1、少見(sho jin)類型白血病共五十四頁1.低增生性白血病2.急性微分化型白血病3.急性全髓增殖癥伴骨髓( su)纖維化4.急性嗜堿粒細胞白血病5.嗜酸性粒細胞白血病(EOL)6.系列不明的急性白血病7.NK標記(CD56)陽性的急性白血病共五十四頁一.低增生(zngshng)性白血病 共五十四頁 絕大多數急性白血病患者骨髓增生程度在活躍以上(yshng)，約10%左右的急性白血病發(fā)病時為全血細胞減少，外周血可無幼稚細胞，無肝脾淋巴結腫大；骨髓活檢增生減低，幼稚細胞比例占5-75%。這類患者常被稱為“冒煙性白血病”或白血病前期；但由于其臨床特點與增生活躍的急性白血病相似，多數學者認為稱之為低

2、增生性白血病(hypoplastic leukemia，HL)更為合適。共五十四頁 急性髓系白血病(AML)和急性淋巴細胞白血病(ALL)均可出現(xiàn)此種現(xiàn)象(xinxing)，但以前者為主。約75%的患者年齡在50歲以上，男/女=3:1。 臨床上應與再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征(MDS)相鑒別 共五十四頁國內診斷標準 國內文獻將低增生性急性白血病的診斷條件歸納如下： (一)臨床上肝、脾、淋巴結一般不腫大。 (二)實驗室檢查 1外周血常呈全血細胞減少，偶見原始(yunsh)細胞或幼稚細胞。 2兩次以上不同部位骨髓檢查均呈增生減低，有核細胞少，但原始(yunsh)細胞在30%以上。 骨髓活體組

3、織檢查證實為本病。 共五十四頁國外診斷標準一Nagai等(1996)建議(jiny)的診斷標準： 1外周血呈全血細胞減少，少見原始細胞或幼稚細胞； 2骨髓細胞面積40%(骨髓活檢，可通過MRI證明)； 3原始細胞占骨髓有核細胞(ANC)的30%以上； 4MPO染色和/或免疫分型(CD13、CD33等)可證明白血病細胞的髓系表型。二WHO診斷標準 1骨髓細胞面積20%。 2骨髓中原始細胞20%。 共五十四頁低增生性急性白血病的治療 治療較困難，Howe等認為強誘導緩解治療(蒽環(huán)類藥物+阿糖胞苷方案)的病例療效明顯優(yōu)于單純支持治療或以潑尼松、羥基脲、6-MP、單用阿糖胞苷為主的小劑量化療。 單純支

4、持治療組病例病情(bngqng)進行性發(fā)展，小劑量化療組中位生存期僅17.5個月；而強化療組完全緩解率可達70%以上，中位生存期達40個月。 我們的體會是：支持治療條件較好的情況下強化療療效較好；不具備較強的支持治療條件時，開始治療強度應減弱，在化療后骨髓增生程度和白細胞計數均有改善時再行強化療更為合適。 預激方案：CAG共五十四頁急性(jxng)微分化型白血病 (Minimally differentiated acute myeloid leukemia, AML-M0) 共五十四頁 約占AML的5%，成人多見，形態(tài)學和細胞化學無髓系分化證據，可似ALL。但免疫(miny)分型和電鏡組化證

5、明屬于急性髓系白血病 共五十四頁 主要特征(tzhng)：細胞形態(tài)學：原始細胞大小不等，胞漿嗜堿、無顆粒及Auer小體，核圓或稍凹陷，核仁12個；或細胞較小，胞漿稀少，核染色質凝聚，核仁不明顯。MPO、SBB、萘酚ASD氯乙酸酯酶陽性率3%，NSE陰性或弱陽性。電鏡MPO+。 共五十四頁 免疫表型：至少表達CD13、CD33、CD117之一，B-和T-淋巴細胞系特異標志cCD22、cCD79a、cCD3均陰性，少數原始細胞抗MPO+,造血干細胞相關抗原CD34、CD38、HLA-Dr多數陽性，但粒單核細胞相關抗原CD11b、CD15、CD14、CD65常陰性，約13患者TdT+ ,有時弱表達C

6、D7、CD2、CD19。 遺傳學：無特異染色體異常，但常見復雜核型和+13、+8、+4、-7，多數病例(bngl)IgH、TCR鏈基因呈種系構型。 共五十四頁治療 AML-M0尚無最佳治療方案，資料表明傳統(tǒng)的化療方案效果較差。完全緩解率僅20%54%，中位緩解(hun ji)期4.56個月，中位生存期4.58個月；很少有二次緩解的可能 共五十四頁急性(jxng)全髓增殖癥伴骨髓纖維化 共五十四頁 是一類罕見的AML類型，主要見于成人。可為原發(fā)性，也可繼發(fā)于烷化劑或放療后。 骨髓穿刺不易成功。骨髓病理顯示髓系增生活躍以上，紅系、粒系和巨核系均有不同程度增生；包括原始細胞在內的不成熟粒細胞散布于骨

