(yè)，共109頁(yè)。藥物顏色研究的一般原則 注射用原料藥; 易變色的非注射用途原料藥; 溶液劑和注射劑; 均應(yīng)進(jìn)行顏色或溶液顏色檢查。 溶劑盡量選擇水，輔助以酸、堿或有機(jī)溶劑。 一般易溶于水的藥物，供試液濃度應(yīng)盡量選擇在0.05-0.1g/ml之間。 第15頁(yè)，共109頁(yè)。 a. 文

6、獻(xiàn)依據(jù)-參照中國(guó)藥典（現(xiàn)行版）、中國(guó)藥典注釋、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)，以及中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范等。 b. 橫向比較- 參照同類(lèi)品種的研究情況。 c. 結(jié)合制劑的研究情況- 可以采用與制劑濃度相同或成比例的濃度作為原料藥溶液顏色檢查供試液的配制濃度。 d. 重視方法間的比較-對(duì)藥典規(guī)定的不同方法進(jìn)行比較研究，以驗(yàn)證方法的可行性。第16頁(yè)，共109頁(yè)。 b. 溶解度 基本要求 在中國(guó)藥典2000版中，規(guī)定藥物的溶解度分為7 個(gè)級(jí)別。相應(yīng)的要求如下： 極易溶解 : 指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑不到1ml中溶解； 易溶 : 指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1-不到10ml中溶解； 溶解 : 指溶質(zhì)1g(ml

7、)能在溶劑10-不到30ml中溶解； 略溶 : 指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑30-不到100ml中溶解； 微溶 : 指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑100-不到1000ml中溶解； 極微溶解 : 指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑1000-不到10000ml中溶解； 幾乎不溶或不溶 : 指溶質(zhì)1g(ml)能在溶劑10000ml中不能完全溶解。第17頁(yè)，共109頁(yè)。 與藥品研發(fā)的關(guān)系 a)晶型 藥品的不同晶型會(huì)影響其溶解度，一般地，無(wú)定型的溶解度最大。藥物的晶型隨著制備條件的不同而發(fā)生變化。不同晶型的溶解度可能會(huì)相差數(shù)倍，體內(nèi)吸收動(dòng)態(tài)也會(huì)發(fā)生變化，造成生物利用度的差異，最終影響到藥品的臨床安全性和療效。 第18

8、頁(yè)，共109頁(yè)。 b) 劑型 溶解度對(duì)于藥品處方設(shè)計(jì)至關(guān)重要。 按照FDA的分類(lèi)，藥品按照溶解性和膜滲透性的高低可分為四種類(lèi)型： 溶解性高+膜滲透性高、 溶解性高+膜滲透性低、 溶解性低+膜滲透性高、 溶解性低+膜滲透性低。 在處方設(shè)計(jì)中，這四種不同的藥物應(yīng)根據(jù)其特點(diǎn)進(jìn)行不同的劑型選擇和處方設(shè)計(jì)。 如溶解性高的藥物在制成緩控釋制劑時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮如何控制其由制劑產(chǎn)品中釋放的速度。 而對(duì)溶解性低的藥物則應(yīng)考慮增加其水中溶解度，如采用微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù)、環(huán)糊精包合技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)等手段，增加其在水溶液中的表觀溶解度，改善其體內(nèi)吸收狀況，從而提高生物利用度。 第19頁(yè)，共109頁(yè)。 c) 溶出度

9、 在固體制劑的質(zhì)量控制中，溶出度是一項(xiàng)重要的檢查手段。 如某些藥物的水溶性很好，制劑崩解后期有效成分也隨即進(jìn)入體液，不存在溶出過(guò)程，故中國(guó)藥典規(guī)定對(duì)于水溶性很好的藥物，進(jìn)行崩解時(shí)限檢查即可。 對(duì)于難溶性藥物，明確規(guī)定必須進(jìn)行溶出度檢查，還規(guī)定了可采用添加一定濃度的醇性溶劑、表面活性劑等手段提高藥物在溶出介質(zhì)中的溶解度，以便于進(jìn)行溶出度檢查。第20頁(yè)，共109頁(yè)。 d) 純度 藥品的溶解度檢查不合格，最直接的提示就是其純度可能存在問(wèn)題。 一個(gè)化合物的表觀溶解度是由其組成的各個(gè)成分的溶解度的加權(quán)和。溶解度的不合格提示其中的一個(gè)或幾個(gè)相關(guān)雜質(zhì)比較大的影響其表觀溶解行為。由此帶來(lái)的潛在的溶解度差異導(dǎo)致

10、的制劑體內(nèi)的生物利用度差異的變化是十分顯著的，可能會(huì)產(chǎn)生藥物突釋、引起緩控釋制劑的釋放行為發(fā)生改變，直接影響藥物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)。 特別是對(duì)于一些治療窗較窄的藥物，其導(dǎo)致用藥風(fēng)險(xiǎn)的可能性會(huì)加大。第21頁(yè)，共109頁(yè)。 e) 穩(wěn)定性 在中國(guó)藥典附錄穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則中，規(guī)定原料藥一般應(yīng)進(jìn)行吸濕增重的檢查。如藥品的溶解度性質(zhì)與標(biāo)準(zhǔn)要求存在差異，在穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)中會(huì)體現(xiàn)出來(lái)。第22頁(yè)，共109頁(yè)。c.熔點(diǎn)或熔距 熔點(diǎn)范圍：3-4，熔距2。 對(duì)于熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí)分解的品種，應(yīng)用DSC予以佐證。 遇到熔點(diǎn)不一致時(shí)，提示是否有純度問(wèn)題，是否含結(jié)晶水，是否有多晶型問(wèn)題，也可應(yīng)用DSC進(jìn)行確證。第23頁(yè)，共1

