1、第九章 手性藥物制備技術(shù)1第一節(jié) 概述臨床藥物1850種天然和半合成藥物523種化學(xué)合成藥物1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種以單個(gè)對(duì)映體給藥509種以外消旋體給藥8種以單個(gè)對(duì)映體給藥61種以外消旋體給藥467種一、手性藥物的研究意義2在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。手性藥物對(duì)映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識(shí)別匹配。對(duì)映體在藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。各國(guó)藥政部門規(guī)定在申報(bào)具手性的新藥時(shí)，需同時(shí)呈報(bào)各對(duì)映體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)資料。如果兩對(duì)映體并存對(duì)藥物的藥效與毒性無明顯影響，才可考慮應(yīng)用消旋體，否則必

2、須應(yīng)用單一的手性化合物。3我國(guó)藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對(duì)手性藥物必須研究光學(xué)活性純凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進(jìn)行臨床研究和批準(zhǔn)上市。只停留在消旋體藥物的研究與開發(fā)水平上，已不符合國(guó)際與國(guó)內(nèi)藥品法規(guī)的要求。近數(shù)十年來發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對(duì)稱有機(jī)合成蓬勃發(fā)展，能選擇性地導(dǎo)向一種對(duì)映體的產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進(jìn)步，手性分離方法也不斷涌現(xiàn)，技術(shù)上使供應(yīng)單一手性藥物成為可能。41997年 全世界100個(gè)熱銷藥物（852 億美元）中， 50個(gè)是單一對(duì)映體（手性藥物，428 億美元）1993年 97個(gè)熱銷藥物中，手性藥物僅占20%手性藥物帶來的市場(chǎng)效益及增長(zhǎng)的需求5分子中的結(jié)

3、構(gòu)基團(tuán)在空間三維排列不同的化合物稱為立體異構(gòu)體。在空間上不能重疊，互為鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體稱為對(duì)映體。這一對(duì)化合物就像人的左右手一樣，稱為具有手性。即 “手性” 用來表征有旋光性的分子三維結(jié)構(gòu)特征。當(dāng)一個(gè)不對(duì)稱分子不能與自己的鏡像相重疊，并且有使偏振光振動(dòng)面旋轉(zhuǎn)的性質(zhì)時(shí)，稱作手性分子。二、手性藥物的一般概念6分子的手性是由于分子中含有手性中心、手性軸或手性面所致。當(dāng)藥物分子中四面體碳原子上連接有4個(gè)互不相同的基團(tuán)時(shí)，該碳原子被稱為不對(duì)稱中心或手性中心。分子中若含有n個(gè)手性中心，理論上將產(chǎn)生2n個(gè)立體異構(gòu)體（可產(chǎn)生內(nèi)消旋分子時(shí)會(huì)減少異構(gòu)體數(shù)）其中有2n-1對(duì)對(duì)映體。在對(duì)映體之間，相應(yīng)的手性原子的

4、絕對(duì)構(gòu)型相反。那些不是對(duì)映體的立體異構(gòu)體稱為非對(duì)映體。7含有手性特征的藥物稱作手性藥物。對(duì)映體在對(duì)稱的環(huán)境中，物理化學(xué)性質(zhì)完全相同；但在非對(duì)稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對(duì)映體對(duì)偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時(shí)，由于蛋白質(zhì)分子的非對(duì)稱性，與對(duì)映體的識(shí)別方向和結(jié)合位點(diǎn)不同，導(dǎo)致生物活性的差異。非對(duì)映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。8三、手性藥物的表示方法左旋體和右旋體 能使偏振光的偏振面按順時(shí)針方向旋轉(zhuǎn)的對(duì)映體稱為右旋體，在藥名前用d-或(+)-表示；反之，稱為左旋體，在藥名前加l-或(-)-表示。外消旋體則是由等量的左旋體和右旋體構(gòu)成，沒

5、有旋光性，在其藥名前用dl-或()-表示。2. D和L系統(tǒng) 以標(biāo)準(zhǔn)參照物的化學(xué)相關(guān)性來確定藥物的立體化學(xué)構(gòu)型。標(biāo)準(zhǔn)參照物有糖類如D-甘油醛，氨基酸如L-絲氨酸。 在RRXHC型光學(xué)異構(gòu)體中，取其主鏈豎向排列，以氧化態(tài)較高或1號(hào)碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右邊者稱為D型，如D-(+)-甘油醛；X在左邊者稱為L(zhǎng)型，如L-(-)-甘油醛；外消旋體表示為DL-甘油醛。9 由于D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。10第二節(jié) 手性藥物的制備一、天然提取1.碳水化合物類： D-葡萄糖、D-果糖、L-山梨酸、D-木糖、D