7、髓切片，較晚期階段有核紅細胞成簇分布(fnb)可較明顯；大量巨核細胞異常增殖，大小不一，且發(fā)育異常：核常不分葉，染色質松散；胞漿嗜酸性，可使PAS反應更為明顯；VIII因子相關抗原和CD61可為陽性。骨髓纖維化程度不一，網狀纖維顯著增生，而膠原纖維增生較少見。共五十四頁 外周血可見紅細胞大小不均、大紅細胞和有核紅細胞；原始和幼稚粒細胞偶見，粒細胞常有發(fā)育異常；也可見不典型血小板。 免疫表型：呈異質性。原始細胞可表達(biod)一種或多種髓系抗原，如CD13、CD33、CD117、MPO。亦可表達(biod)紅系、巨核系抗原如CD41、CD61、FAg、血型糖蛋白A和血紅蛋白A。 共五十四頁 臨

8、床上主要應與急性原始(yunsh)巨核細胞白血病、伴骨髓纖維化的其它類型急性白血病、伴纖維結締組織增生的骨髓轉移瘤、以及慢性特發(fā)性骨髓纖維化(CIMF)相鑒別。 伴骨髓纖維化的急性原始(yunsh)巨核細胞白血病、AML伴多系增生異常和急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化的區(qū)別是人為定義的，目前還不知道它們之間是否有一定的臨床相關性。一般地說，如果增殖是以一個髓系系列為主，應將其歸類為該系列類型的AML(伴骨髓纖維化)；如果增殖見于所有髓系系列或大多數髓系系列，則歸類為急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化較為準確。共五十四頁 急性嗜堿粒細胞白血病 為AML的一種罕見類型(1%)。可有皮膚浸潤(jnrn)、器官腫大

9、及高組胺血癥的表現(xiàn)?；颊甙籽〖毎蚴葔A性粒細胞分化，部分患者為CML的急性變。外周血可有或無原始細胞。共五十四頁 骨髓或周血的原始細胞中等大小(dxio)，核漿比高，核卵圓、圓型或雙分葉形，染色質松散，有1到多個明顯的核仁；胞漿中度嗜堿性，含有數量不等的粗大嗜堿性顆粒，甲苯胺藍染色可為陽性，亦可見胞漿空泡。成熟嗜堿粒細胞常較少，散在分布。有核紅細胞可有發(fā)育異常的特點。共五十四頁 電鏡顯示嗜堿性顆粒具有不成熟嗜堿粒細胞或肥大細胞顆粒的超微結構特點。一些不成熟細胞內可同時含有(hn yu)嗜堿性顆粒和肥大細胞顆粒。 骨髓病理顯示原始細胞彌漫性浸潤，可伴不成熟嗜堿粒細胞增多；白血病細胞向肥大細胞分

10、化時，細胞核呈卵圓形，胞漿細長，且常有明顯的網狀纖維增生。共五十四頁 原始(yunsh)細胞最顯著的特點是甲苯胺藍染色陽性；ACP染色常為彌漫性陽性，一些患者PAS染色呈團塊狀，而SBB、MPO和AE常為陰性。電鏡下原始(yunsh)細胞的核膜、內質網和胞漿顆粒POX染色可呈陽性。 免疫表型：CD13+、CD33+、CD34+、HLA-DR+,可有CD9+、TdT+,但淋系特異性標志陰性。共五十四頁 嗜酸性粒細胞白血病(EOL) 1961年Bentley等首次提出EoL 的診斷標準：外周血嗜酸性粒細胞顯著增高，病程中骨髓和/或外周血原始(yunsh)粒細胞高于正常。 共五十四頁 EoL分為急性

11、嗜酸性粒細胞白血病(AEL)和慢性(mn xng)嗜酸性粒細胞白血病(CEL)兩種亞型。 AEL的診斷相對較容易，可認為是骨髓和外周血嗜酸性粒細胞達50%-80%的急性髓系白血病(AML)，其嗜酸性前體細胞具有細胞遺傳學異常。抗氰化物的過氧化物酶染色有助于確定向嗜酸性粒細胞分化的白血病原始細胞和部分周血或骨髓中嗜酸性粒細胞較少的急性嗜酸性粒細胞白血病的診斷。共五十四頁 需與AEL鑒別的疾病(jbng)主要有： (1)伴嗜酸性粒細胞增多的急性髓系白血病(AML)：如M2、M4Eo等； (2)伴嗜酸性粒細胞增多的骨髓增生異常綜合征； (3)8p11骨髓增殖綜合征； (4)慢性粒細胞白血?。篈EL患