11、09頁(yè)。d.比旋度 反映光學(xué)活性化合物固有的特性和純度。 測(cè)定時(shí)注意溫度、濃度、溶劑對(duì)比旋度的影響。 特別注意比旋度的范圍不能過(guò)大。第24頁(yè)，共109頁(yè)。e.晶型 應(yīng)與國(guó)外文獻(xiàn)或原料藥比較熔點(diǎn) 、IR 、粉末X-射線衍射圖譜是否相同. 如不能得到國(guó)外原料藥或文獻(xiàn)資料時(shí),應(yīng)對(duì)供試品采用3-4種不同溶劑條件進(jìn)行重結(jié)晶,得到的產(chǎn)品比較熔點(diǎn) 、 IR 、 粉末X-射線衍射圖譜是否相同,以說(shuō)明是否有多晶型現(xiàn)象.第25頁(yè)，共109頁(yè)。（2）鑒別項(xiàng)目 鑒別的目的是確定被測(cè)物為目標(biāo)化合物，而不是其它物質(zhì)。 原料藥的鑒別試驗(yàn)要求采用專(zhuān)屬性強(qiáng)，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡(jiǎn)便的方法。通常采用2種以上不同類(lèi)的方法進(jìn)行研

12、究，從不同的角度來(lái)驗(yàn)證目標(biāo)化合物。 常用的方法：化學(xué)法、色譜法、光譜法第26頁(yè)，共109頁(yè)。 需注意的幾個(gè)問(wèn)題 IR：適用于組分單一，結(jié)構(gòu)明確，其他方法不易區(qū)分的同類(lèi)藥物；對(duì)存在多晶型的藥物，可鑒別其有效晶型。 UV：一般不宜采用220nm以下波長(zhǎng)的吸收特性作鑒別；盡量不采用單一吸收峰作鑒別依據(jù)。 HPLC：色譜系統(tǒng)的穩(wěn)定性要好，同一物質(zhì)不同進(jìn)樣時(shí)保留時(shí)間的重現(xiàn)性要有保證。 TLC：可將斑點(diǎn)顏色、大小作為鑒別的依據(jù)。第27頁(yè)，共109頁(yè)?；瘜W(xué)鑒別法a. 呈色反應(yīng)： 茚三酮呈色反應(yīng)多為含脂肪氨基結(jié)構(gòu)的藥物； 異羥肟酸鐵反應(yīng)多為含芳酸及其酯類(lèi)和酰胺類(lèi)結(jié)構(gòu)的藥物；三氯化鐵呈色反應(yīng)多為含酚羥基或水解后

13、產(chǎn)生酚羥基的藥物；重氮化偶合呈色反應(yīng)多為芳伯氨基或能產(chǎn)生芳伯氨基結(jié)構(gòu)的藥物； 氧化還原呈色反應(yīng)或其它顏色反應(yīng)。b. 沉淀反應(yīng)：與硫氰化鉻胺（雷氏鹽）的沉淀反應(yīng)多為生物堿及其鹽類(lèi)藥物和具有芳香環(huán)的有機(jī)堿及其鹽類(lèi)藥物。與重金屬離子的沉淀反應(yīng)在一定條件下，藥物和重金屬離子反應(yīng)，生成沉淀物。c. 氣體生成反應(yīng)：產(chǎn)生氨氣，利用其特殊的氣味鑒別多為胺（銨）類(lèi)藥物、酰胺類(lèi)藥物經(jīng)強(qiáng)堿處理后，加熱，產(chǎn)生氨氣； 產(chǎn)生硫化氫氣體，利用其特殊的氣味鑒別多為化學(xué)結(jié)構(gòu)中含硫的藥物，經(jīng)強(qiáng)堿處理后，加熱，產(chǎn)生硫化氫氣體； 另外，含碘有機(jī)藥物，直火加熱后，可產(chǎn)生紫色碘蒸汽；含醋酸酯和乙酰胺類(lèi)藥物，經(jīng)硫酸水解后可產(chǎn)生醋酸乙酯的香

14、味。 d. 熒光鑒別 e. 測(cè)定生成物的熔點(diǎn)第28頁(yè)，共109頁(yè)。（3）檢查項(xiàng)目 雜質(zhì)（無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑） 晶型、粒度 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度 干燥失重和水分、結(jié)晶溶劑 其它：根據(jù)研制產(chǎn)品的具體情況，以及工藝和儲(chǔ)藏過(guò)程中發(fā)生的變化，有針對(duì)性地設(shè)置檢查研究項(xiàng)目。 如聚合物藥物的平均分子量等； 抗生素類(lèi)藥物或供注射用的原料藥（無(wú)菌粉末直接分裝），必要時(shí)檢查異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無(wú)菌等；第29頁(yè)，共109頁(yè)。檢查項(xiàng)的重點(diǎn)雜質(zhì) 雜質(zhì)： 任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為雜質(zhì) 。 雜質(zhì)研究的目的 ： a. 通過(guò)系統(tǒng)地研究雜質(zhì)情況，確定雜質(zhì)的檢測(cè)方法和合理限度； b. 優(yōu)化

15、制備工藝、處方組成及包裝條件，降低雜質(zhì)含量； c. 為確定藥品貯藏條件及有效期的預(yù)測(cè)提供依據(jù)。 最終達(dá)到保證臨床用藥安全有效的目的。第30頁(yè)，共109頁(yè)。雜質(zhì)的分類(lèi)毒性和生物活性一般雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)化學(xué)類(lèi)別和性質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑來(lái)源工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)(外源性雜質(zhì))等結(jié)構(gòu)幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、聚合物、其他甾體、其他氨基酸第31頁(yè)，共109頁(yè)。有機(jī)雜質(zhì)包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與主成分的分子式類(lèi)似或具淵源關(guān)系，通常稱(chēng)為有關(guān)物質(zhì)。無(wú)機(jī)雜質(zhì)在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過(guò)程中帶進(jìn)的無(wú)機(jī)物。 殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的殘留在藥物中的有機(jī)溶劑

16、。 第32頁(yè)，共109頁(yè)。分析方法及選擇原則 根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控制要求，采用物理或化學(xué)的手段將雜質(zhì)的信號(hào)放大，易于辨認(rèn)和定量。 可采用：化學(xué)法、色譜法、光譜法、生物檢定法等。 對(duì)選用方法要求：專(zhuān)屬、靈敏、簡(jiǎn)捷。 單一方法不能滿(mǎn)足多個(gè)雜質(zhì)的檢測(cè)時(shí)，可采用兩種或兩種以上的方法互為補(bǔ)充，控制雜質(zhì)。第33頁(yè)，共109頁(yè)。 有機(jī)雜質(zhì) HPLC法和TLC法是雜質(zhì)研究中常用而有效的兩種方法。 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證。無(wú)機(jī)雜質(zhì) 無(wú)機(jī)陽(yáng)離子：熾灼殘?jiān)⒅亟饘?、砷鹽、特定金屬離子的檢查。 無(wú)機(jī)陰離子：特定陰離子檢查、干燥失重、熾灼殘?jiān)?各國(guó)藥典收載的方