6、-半路糖、D-葡萄糖酸、D-山梨糖醇、D-木糖醇、D-葡萄糖胺鹽酸鹽、D-甘露糖；2.氨基酸類： L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-賴氨酸、L-精氨酸、L-氨酰胺、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸3.化合物 （+）-樟腦、（+）-胡薄荷酮、（+）-蒎烯、（-）-香芹酮、（+）-樟腦酸、（+）-樟腦磺酸、 （-）-薄荷醇114.生物堿類： （-）- 番木鱉堿、（-）- 馬錢子堿、（-）- 辛可寧堿、 （+）- 辛可寧堿（-）- 咖啡堿 ；5.有機(jī)酸類： （+）-酒石酸、（+）-乳酸、（-）-蘋果酸、（+）-抗壞血酸天然提取的優(yōu)點(diǎn)：A、方法相對(duì)簡(jiǎn)單；B、產(chǎn)品純度高，多為光學(xué)醇；天然提

7、取的缺點(diǎn)：A、天然手性物質(zhì)含量低；B、天然手性種類較少；12二、外消旋體及其拆分 1.外消旋體的一般性質(zhì) 等量的對(duì)映異構(gòu)體的“混合物”叫做外消旋體，用（）表示 在晶態(tài)的情況下，對(duì)映體分子之間的晶格間力的相互作用是有明顯差別的。一個(gè)（+）-分子對(duì)另一個(gè)（+）-分子的關(guān)系，雖然相同于一個(gè)（-）-分子對(duì)另一個(gè)（-）-分子之間的關(guān)系，但是（+）分子和（-）分子之間的關(guān)系卻不相同，于是產(chǎn)生了以下的三種存在形式： 13（1）外消旋混合物： 當(dāng)各個(gè)對(duì)映體的分子在晶體中，對(duì)其相同種類的分子具有較大的親合力時(shí)，右旋體和左旋體的分子則分別形成在外型上不同的兩種晶體而混合在一起。這就是所謂的“外消旋混合物”。 由于

8、外消旋混合物是（+）一型晶體和（-）一型晶體的混合物，所以它的性質(zhì)在許多方面都與純態(tài)的對(duì)映體相似。然而，外消旋體的熔點(diǎn)組成曲線卻體現(xiàn)出所有典型混合物的特點(diǎn)，最熟知的外消旋體混合物的例子是在低于27下，從水中結(jié)晶出來的（）一酒石酸銨鈉鹽。14（2）外消旋化合物 當(dāng)右旋體分子與左旋體分子之間比相同種類分子間具有較大的親合力時(shí)，構(gòu)型相反的兩個(gè)分子結(jié)合成對(duì)地出現(xiàn)在晶格中每個(gè)位置上，只有一種晶體。這種晶態(tài)的分子化合物稱為“外消旋化合物”。外消旋化合物的大部分物理性質(zhì)都不同于其純態(tài)的對(duì)映體，例如其熔點(diǎn)曲線有兩種情況，高熔點(diǎn)分子化合物有酒石酸，低熔點(diǎn)分子化合物有乳酸等。15（3）外消旋固體溶液 在某些情況下

9、，當(dāng)一個(gè)外消旋體中兩種分子的三種結(jié)合力相差很小時(shí)，則兩種分子混合在一起成晶，形成固體溶液，這種固體溶液叫做外消旋固體溶液。這種情況相當(dāng)于溶液或熔化狀態(tài)的分布，其分子的排列是混亂的 。這種晶體與其純態(tài)的對(duì)映體在很多方面的性質(zhì)都是相同的。例如，熔點(diǎn)及熔解度是相同或相差甚微。外消旋體混合物 外消旋體固體溶液 外消旋化合物 162.外消旋體拆分 外消旋體的拆分，又叫拆解。就是將一個(gè)外消旋體所包含的兩個(gè)對(duì)映體用適當(dāng)?shù)姆椒ū舜朔珠_，使成為純凈的左、右旋體。（1）直接結(jié)晶法 利用外消旋體具有形成聚集體的性質(zhì)，直接從溶液中結(jié)晶析出A.自發(fā)結(jié)晶拆分：外消旋體在結(jié)晶過程中，自發(fā)形成各自的對(duì)映體，再采用人工的方法將