12、者Ph染色體一般為陰性。共五十四頁 CEL骨髓和外周血中以成熟嗜酸性粒細胞為主，Weide等證實CEL為一獨立的疾病，主要應與特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多綜合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)相鑒別。 WHO制定的CEL和IHES診斷(zhndun)標準中外周血嗜酸性粒細胞均1.5109/L，無Ph染色體或BCR/ABL融合基因。共五十四頁系列不明(b mn)的急性白血病(WHO) 包括急性(jxng)未分化細胞白血病、雙系列急性(jxng)白血病和雙表型急性(jxng)白血病。共約占所有急性(jxng)白血病的4%，成人比兒童多見。 共五十四

13、頁 一.急性未分化型白血病(acute undifferentiated leukemia, AUL) 細胞形態(tài)學和細胞化學不能對其進行分型，髓系標記一般陰性(電鏡髓過氧化物酶陰性)，常為CD34、HLA-DR、CD38、CD7、TdT陽性，可有免疫球蛋白或T細胞受體基因(jyn)重排，說明細胞為淋巴細胞(尤其是B細胞起源多見)起源。 治療應以急性淋巴細胞白血病的方案為主。 共五十四頁 急性雙系列白血?。涸技毎譃閮扇海謩e表達各自的系列表型特征如髓系和淋巴細胞系，或B-和T-淋巴細胞系。急性雙系列白血病可演變?yōu)殡p表型白血病。 急性雙表型白血病：原始細胞同時表達髓系和T-或B-淋巴細胞系特異

14、抗原，或同時表達B-和T-系特異抗原，少數病例原始細胞可同時表達髓系、T-系、B-系三系抗原標志。 雙克隆型白血病是否存在(cnzi)尚有爭議。共五十四頁 區(qū)分雙表型和雙系列型急性白血病需要進行雙標記(bioj)，有作者認為無必要再詳細區(qū)分雙表型和雙系列型，統(tǒng)稱為雙表型急性白血病(biphenotypic acute leukemia, BAL)即可。共五十四頁 BAL無法(wf)單靠形態(tài)學診斷，需借助免疫分型和基因型的分析來診斷，并應同淋系抗原陽性的急性髓系白血病(AML)和髓系抗原陽性的急性淋巴細胞白血病(ALL)相鑒別。 目前診斷BAL常用的標準有以下幾個：Kantarjian(1990

15、)、Catovsky(1991及1992修訂標準)、Buccheri(1993)、Carbonell(1996)、EGIL(1995，1998，WHO)，其中以Catovsky和EGIL的標準最為常用 共五十四頁表1 歐洲組白血病免疫分類的標志積分系統(tǒng)(EGIL)積分 B淋巴細胞系 T淋巴細胞系 髓系2 cCD79a* cmCD3 MPO cIgM、cCD22 抗TCR 1 CD19 CD2 CD117 CD20 CD5 CD13 CD10 CD8 CD33 CD10 CD650.5 TdT TdT CD14 CD24 CD7 CD15 CD1a CD64*CD79a在某些前體T細胞(xbo)

16、白血病淋巴瘤也有表達 共五十四頁 WHO關于雙系列和雙表型急性白血病的診斷采用EGIL提出的免疫(miny)表型積分系統(tǒng)(表1)。規(guī)定髓系積分2分，淋系積分2分才能確立診斷。 將存在兩類細胞群(各自表達T、B細胞標志)或同一細胞同時表達T、B細胞標志，也分別列為雙系列或雙表型白血病。 注意：許多免疫標志只是系列相關而非系列特異性的，僅表達12種系列交叉抗原尚不足以診斷為雙表型白血病，而診為髓系抗原陽性的ALL(My+ALL)或淋系抗原陽性的AML(Ly+AML)更為恰當。 共五十四頁NK標記(CD56)陽性(yngxng)的急性白血病(一)髓系/NK細胞(xbo)急性白血病共五十四頁Scott

17、(SWOG協(xié)作組)于1994年總結了350例原發(fā)性成人AML(由Scott報道)，其中20例(6%)屬于以前未認識的急性白血病。這些患者的特點是HLA-DR陰性，同時表達髓系和NK細胞相關抗原：CD33+、CD56+、CD11a+、CD13low、CD15low、CD34、HLA-DR-、CD16-。CD2、CD3或CD8、TCR等T細胞標記(bioj)陰性。未提及CD7表達情況。共五十四頁 中位年齡48(18-72)歲，白細胞計數為62 (1.0-328)109/L，25%的患者出現(xiàn)髓外浸潤(jnrn)。白血病細胞的形態(tài)學特點： 核膜內陷、胞漿量偏少、漿內含細小的嗜天青顆粒，SBB呈細顆粒狀