17、法已歷經(jīng)多年驗(yàn)證，應(yīng)加以引用；藥典尚未收載的無(wú)機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)，可采用具有一定專(zhuān)屬性、靈敏度等的方法。 第34頁(yè)，共109頁(yè)。HPLC法分析方法的建立 a.用于已知雜質(zhì)檢查-雜質(zhì)對(duì)照品的外標(biāo)法。 定量準(zhǔn)確，適用于具有明確歸屬的已知雜質(zhì)和有毒有害的雜質(zhì)。 如：阿司匹林的降解產(chǎn)物-水楊酸 對(duì)乙酰氨基酚的雜質(zhì)-對(duì)氨基酚 葡萄糖的雜質(zhì)- 5-甲基糠醛 注意：對(duì)該對(duì)照品應(yīng)進(jìn)行定性研究，并制訂其質(zhì)量要求。 第35頁(yè)，共109頁(yè)。 b.用于未知雜質(zhì)的檢查-主成分自身對(duì)照法 （a）不加校正因子的自身對(duì)照法 有一定誤差。前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相同（類(lèi)似結(jié)構(gòu)和發(fā)色團(tuán)), 雜質(zhì)與主成分在確定的檢測(cè)波長(zhǎng)下有

18、相近的紫外吸收。 （b）加校正因子的自身對(duì)照法 當(dāng)各雜質(zhì)在特定波長(zhǎng)下檢測(cè)時(shí)的響應(yīng)值與主成分的響應(yīng)值相差較大時(shí)，即應(yīng)采用加校正因子的自身對(duì)照法。第36頁(yè)，共109頁(yè)。 c. 峰面積的歸一化法 通常用于粗略考察供試品中的雜質(zhì)含量，除另有規(guī)定外，一般不宜用于微量雜質(zhì)的檢查。 但可用于穩(wěn)定性研究中對(duì)雜質(zhì)變化的監(jiān)測(cè)。第37頁(yè)，共109頁(yè)。實(shí)例：檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇 申報(bào)資料中比較常見(jiàn)的做法： a直接將主藥的最大吸收波長(zhǎng)選作檢測(cè)波長(zhǎng); b簡(jiǎn)單地套用含量測(cè)定的色譜條件。實(shí)際仍是以主藥的最大吸收波長(zhǎng)作為有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)波長(zhǎng); c以樣品進(jìn)行破壞性試驗(yàn)（酸、堿、熱、光照、氧化等）后的溶液做紫外掃描。由于未破壞主藥所占比例較

19、大，故破壞性試驗(yàn)后溶液的最大吸收波長(zhǎng)一般仍為主藥的最大吸收波長(zhǎng)。 問(wèn)題：若盲目地將主藥的最大吸收波長(zhǎng)確定為檢測(cè)波長(zhǎng)，則雜質(zhì)在此波長(zhǎng)下的吸收可能偏低，某些雜質(zhì)甚至無(wú)吸收，這樣會(huì)造成對(duì)雜質(zhì)含量的低估甚至漏檢，從而不能反映產(chǎn)品的真實(shí)質(zhì)量 第38頁(yè)，共109頁(yè)。正確的做法： a. 對(duì)產(chǎn)品中可能存在的雜質(zhì)（合成原料、中間體、副產(chǎn)物以及降解產(chǎn)物）的紫外吸收特性進(jìn)行研究。 - 已知雜質(zhì)的紫外吸收特性可采用對(duì)其流動(dòng)相溶液直接進(jìn)行掃描的方法考察; - 未知雜質(zhì)（如未知降解產(chǎn)物等）可通過(guò)二極管陣列檢測(cè)器考察其紫外吸收情況。 b. 根據(jù)各主要雜質(zhì)及主成分的紫外吸收特性，選取響應(yīng)值基本一致的波長(zhǎng)作為有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)波長(zhǎng)

20、。 若對(duì)不同雜質(zhì)難于找到均適宜的檢測(cè)波長(zhǎng)： - 可選擇在不同波長(zhǎng)下分別測(cè)定， - 或采用加校正因子的主成分自身對(duì)照法。 第39頁(yè)，共109頁(yè)。TLC法分析方法的建立 僅限于限度檢查（半定量），設(shè)備和操作簡(jiǎn)便、結(jié)合不同原理的檢視技術(shù)能使各雜質(zhì)斑點(diǎn)均可顯示，彌補(bǔ)HPLC的不足。 a. 已知雜質(zhì)-對(duì)照品比較法 b. 未知雜質(zhì)-自身對(duì)照法 檢測(cè)方法顯色法、熒光掃描法、自身顏色等 注意： （1）盡可能加大供試品的點(diǎn)樣量,減少對(duì)照品或?qū)φ瞻唿c(diǎn)的 點(diǎn)樣量。 （2）各斑點(diǎn)的Rf值應(yīng)在0.20.7之間，并應(yīng)分離清晰。 （3）雜質(zhì)的斑點(diǎn)與自身對(duì)照的斑點(diǎn)的呈色或熒光有可比性。 第40頁(yè)，共109頁(yè)。雜質(zhì)限度的制訂

21、雜質(zhì)限度分類(lèi)： 報(bào)告限度高于此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并應(yīng)報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)； 鑒定限度高于此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)； 質(zhì)控限度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中高于此限度的雜質(zhì)均應(yīng)提供充分的依據(jù)。第41頁(yè)，共109頁(yè)。 制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)充分論證是否檢測(cè)某一雜質(zhì)及其限度制訂的合理性。限度規(guī)定應(yīng)包括：?jiǎn)蝹€(gè)已知雜質(zhì)、單個(gè)未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)。 在確保安全性前提下，根據(jù)中試以上規(guī)模產(chǎn)品實(shí)測(cè)情況，考慮實(shí)際生產(chǎn)的波動(dòng)性及產(chǎn)品穩(wěn)定性，限度可適度放寬。 來(lái)源于原料藥的雜質(zhì)，如果不是其降解產(chǎn)物，且限度已在原料藥標(biāo)準(zhǔn)中控制，則制劑中可重點(diǎn)控制降解產(chǎn)物。第42頁(yè)，共109頁(yè)。雜質(zhì)限度的確定-創(chuàng)新藥 創(chuàng)新藥雜質(zhì)限

