1、抗精神失常藥物概述此類藥物臨床主要用于治療精神分裂癥，對其他精神疾病引起的躁狂表現(xiàn)有效。精神分裂癥（schizophrenia）：是以思維、情感、行為之間互不協(xié)調(diào)，精神活動(dòng)脫離現(xiàn)實(shí)環(huán)境，即“精神分裂”為主要臨床特征的精神病。精神分裂癥基本表現(xiàn)分為兩型： 型（陽性）：妄想狂（對藥物敏感） 型（陰性）：情感淡漠，意志活動(dòng)減退或缺乏。1 吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪（chlorpromazine） 又名冬眠靈（wintermine）【藥理作用與臨床應(yīng)用】 阻斷CNS的DA受體，是治療精神病的基礎(chǔ)。同時(shí)，阻斷外周的受體和M受體，其藥理作用廣泛而復(fù)雜。 1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用抗精神病作用鎮(zhèn)吐作用對體溫的調(diào)節(jié)

2、作用氯丙嗪抗精神病作用1 正常人： 安定、鎮(zhèn)靜、感情淡漠。 2 精神病人：速控制興奮躁動(dòng)。 3 治療各型精神分裂癥,對急性患者療效較好 控制癥狀，無根治作用，須長期服藥。 4 治療躁狂癥及其它精神病伴有的興奮、緊張、 妄想、幻覺等癥狀。5 對型病人無效，并可能加重病情。氯丙嗪鎮(zhèn)吐作用1 小劑量，阻斷CTZ的D2受體，鎮(zhèn)吐。2 大劑量，抑制嘔吐中樞，鎮(zhèn)吐。3 前庭嘔吐無效，暈動(dòng)病嘔吐效差。4 抗呃逆。5 用于治療疾病以及一些藥物引起的嘔吐和頑固性呃逆。 氯丙嗪對體溫的調(diào)節(jié)作用1 抑制丘腦下部的體溫調(diào)節(jié)中樞，能降低發(fā)熱和 正常人的體溫。2 用于低溫麻醉。 3 冬眠合劑：伍用度冷丁、異丙嗪，實(shí)施人工

3、冬 眠療法。 2 植物神經(jīng)系統(tǒng)作用受體阻斷作用： 翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓效應(yīng)。M受體阻斷作用：較弱，大劑量可引起口干、視 物模糊、便秘、尿潴留等副作用。3 內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路中的D2受體，使一些下丘腦釋放因子的量減少。如減少下丘腦釋放催乳素抑制因子，因而使催乳素釋放增加, 引起乳房腫大及溢乳。抑制促性腺激素釋放激素的分泌，使卵泡刺激素和黃體生成素釋放減少, 引起月經(jīng)紊亂和排卵延遲。抑制腺垂體生長激素的分泌，治療巨人癥。【不良反應(yīng)】1.一般不良反應(yīng)2.錐體外系反應(yīng)3.其他不良反應(yīng) 1一般不良反應(yīng)：中樞抑制作用有嗜睡、乏力、注意力不集中等；阿托品樣作用鼻塞、口干、視力模糊、心動(dòng)過速、便

4、秘等。局部刺激性 2.錐體外系反應(yīng)： 帕金森綜合征（parkinsonism）：抗膽堿治療緩解。 急性肌張力障礙（acute dystonia）:多在服藥后一周內(nèi)出現(xiàn)。減量，停藥，抗膽堿治療緩解。 靜坐不能（akathisia）: 原因：阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路中的DA受體，膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢。 治療：抗膽堿治療。 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardive dyskinesia）： 又稱遲發(fā)性多動(dòng)癥。表現(xiàn)為口-舌-頰三聯(lián)癥：吸吮、舔舌、咀嚼，以及四肢舞蹈樣動(dòng)作，系長期大量用藥所致，停藥后仍長期不消失，甚至惡化； 原因：長期使用后，使DA上調(diào)，從而使黑質(zhì)紋狀體DA功能相對增強(qiáng)所致。 治療：中樞抗膽堿藥不