18、、MPO(+)。形態(tài)和急性早幼粒細胞白血病(APL)，尤其是AML-M3v相似。共五十四頁20例患者(hunzh)FAB診斷 M0/L2 1例 M1 10例 M2 5例 M3 2例 M4 2例 12例患者由于具有相似的形態(tài)學和細胞化學特點(核膜內陷、胞漿量少至中等、含細小至中等粗細的嗜天青顆粒，SBB和MPO弱至中等強陽性(yngxng)，考慮為My/NK。共五十四頁細胞(xbo)遺傳學檢查無t(15;17)異常，也無RAR轉錄(zhun l)本的存在。20例患者的染色體異常為： 12例46，XX或46，XY。 2例伴17q異常：del(17)(q25)和t(11;17) (q23;q21)，

19、后者可檢測到PLZF/ RAR。共五十四頁體外實驗(shyn)體外采用ATRA誘導分化，所有患者(6/20)均無誘導分化的作用(包括(boku)涉及RAR基因的患者)。這也可以解釋為什么有一部分APL患者對ATRA無反應(診斷？)。NK細胞介導的細胞毒實驗(51Cr釋放功能分析)：4/6患者存在NK細胞介導的細胞毒作用。提示髓系/NK急性白血病和NK來源的細胞有一定關系(CD33+CD56+CD16-的急性白血病細胞與CD56+CD16-的正常NK前體細胞有關)。共五十四頁結 論20例患者CR率55%，中位生存期282(5-1990)天。認為這些患者可能(knng)起源于同時具有髓系和NK特點

20、的細胞系，建議把這類白血病命名為髓系/NK急性白血病。共五十四頁(二)CD7+/CD56+的髓系/NK前體細胞急性(jxng)白血病共五十四頁NK前體細胞起源的疾病分為兩類： 髓系/NK前體細胞(xbo)急性白血病和原始NK細胞(xbo)淋巴瘤/白血病。髓系/NK前體細胞急性白血病常累及骨髓和淋巴結；而原始NK細胞淋巴瘤/白血病主要影響結外部位(皮膚/皮下組織)。共五十四頁二者的共有(n yu)特點是： CD16-、CD56+、CD57-。 髓系/NK前體細胞急性白血病CD34+，起源于髓系抗原陽性的前體細胞，具有NK前體細胞分化的潛能，AML治療方案有效。 原始NK細胞淋巴瘤/白血?。篊D4

21、+，起源于NK前體細胞。淋系白血病治療方案有效。共五十四頁 1997年日本由Suzuki等報道了7例患者。中位年齡46(19-59)歲，中位白細胞計數為2.7(1.1-51) 109/L，多伴有髓外浸潤(外周淋巴結腫大、縱隔腫塊)，2例患者診斷時骨髓( su)中未發(fā)現(xiàn)白血病細胞。共五十四頁形態(tài)學： 細胞形態(tài)類似ALL-L2，大小不一，核圓形或不規(guī)則，核仁明顯，胞漿灰藍，無嗜天青顆粒。 特異性酯酶、酸性非特異性酯酶、PAS染色(rns)陰性。 髓外腫塊的組織病理學：細胞呈原始淋巴細胞樣。共五十四頁免疫(miny)表型陽性(yngxng)標記： CD7(7/7)、 CD33(7/7)、 CD34(

22、7/7)、 CD56(7/7)、HLA-DR(6/7) CD9(6/7)、 CD11b(7/7)、 CD11c(4/6)、 CD38(7/7)、CD71(7/7)、 cyMPO(5/6) 陰性標記： TdT(6/6)、 CD57(7/7)、 CD122(5/6)、CD13、CD14、CD15。 無其他NK、T細胞、B細胞標記。流式法3/7例患者檢測到cCD3，Northern雜交法6/7例檢測到cCD3。共五十四頁 * Inaba等2001年報道4例患者，免疫表型為CD7、CD33、CD56陽性，CD13、CD34、HLA-DR、cyCD3、MPO部分(b fen)表達。共五十四頁 無克隆性的TCR和鏈、IgH基因重排。4例患者伴7號染色體異常。 提示：細胞起源于NK、髓系共同的前體細胞。 認為這組病例從形態(tài)、表型和基因型上講，是一組細胞起源較Scott報道的病例更為幼稚(yuzh)的疾病。共五十四頁治 療 Suzuki等：3例患者采用DA方案達完全緩解，3例患者由于初始診斷為ALL/