22、度要通過(guò)藥理毒理試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)確定： a.雜質(zhì)單體進(jìn)行的藥理毒理試驗(yàn)； b.進(jìn)行這些試驗(yàn)時(shí)藥物樣品的雜質(zhì)情況信息。 參照ICH指導(dǎo)原則，對(duì)原料藥和制劑的雜質(zhì)限度作了如下表的規(guī)定：第43頁(yè)，共109頁(yè)。 原料藥的雜質(zhì)限度最大日劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度2g0.05%0.1% 或 1mg（取最小值）0.15% 或1mg （取最小值）2g0.03%0.05%0.05%第44頁(yè)，共109頁(yè)。 制劑的雜質(zhì)限度報(bào)告限度每日最大劑量 1g 1g限度 0.1% 0.05%鑒定限度每日最大劑量2g限度1.0% 或5ug（取最小劑量）0.5% 或20ug（取最小劑量）0.2% 或2mg（取最小劑量）0.1%質(zhì)控

23、限度每日最大劑量2g限度1.0% 或50ug（取最小劑量）0.5% 或200mg（取最小劑量）0.2% 或2mg（取最小劑量）0.15%第45頁(yè)，共109頁(yè)。 如果在毒理學(xué)研究中并未明顯反映與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使有些雜質(zhì)的含量超出了表中報(bào)告限度，也可認(rèn)為其雜質(zhì)含量已經(jīng)過(guò)了安全性驗(yàn)證。 新產(chǎn)品上市后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并對(duì)新增不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析。 對(duì)于用于某些適應(yīng)癥的藥物，可以根據(jù)用藥人群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗(yàn)、利弊權(quán)衡等對(duì)雜質(zhì)的限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。 當(dāng)雜質(zhì)的限度大于表中的規(guī)定時(shí)，可根據(jù)決策樹(shù)來(lái)考慮下一步的研究。 第46頁(yè)，共109頁(yè)。否合 格結(jié)構(gòu)確證否？是有無(wú)與人體有關(guān)的危險(xiǎn)性？有降

24、低到安全限度無(wú)是否大于質(zhì)控限度？否合 格是降低到質(zhì)控限度？否降低到鑒定限度以下？合 格是否考慮病例數(shù)與療程，同時(shí)考慮：遺傳毒性研究；常規(guī)毒性研究；其它特定的毒性終點(diǎn)（酌情而定）。否是否與臨床不良反應(yīng)有關(guān)？是否合 格降低到安全限度雜質(zhì)含量是否大于鑒定限度？是是第47頁(yè)，共109頁(yè)。雜質(zhì)限度的確定-已有國(guó)標(biāo)藥品 根據(jù)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度。 與已上市同品種（首選原發(fā)廠效期內(nèi)產(chǎn)品）進(jìn)行全面質(zhì)量對(duì)比研究，并參考穩(wěn)定性考察結(jié)果，決定是否在標(biāo)準(zhǔn)中制訂雜質(zhì)控制。 雜質(zhì)種類(lèi)相同時(shí)，可參照已上市同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值設(shè)定在研產(chǎn)品的雜質(zhì)限度。 出現(xiàn)新的雜質(zhì)時(shí)，應(yīng)關(guān)注其有無(wú)安全性隱患，必要時(shí)需通過(guò)安全性研究

25、，確定合理的限度。 參考相同原料藥其它上市相近劑型產(chǎn)品的雜質(zhì)種類(lèi)與限度制訂相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。 第48頁(yè)，共109頁(yè)。 由于工藝或處方不同導(dǎo)致在研產(chǎn)品與已上市同品種產(chǎn)品的雜質(zhì)種類(lèi)不同，且仿制產(chǎn)品中新雜質(zhì)的含量高于規(guī)定時(shí)，或在研產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯高于已上市的同品種產(chǎn)品雜質(zhì)實(shí)測(cè)值時(shí)，應(yīng)考慮優(yōu)化處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到規(guī)定限度內(nèi)，以保證產(chǎn)品安全性。如仍不能達(dá)到要求，則應(yīng)做必要的安全性研究。 第49頁(yè)，共109頁(yè)。雜質(zhì)限度的確定-其他類(lèi)的新藥 改變給藥途徑的產(chǎn)品，其雜質(zhì)限度的確定參照創(chuàng)新藥物的要求進(jìn)行。 對(duì)于其它改變劑型的新藥，如果能夠獲得已上市的對(duì)照樣品，則可按照仿制已有標(biāo)準(zhǔn)的藥品的研究思路，在詳細(xì)的

26、質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對(duì)照樣品，則應(yīng)參照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通過(guò)詳細(xì)的安全性試驗(yàn)來(lái)證明已有的雜質(zhì)限度是安全的。第50頁(yè)，共109頁(yè)。雜質(zhì)限度的確定-無(wú)機(jī)雜質(zhì) 無(wú)機(jī)雜質(zhì)的限度主要根據(jù)該雜質(zhì)的毒性、對(duì)藥品本身質(zhì)量（如穩(wěn)定性）的影響及各批次產(chǎn)品的實(shí)測(cè)結(jié)果而定。 各國(guó)藥典中收載了各類(lèi)無(wú)機(jī)雜質(zhì)的限度，這些限度對(duì)于我們確定在研產(chǎn)品的無(wú)機(jī)雜質(zhì)限度具有重要的參考價(jià)值。 要注意根據(jù)在研產(chǎn)品的給藥途徑、適應(yīng)癥、劑量等選擇合適的參考標(biāo)準(zhǔn)，確定合理的限度。 第51頁(yè)，共109頁(yè)。關(guān)于復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究 a. 復(fù)方制劑中的已知雜質(zhì)，宜采用雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行檢查。 b.復(fù)方制劑中各雜質(zhì)