10、兩個(gè)對(duì)映體分開；B.優(yōu)先結(jié)晶拆分：在過飽和的外消旋體溶液中加入其中一種對(duì)映體的晶種，使與該對(duì)映體相同的對(duì)映體從溶液中結(jié)晶出來；C.逆向結(jié)晶拆分：優(yōu)先結(jié)晶法中，加入不溶物即晶種形成晶核，加快或促進(jìn)與之晶型或立體構(gòu)型相同的對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶的生長(zhǎng)17D.外消旋體的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化和結(jié)晶拆分：在外消旋體的拆分過程中，將另一種對(duì)映體外消旋化轉(zhuǎn)化成所需要的（2）生成非對(duì)映異構(gòu)體法 利用外消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑（拆分劑）作用以生成兩種非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的鹽，然后利用其溶解度的差異，將其分離，最后脫去拆分劑便可得到一對(duì)對(duì)應(yīng)異構(gòu)體181. 拆分劑和被拆分的物質(zhì)的化合物必須容易形成，且又容易被分解成原來的組分2

11、. 所形成的非對(duì)映立體異構(gòu)體，至少二者之一必須能形成好的晶體，并且兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體在溶解度上有可觀的差別。3. 拆分劑應(yīng)盡量達(dá)到旋光純態(tài)4. 拆分劑必須是廉價(jià)的或容易制備的，或在拆分完成之后，能夠容易地和接近于定量地回收拆分劑所必須具備的幾個(gè)條件19*實(shí)例分析：外消旋乳酸的拆分： DL乳酸嗎啡堿（摩爾比 1 ：1） H2 O 加熱，溶解，冷卻 嗎啡堿D（）乳酸 鹽 嗎啡堿L（）乳酸鹽 D91.8度，Yd 95 D92.7度 （晶體，濾出） （母液） 1. 重結(jié)晶 2. 氨水 氨水 嗎啡堿 D乳酸胺 嗎啡堿 L乳酸胺 （回收） 1. 脫色 2. CaCl2 （回收） D乳酸鈣 草酸 L（）-乳酸

12、鋅 D（）乳酸 D6.83度 m.p. 25.8C , 2.67度 Yd 50% 20 （4）色譜分離法的拆分A. 柱色譜拆分法 ： 非對(duì)稱的吸附劑與一個(gè)被拆分的外消旋體中的（）分子和（）分子， 分別地形成存在穩(wěn)定性差別的、具有非對(duì)映立體異構(gòu)關(guān)系的兩種吸附物，其中之一被吸附得比較牢固，而另一個(gè)比較松弛，因此在洗提得過程中，后者比較容易通過吸附劑柱而先被洗脫，于是可以達(dá)到拆分外消旋體的目的。 采用手性試劑，如淀粉、蔗糖粉或石英粉等作為柱色譜的吸附劑，利用外消旋體的對(duì)映體分別同固定相作用，形成暫時(shí)的非對(duì)映關(guān)系的配合物，根據(jù)其穩(wěn)定性的不同（即對(duì)映體在手性固定相上吸附程度的不同），采用相應(yīng)的洗脫劑將其

13、分別洗脫達(dá)到分離的目的。21C. 紙色譜拆分法： 纖維素具有手性的結(jié)構(gòu)，因此紙色譜分離法也可以被用于外消旋體的拆分。B. 配位競(jìng)爭(zhēng)拆分法: 使含旋光性氨基酸殘基的非對(duì)稱離子交換樹脂（固定的配位體）與 或 離子配位，即生成所謂的“配位體交換樹脂”。這種配位體交換樹脂的固定配位體可以部分地和有傾向地與D-或L-氨基酸（活動(dòng)的配位體）發(fā)生配位體交換作用，于是可以用來拆分DL-氨基酸。22手性拆分目前仍急需解決的難題A.手性柱分離外消旋體時(shí)，其放大后遇到分離不完全；B.制備大規(guī)模的手性分離柱費(fèi)用昂貴；C.手性柱的處理量較小；D. 氣相色譜拆分法： 氣相色譜拆分法和普通的柱色譜拆分法在基本原理上沒有大的

14、差別，它們的不同主要是：在氣相色譜法中，用氣體（氫氣、氦氣等）作為攜帶體，進(jìn)行氣化的被拆分物的擴(kuò)散和洗脫，而在一般的色譜法中，用液體（各種溶劑）作為被拆分物的攜帶體。23（4）生物酶拆分法 利用酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體的選擇性的酶解作用，促使外消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先分解，另一個(gè)難以分解的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體則被保留，進(jìn)而達(dá)到分離的目的；其特點(diǎn)是專一性強(qiáng)，條件溫和，得到的產(chǎn)品純度高（5）動(dòng)力學(xué)拆分法 利用外加手性試劑與外消旋體的反應(yīng)速率的差異，從而達(dá)到外消旋體的分離方法24 通過試劑與分子中的一個(gè)前手征性基團(tuán)（即非手性分子）作用，變?yōu)槭终餍灾行臅r(shí)能得到不等量的立體異構(gòu)體產(chǎn)物。 不對(duì)稱合成的基本類型有：A、非手征