27、結(jié)構(gòu)相近時(shí)，在確保方法專(zhuān)屬性的前提下，可采用一種色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)研究。 c.復(fù)方制劑中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大時(shí)，可采用不同檢測(cè)方法進(jìn)行研究。 d. 復(fù)方制劑中各主藥穩(wěn)定性相差較大時(shí)，可針對(duì)不穩(wěn)定主藥的雜質(zhì)進(jìn)行研究。 e. 復(fù)方制劑中各主藥含量相差較大，但穩(wěn)定性均較好，可主要針對(duì)含量較大的主藥進(jìn)行雜質(zhì)研究。第52頁(yè)，共109頁(yè)。 f. 復(fù)方制劑中各主藥的穩(wěn)定性均較差，或者各主藥含量相近、穩(wěn)定性亦相近的復(fù)方制劑，建議均進(jìn)行相應(yīng)雜質(zhì)的研究。 g. 對(duì)組分較多的復(fù)方制劑，如復(fù)方氨基酸，多種維生素等復(fù)方制劑，應(yīng)詳細(xì)分析各組分的穩(wěn)定性情況，有針對(duì)性地進(jìn)行雜質(zhì)研究。此時(shí)更應(yīng)關(guān)注檢測(cè)方法的專(zhuān)屬性。 h. 其他情況

28、：對(duì)（雙）多層片但不同片層僅含單一組分的復(fù)方片劑，或多種色澤/形狀顆粒且不同色澤/形狀顆粒僅含單一組分的膠囊/顆粒劑等固體復(fù)方制劑，如能采用物理手段（如小心切開(kāi)、分揀等）將不同主藥組分簡(jiǎn)單地分離，可參照各主藥單方制劑的雜質(zhì)檢查方法分別進(jìn)行研究。這些特殊劑型采用該方法時(shí)應(yīng)注意主藥之間有無(wú)遷移現(xiàn)象。 第53頁(yè)，共109頁(yè)。實(shí)例: 呼吸系統(tǒng)藥物的復(fù)方制劑 這類(lèi)復(fù)方制劑的藥物組成一般包括: 減少鼻充血的藥物-鹽酸偽麻黃堿， 抗過(guò)敏藥物-馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定等， 解熱鎮(zhèn)痛藥物-阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚等。 第54頁(yè)，共109頁(yè)。 復(fù)方制劑雜質(zhì)檢查采用的常用方法是HPLC法。

29、 檢測(cè)器多為UV檢測(cè)器、DAD檢測(cè)器、蒸發(fā)光散射檢測(cè)器等。其中DAD檢測(cè)器和蒸發(fā)管散射檢測(cè)器在雜質(zhì)檢查中具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。 第55頁(yè)，共109頁(yè)。 在雜質(zhì)研究和檢查之前: - 對(duì)所有主藥的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性影響因素等進(jìn)行較詳細(xì)的文獻(xiàn)調(diào)研或進(jìn)行必要的預(yù)試驗(yàn); - 結(jié)合處方篩選和工藝研究的結(jié)果; - 了解各處方中主藥的穩(wěn)定性情況; - 掌握各主藥雜質(zhì)產(chǎn)生的原因及主要的降解產(chǎn)物; - 明確在處方條件和生產(chǎn)工藝中不同成分是否存在相互作用; - 輔料是否影響主要成分的穩(wěn)定性等。 第56頁(yè)，共109頁(yè)。 在此研究或調(diào)研的基礎(chǔ)上: - 對(duì)穩(wěn)定性較差或在生產(chǎn)制備過(guò)程中容易降解的主藥成分采用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行重點(diǎn)研究和

30、檢查，并對(duì)雜質(zhì)峰進(jìn)行必要的歸屬。 如處方中的對(duì)乙酰氨基酚在制粒過(guò)程中容易降解，產(chǎn)生有毒性的對(duì)氨基酚，所以應(yīng)該對(duì)已知降解產(chǎn)物對(duì)氨基酚的檢查作為已知雜質(zhì)嚴(yán)格的控制。 - 對(duì)處方中較穩(wěn)定成分的雜質(zhì)可視研究結(jié)果不作為重點(diǎn)檢查對(duì)象。 如處方中的愈創(chuàng)木酚甘油醚（該成分非常穩(wěn)定，在制劑的生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下一般不降解）一般可不要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)其雜質(zhì)進(jìn)行檢查。第57頁(yè)，共109頁(yè)。 如果主藥以及各降解產(chǎn)物的色譜行為相差較大，可以選擇兩種或兩種以上的色譜條件分別檢查不同的降解產(chǎn)物，并分別對(duì)這些色譜條件進(jìn)行詳細(xì)完整的方法學(xué)驗(yàn)證， 在測(cè)定條件方面，應(yīng)該保證主藥在檢測(cè)波長(zhǎng)條件下與各降解產(chǎn)物均能較好分離，并具有較好的檢出限

31、和定量限。 第58頁(yè)，共109頁(yè)。殘留溶劑的研究 殘留溶劑的定義 在原料藥或輔料的生產(chǎn)中和在制劑制備過(guò)程中使用或產(chǎn)生的，但在工藝過(guò)程中未能安全去除的有機(jī)溶劑。溶劑允許量表示方法 允許日暴露量（Permitted daily exposure PDE）指某一溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，以mg/天計(jì)。 日攝入總量不超過(guò)10g，無(wú)需進(jìn)一步計(jì)標(biāo)濃度限度 。第59頁(yè)，共109頁(yè)。有機(jī)溶劑分類(lèi): 第一類(lèi)溶劑：苯、四氯化碳、1.2二氯乙烷、 1.1二 氯乙烯 、1.1.1三氯乙烷等應(yīng)避免使用。 第二類(lèi)溶劑：乙腈、氯仿、甲醇、吡啶、四氫呋喃、甲 苯等27種應(yīng)該限制使用。 第三類(lèi)溶劑：乙酸、丙酮

32、、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、正丙 醇等27種應(yīng)按GMP或其他質(zhì)量要求限制使用。 第四類(lèi)溶劑：石油醚、三氯乙酸、異辛烷、2.2二甲基 丙烷等10種，尚無(wú)足夠毒理學(xué)資料。第60頁(yè)，共109頁(yè)。 類(lèi) 別 毒 性 PDE一類(lèi)溶劑人體致癌物，疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑0.1以下（1.1.1三氯乙烷除外）二類(lèi)溶劑有非遺傳毒性致癌、可能導(dǎo)致其他不可逆毒性或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑0.5-50三類(lèi)溶劑對(duì)人體低毒的溶劑50以上四類(lèi)溶劑沒(méi)有足夠毒性資料的溶劑第61頁(yè)，共109頁(yè)。 殘留溶劑研究原則： 一類(lèi)溶劑： 考慮其毒性，建議盡量避免使用 如不可避免地使用，則無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn) 行檢測(cè)

33、。 二類(lèi)溶劑： 無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn)行檢測(cè)。 三類(lèi)溶劑： 可僅對(duì)用于終產(chǎn)品精制的此類(lèi)溶劑進(jìn)行研究。第62頁(yè)，共109頁(yè)。 檢測(cè)方法建立 常用檢測(cè)方法：GC 檢測(cè)條件的確定: 據(jù)藥物和待測(cè)溶劑性質(zhì) 方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果 盡量采用同一檢測(cè)條件控制多種類(lèi)的有機(jī)溶劑第63頁(yè)，共109頁(yè)。 進(jìn)樣方法 ： 溶液直接進(jìn)樣：沸點(diǎn)高溶劑 頂空進(jìn)樣法： 沸點(diǎn)低溶劑或樣品干擾測(cè)定時(shí) 注意：樣品配制法 溶液直接進(jìn)樣法：需先用水或其他合適溶劑將原料藥 溶解，使有機(jī)溶劑釋放到溶液中。 頂空進(jìn)樣法：通常用水為溶劑，當(dāng)藥物不溶于水時(shí)可采 、 用不揮發(fā)的酸、堿液；非水溶性藥物可采用DMF、DMSO等。 對(duì)照品溶液的配制應(yīng)與供試品

34、溶液相同。 第64頁(yè)，共109頁(yè)。 其他條件： 對(duì)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的要求 頂空條件的選擇 檢測(cè)器的選擇 內(nèi)標(biāo)的選擇 可參照中國(guó)藥典附錄中“殘留溶劑測(cè)定法”。第65頁(yè)，共109頁(yè)。實(shí)例：關(guān)于樣品溶解的問(wèn)題 無(wú)論是直接進(jìn)樣或頂空進(jìn)樣，都應(yīng)盡量使供試液中的樣品完全溶解，否則當(dāng)殘留溶劑被包裹在樣品晶格中時(shí)就不能被檢測(cè)出來(lái)，可能造成結(jié)果與實(shí)際情況完全不符。 對(duì)溶解性差的樣品，可采用不揮發(fā)性酸或堿的溶液、高沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑、混合溶劑等來(lái)溶解樣品。 如果確實(shí)有一些藥物采用上述條件都不能達(dá)到溶解，則可考慮采用充分研磨或超聲的方法破壞藥物的結(jié)構(gòu)，使其中的殘留有機(jī)溶劑釋放出來(lái) 。第66頁(yè)，共109頁(yè)。（4）含量（效價(jià)

35、）測(cè)定項(xiàng)目 含量測(cè)定：用理化方法測(cè)定藥物含量。 效價(jià)測(cè)定：以生物學(xué)或酶化學(xué)方法測(cè)定藥物的效價(jià)。 通常選擇兩種不同類(lèi)型的方法，進(jìn)行比較研究。 第67頁(yè)，共109頁(yè)。 容量分析法: 中和法、非水滴定法、銀量法、絡(luò)合量法、碘量法和重氮化法; 紫外分光光度法: 對(duì)照品法; 高效液相色譜法: 外標(biāo)法和內(nèi)標(biāo)法; 含量測(cè)定方法的選擇應(yīng)強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性和可重復(fù)性。第68頁(yè)，共109頁(yè)。3、制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 藥物制劑的質(zhì)量研究?jī)?nèi)容，應(yīng)在其原料藥質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合劑型特點(diǎn)、制劑的處方工藝、以及臨床使用方法確定。 制劑的研究項(xiàng)目一般亦包括性狀、鑒別試驗(yàn)、檢查試驗(yàn)和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。第69頁(yè)，共109頁(yè)

36、。 （1）性狀： 考察樣品的外形和顏色 片 劑：壓制片或包衣片（糖衣、薄膜衣） 顏色 去包衣后片芯顏色 片子形狀異形片（長(zhǎng)條、橢圓、三角形等） 片面的印字或刻痕商標(biāo)記號(hào) 硬膠囊：形狀、內(nèi)容物顏色 注射液：澄明、混懸、粘稠性液體，色澤, 貯藏 過(guò)程有否變化 第70頁(yè)，共109頁(yè)。 （2）鑒別試驗(yàn)項(xiàng)目： 靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)、方法操作簡(jiǎn)便； 不受輔料干擾； 采用二種以上不同類(lèi)的方法如：化學(xué)法、 HPLC法； 對(duì)異構(gòu)體藥物應(yīng)增加專(zhuān)屬性的鑒別試驗(yàn)。第71頁(yè)，共109頁(yè)。 （3）檢查試驗(yàn)項(xiàng)目： 根據(jù)原料藥的研究項(xiàng)目：有關(guān)物質(zhì)等。 根據(jù)制劑通則的內(nèi)容：與劑型相關(guān)的質(zhì)量要素。 臨床使用的方法：配伍實(shí)驗(yàn)。 第7

37、2頁(yè)，共109頁(yè)。 一般有如下幾點(diǎn)（不同劑型的綜合） 含量均勻度 溶出度、釋放度、脆碎度 雜質(zhì)、有機(jī)溶劑殘留 pH值、顏色、澄明度 異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì) 其他： 靜脈注射劑: 若處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等； 眼用制劑: 處方中加有防腐劑等； 口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等: 處方中加入影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí); 應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量研究。 第73頁(yè)，共109頁(yè)。溶出度：口服固體制劑 a. 水中難溶（一般指在水中微溶或不溶）藥物; b. 治療量與中毒量接近的品種; c. 易溶水的藥物,在質(zhì)量研究中應(yīng)進(jìn)行研究，但不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第74頁(yè)，共109頁(yè)。溶出度研究

38、試驗(yàn)主要內(nèi)容： （1）溶出介質(zhì)的選擇（加有機(jī)溶劑或表面活性劑要有依據(jù)，盡量選低濃度） （2）溶出介質(zhì)體積的選擇（注意小杯法中，不能將2片或粒以上樣品投入1個(gè)溶出杯） （3）溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）的選擇 （4）轉(zhuǎn)速的選擇（不主張選擇過(guò)高轉(zhuǎn)速） （5）溶出度測(cè)定方法的驗(yàn)證（注意膠囊殼的干擾試驗(yàn)） （6） 溶出度均一性試驗(yàn)（批內(nèi)） （7）重現(xiàn)性試驗(yàn)（批間）等 第75頁(yè)，共109頁(yè)。需注意的幾個(gè)問(wèn)題 （1）變更前后樣品測(cè)試需采用相同的儀器，盡可能在同一天進(jìn)行。 （2）一般每批樣品至少采用12個(gè)劑量單位（如片劑為12片，膠囊為12粒）進(jìn)行測(cè)定。除0時(shí)外，一般至少選擇3個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定，如5、15、30