15、性試劑和手征性反應(yīng)物的反應(yīng) B、手征性試劑和非手征性反應(yīng)物的反應(yīng) C、非手征性反應(yīng)物在手征性催化劑影響下的反應(yīng) 三、不對(duì)稱合成 251、非手征性試劑和手征性反應(yīng)物的反應(yīng) 在前手征基團(tuán)近鄰預(yù)先有一個(gè)手征中心，從而使分子的這部分具有一個(gè)對(duì)稱面時(shí)，則試劑優(yōu)先從位阻較小的一邊進(jìn)攻，結(jié)果形成兩個(gè)立體異構(gòu)體的量就不相等。 26例如，非手征性酮酸先與光活性的醇進(jìn)行酯化反應(yīng)： 此中間體與格氏試劑或NaHg齊反應(yīng)而得到不等量的非對(duì)映異構(gòu)體羥基酯，水解除去導(dǎo)入的光活性醇，就得到不等量的對(duì)映體醇酸。272、手征性試劑與非手征性反應(yīng)物的反應(yīng) 手征性試劑或催化與非手征性反應(yīng)物之間同樣也是形成非對(duì)映異構(gòu)體的過渡態(tài)，而進(jìn)行

16、不對(duì)稱合成。 硼烷（BH3）的兩個(gè)氫原子被兩個(gè)手征性分子取代，即得手征性硼烷試劑: 這個(gè)P*BH與烯烴加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高達(dá)70%90% .28紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離純化得到的天然抗腫瘤藥物 ，其化學(xué)名為5,20-環(huán)氧-1,2,4,7,10,13-六羥基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-（2R. 3S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89 第三節(jié) 紫杉醇的合成29一、理化性質(zhì)：針狀結(jié)晶（甲醇-水），熔點(diǎn)：213-216（分解）。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯

17、甲烷等有機(jī)溶劑，難溶于水（在水中溶解度僅為0.006mg/ml），不溶于石油醚。與糖結(jié)合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶劑中溶解性降低。 二、藥理作用紫杉醇對(duì)動(dòng)物移植性腫瘤等癌細(xì)胞有較強(qiáng)抑制生長(zhǎng)作用；能使肝癌、乳腺癌、子宮癌、白血病、淋巴癌等癌細(xì)胞自然死亡，且癌細(xì)胞株自然死亡率隨紫杉醇濃度升高而增加。對(duì)食道癌和肺癌等也有一定療效，并且不會(huì)導(dǎo)致外周神經(jīng)病惡化，遠(yuǎn)期骨髓毒性以及其他遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。30紫杉又名紅豆杉、赤柏松，為紫杉科紫杉屬長(zhǎng)綠針葉喬木，是世界珍稀瀕危物種，國(guó)家一級(jí)保護(hù)植物。因其藥用價(jià)值巨大，世界各國(guó)將其列為“國(guó)寶”，素有“植物黃金”之稱。目前在我國(guó)共有4個(gè)種和1個(gè)變種，即云南紅豆

18、杉、西藏紅豆杉、東北紅豆杉、中國(guó)紅豆杉和南方紅豆杉（變種）。但在我國(guó)資源并不豐富。三、紫杉醇的來源31四、紫杉醇提取 紅豆杉植物經(jīng)過干燥處理后，除去有機(jī)溶劑的浸膏，然后再進(jìn)行萃取。萃取方法有：液液萃取法、固相萃取法和CO2超臨界萃取等。最后再進(jìn)行分離純化，純化可用柱層析法、波曾色譜法、沉淀法、膠束電動(dòng)毛細(xì)管色譜法、膜分離法和樹脂吸附分離法目前生產(chǎn)紫杉醇的原料主要是紅豆杉樹皮，而紅豆杉是世界瀕危的珍稀保護(hù)物種，所以要得到紫杉醇非常難。32五、紫杉醇的半合成法1.肉桂酸成酯法合成紫杉醇 采用二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）為縮合劑，4-二甲基氨基吡啶（DMAP）為催化劑，將肉桂酸與保護(hù)的母環(huán)7-（2，2，2-三氯）巴卡亭III乙酯進(jìn)