39、、45min，或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直到藥物溶出90%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)藥物溶出百分比，繪制每批樣品藥物溶出曲線。 （3）除0時(shí)外，第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)不得過(guò)20%，從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10%。 第76頁(yè)，共109頁(yè)。釋放度: 指口服藥物從緩控釋制劑、腸溶制劑及透皮制劑等在規(guī)定溶劑中釋放的速度和程度。 a.可延緩釋放而減少給藥次數(shù)， b. 減小藥物濃度波動(dòng)從而降低毒副作用以及其他的治療目的。 體外釋放度的測(cè)定主要是控制產(chǎn)品的質(zhì)量。 第77頁(yè)，共109頁(yè)。 釋放條件的選擇: a.釋放介質(zhì)：一般選水性介質(zhì)，通常選用500、900、

40、1000ml。建議對(duì)不同pH條件下的釋放行為進(jìn)行考察。通常選擇類(lèi)似胃腸液的介質(zhì)（pH1.2的人工胃液、pH4.5、6.8的緩沖液）或脫氣后的新鮮蒸餾水。如藥物的溶解性很差，可加入少量的表面活性劑，用量越少越好。 b.轉(zhuǎn)速：應(yīng)考察產(chǎn)品在不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為。轉(zhuǎn)藍(lán)法的常用轉(zhuǎn)速為75100rpm；槳法的常用轉(zhuǎn)速為5075rpm。不推薦首選過(guò)高轉(zhuǎn)速。 c.儀器裝置：片劑傾向于選擇槳法，轉(zhuǎn)籃法多用于膠囊及可能會(huì)漂浮的制劑。如采用其他特殊儀器，需提供充分的依據(jù)。 d.溫度：常用釋放介質(zhì)溫度為37.00.5。第78頁(yè)，共109頁(yè)。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立: a. 取樣點(diǎn)的設(shè)置：至少設(shè)置三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，第一點(diǎn)為12hr，

41、藥物釋放量介于20-30%（控制突釋?zhuān)?，第二點(diǎn)釋放量約為50%（控制平穩(wěn)釋放），第三點(diǎn)為釋放超過(guò)80%或藥物釋放已達(dá)到平臺(tái)期的時(shí)間點(diǎn)（控制釋放完全） 。根據(jù)具體制劑不同的釋藥時(shí)間，可考慮適當(dāng)增加釋藥測(cè)定點(diǎn)。 b. 釋放度限度確定：一般規(guī)定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上下浮動(dòng)范圍不得過(guò) 20（即10）。某些情況下，如具有充分的理由，偏差浮動(dòng)至25以?xún)?nèi)也可接受；如超過(guò)25的限度，則可能影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為，建議進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。 第79頁(yè)，共109頁(yè)。（4）含量（效價(jià)）測(cè)定項(xiàng)目 結(jié)合原料藥的含量（效價(jià)）測(cè)定方法、以及劑型的特點(diǎn)與適用性選擇方法進(jìn)行研究。第80頁(yè)，共109頁(yè)。 高效液相色譜法: 特別是復(fù)方制劑; 紫

42、外分光光度法: 應(yīng)考慮輔料、有關(guān)物質(zhì)對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾（宜采用對(duì)照品法，如采用E值法。其吸收系數(shù)應(yīng)在100以上）; 原料藥項(xiàng)下的容量分析法: 也應(yīng)考慮輔料、有關(guān)物質(zhì)對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾;第81頁(yè)，共109頁(yè)。分析方法的選擇與驗(yàn)證 1、方法的選擇 選擇的依據(jù)：理論依據(jù)、文獻(xiàn)依據(jù)、試驗(yàn)依據(jù)。 注意方法的互補(bǔ)性與對(duì)比性。 注意方法的科學(xué)性、可行性和實(shí)用性的統(tǒng)一。第82頁(yè)，共109頁(yè)。2、方法的驗(yàn)證 驗(yàn)證的目的： 判斷采用的分析方法的科學(xué)、合理、可行性，是否能有效地控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。 驗(yàn)證的一般原則：采用現(xiàn)行版中國(guó)藥典收載的常規(guī)檢查方法，一般不需要再進(jìn)行驗(yàn)證工作。其它收載的方法，應(yīng)視具體情況進(jìn)行必要的驗(yàn)證

43、。 采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，一般應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的方法驗(yàn)證。 第83頁(yè)，共109頁(yè)。 驗(yàn)證的內(nèi)容：專(zhuān)屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等。 一般需驗(yàn)證的項(xiàng)目： 鑒別、雜質(zhì)檢查（限度試驗(yàn)、定量試驗(yàn)）和定量測(cè)定（含量、溶出度或釋放度等）三個(gè)部分。 注意幾點(diǎn)： 不同檢測(cè)項(xiàng)目方法的驗(yàn)證重點(diǎn)不同 注意方法驗(yàn)證的完整性與系統(tǒng)性 第84頁(yè)，共109頁(yè)。檢驗(yàn)項(xiàng)目與驗(yàn)證內(nèi)容項(xiàng)目鑒別雜質(zhì)限量檢查雜質(zhì)定量檢查含量測(cè)定溶出度檢查有機(jī)溶劑殘留量檢查準(zhǔn)確度 - - + + + +精密度 - - + + + +專(zhuān)屬性 + + + + - +檢測(cè)限 - + - - - -定量限 - - + -

44、 - + 線 性 - - + + + + 范 圍 - - + + + + 耐用性 + + + + + +第85頁(yè)，共109頁(yè)。 簡(jiǎn)介 有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定分析方法驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)第86頁(yè)，共109頁(yè)。 有關(guān)物質(zhì) 含量測(cè)定準(zhǔn)確度平均回收率：80%-120%（如雜質(zhì)的濃度為定量限，可放寬至70%-130%）RSD10%。各濃度下的平均回收率：98.0%-102.0%之間，9個(gè)回收率數(shù)據(jù)的RSD 2.0%。 線性回歸線的相關(guān)系數(shù)（R） 0.990， Y軸截距應(yīng)在100響應(yīng)值的25以?xún)?nèi)，響應(yīng)因子的RSD 10%。 回歸線的相關(guān)系數(shù)（R） 0.998，Y軸截距應(yīng)在100響應(yīng)值的2以?xún)?nèi)，響應(yīng)因子的RSD 2

45、.0%。 精密度 重復(fù)性 中間精密度6份供試液含量的RSD 15%。12個(gè)含量數(shù)據(jù)的RSD 20% 6份供試液含量的RSD 2.0% 12個(gè)含量數(shù)據(jù)的RSD 2.0% 專(zhuān)屬性空白對(duì)照應(yīng)無(wú)干擾，該雜質(zhì)峰與其它峰應(yīng)能完全分離，分離度不得小于2.0?？瞻讓?duì)照應(yīng)無(wú)干擾，主成分與各有關(guān)物質(zhì)應(yīng)能完全分離，分離度不得小于2.0。以二極管陣列檢測(cè)器進(jìn)行純度分析時(shí)，主峰的純度因子應(yīng)大于980。第87頁(yè)，共109頁(yè)。檢測(cè)限雜質(zhì)峰與噪音峰信號(hào)的強(qiáng)度比 3 主峰與噪音峰信號(hào)的強(qiáng)度比 3。 定量限雜質(zhì)峰與噪音峰信號(hào)的強(qiáng)度比 10。6份溶液雜質(zhì)峰保留時(shí)間的RSD 2.0%，峰面積的RSD5.0%。 主峰與噪音峰信號(hào)的強(qiáng)度

46、比 10。6份溶液主峰的保留時(shí)間的RSD 2.0%。耐用性各雜質(zhì)峰的拖尾因子 2.0， 雜質(zhì)峰與其他成分峰必須達(dá)到基線分離； 各條件下的雜質(zhì)含量數(shù)據(jù)（n=6）的RSD 2.0%， 雜質(zhì)含量的絕對(duì)值在0.1以?xún)?nèi)。主峰的拖尾因子 2.0，主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分離； 各條件下的含量數(shù)據(jù)（n=6） 的RSD 2.0%。 系統(tǒng)適用性該雜質(zhì)峰峰面積的RSD 2.0%，保留時(shí)間的RSD 1.0%。雜質(zhì)峰的拖尾因子 2.0，理論塔板數(shù)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。主峰峰面積的RSD 2.0%，主峰保留時(shí)間的RSD 1.0%。主峰的拖尾因子 2.0，主峰與雜質(zhì)峰必須達(dá)到基線分離，主峰的理論塔板數(shù)應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定

47、。 第88頁(yè)，共109頁(yè)。實(shí)例：強(qiáng)制降解試驗(yàn) 強(qiáng)制降解試驗(yàn)是指將原料藥或制劑置于比較劇烈的試驗(yàn)條件下，考察其穩(wěn)定性的一系列試驗(yàn)。 目的： - 通過(guò)考察藥品在一系列劇烈條件下的穩(wěn)定性，了解該藥品內(nèi)在的穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解產(chǎn)物。 - 對(duì)有關(guān)物質(zhì)分析方法用于檢查降解產(chǎn)物的專(zhuān)屬性進(jìn)行驗(yàn)證。第89頁(yè)，共109頁(yè)。各項(xiàng)降解試驗(yàn)的條件（供參考）： a酸降解試驗(yàn) 一般選擇0.1N的鹽酸，在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察。酸液的濃度、考察的溫度與時(shí)間均可根據(jù)具體品種，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定。 b堿降解試驗(yàn) 一般選擇0.1N的氫氧化鈉溶液，在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察。堿液的濃度、考察的溫度與時(shí)間均可根據(jù)具體

48、品種，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定。第90頁(yè)，共109頁(yè)。 c高溫降解試驗(yàn) 可分別在固體和溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，具體的考察溫度與時(shí)間均可根據(jù)具體品種，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定。例如，可分別在60、80考察30天，或在130考察8小時(shí)。 d光降解試驗(yàn) 可分別在固體和溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，具體的光強(qiáng)度與考察時(shí)間可根據(jù)具體品種，在前期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定。例如，可按照ICH的Q1B指導(dǎo)原則進(jìn)行2個(gè)循環(huán)的考察：先經(jīng)一百二十萬(wàn)勒克斯（Lx）小時(shí)的冷白熒光燈照射，再經(jīng)200瓦小時(shí)/平方米的紫外熒光燈照射。 e氧化降解試驗(yàn) 主要在溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，氧化劑可采用飽和的氧氣或不同濃度的雙氧水，分別在室溫或加熱

49、條件下進(jìn)行考察。第91頁(yè)，共109頁(yè)。須注意的問(wèn)題 在試驗(yàn)過(guò)程中, 應(yīng)注意適度破壞, 不是越劇烈越好。 破壞后主成分的含量一般應(yīng)控制在8090%范圍內(nèi)比較合適。此時(shí)主成分含量仍占絕大部分, 但已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn)物, 與樣品長(zhǎng)期放置的降解情況相似。 第92頁(yè)，共109頁(yè)。 3、方法的再驗(yàn)證 1）原料藥合成方法改變，可能引入新雜質(zhì)，雜質(zhì)檢查和含測(cè)方法的專(zhuān)屬性需再驗(yàn)證。 2）制劑處方改變，可能影響檢測(cè)的專(zhuān)屬性，溶出度和含測(cè)的準(zhǔn)確度。 3）分析方法改變，如檢測(cè)波長(zhǎng)改變，須重新進(jìn)行方法學(xué)研究。 4）已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品質(zhì)量研究基于1、2情況與已上市品比較無(wú)法一致性，因此需對(duì)分析方法再驗(yàn)證。第93頁(yè)，共109頁(yè)。 4、方法驗(yàn)證應(yīng)注意的問(wèn)題: 1）方法驗(yàn)證內(nèi)容選擇和驗(yàn)證設(shè)計(jì)方案需合理充分，驗(yàn)證過(guò)程需規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)。 2）注意方法驗(yàn)證整體性和系統(tǒng)性，驗(yàn)證內(nèi)容相互關(guān)聯(lián)，是一個(gè)整體，如鑒別項(xiàng)目要求專(zhuān)屬性。 3）一般采用二種以上方法體現(xiàn)鑒別項(xiàng)目