5、但無效，反而使之加重。若早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥，可以恢復(fù) 。體位性低血壓： 不能用腎上腺素來糾正，用去甲腎上腺素或麻黃堿。過敏反應(yīng)： 常見皮疹，多型性紅斑、蕁麻疹等，停藥可消失。 內(nèi)分泌紊亂： 長期大量服用可出現(xiàn)多種內(nèi)分泌紊亂癥狀，包括乳房腫大泌乳，月經(jīng)停止等 。精神異常；驚厥；急性中毒（一次吞服1-2克）等。3.其他不良反應(yīng)其他吩噻嗪類藥物： 氟奮乃靜（Fluphenazine,Anatensol） 、三氟拉嗪（Trifluoperazine,Tranquis）： 抗精神病作用強(qiáng)于氯丙嗪，錐體外系的副作用也很顯著，鎮(zhèn)靜作用較弱。抗精神病作用好，臨床常用。 硫利達(dá)嗪（thioridazine）：

6、抗精神病療效弱于氯丙嗪，但錐體外系反應(yīng)少，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)。作用緩和。（心血管事件，部分國家停止使用。） 2 硫雜蒽類抗精神失常藥 氯普噻噸 (Chlorprothixene，泰爾登）： 與氯丙嗪相似的錐體外系反應(yīng) 抗精神分裂等作用弱 抗腎上腺素和抗膽堿作用弱 鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)氟哌噻噸 (flupenthixol，三氟噻噸）： 鎮(zhèn)靜作用弱 錐體外系反應(yīng) 3丁酰苯類抗精神失常藥 氟哌啶醇( haloperidol）： 抗精神病作用強(qiáng) 錐體外系反應(yīng)明顯 抗膽堿作用作用弱、降壓作用弱 氟哌利多( droperidol）： 氯氮平（Clozapine,Leponex）：抗精神病作用強(qiáng)，與氯丙嗪相當(dāng)。與之不同處，可

7、改善精神病的陽性及陰性癥狀,對其它藥物無效的病例仍有效，且起效迅速（1W）。幾無錐體外系反應(yīng)，亦不致內(nèi)分泌紊亂，與其特異性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)通路的D4受體以及阻斷5-HT2A受體有關(guān)。嚴(yán)重不良反應(yīng)為引起粒細(xì)胞減少，需警惕。 4 二苯氧氮平類抗精神失常藥奧氮平（olanzapine) 不引起粒細(xì)胞減少 典型抗精神病藥物治療無效而對氯氮平有不良反應(yīng)者 5 苯酰胺類抗精神失常藥 舒必利 ( sulpiride, 止嘔靈)： 選擇性D2受體拮抗劑 鎮(zhèn)吐作用=150倍氯丙嗪 錐體外系反應(yīng)輕 泰必利 ( tiapride, 硫必利)： D2受體拮抗劑6 二苯丁哌啶類抗精神失常藥 氟司必利 ( fl

8、uspirilene)：五氟利多 (penfluridol): 作用時(shí)間長（1周） 選擇性阻斷中樞多巴胺受體及Ca2+通道 錐體外系反應(yīng)輕7 新型非典型抗精神失常藥 利培酮 (risperidone,瑞司哌酮） 特點(diǎn)：與5-HT2受體和D2受體高親和力 錐體外系反應(yīng)輕 臨床應(yīng)用：急慢性精神分裂癥陽性癥狀者 喹硫平(quetiapine,思瑞康） 特點(diǎn)：與5HT2受體和D1,D2受體高親和力 臨床應(yīng)用：精神分裂癥或異常的老年患者。 齊拉西酮 (ziprasidone） 特點(diǎn)：與5-HT2受體、D2和1受體高親和力 錐體外系反應(yīng)輕 阿立哌唑 (aripiprazole） 特點(diǎn)：與5-HT1A受體5

9、-HT2A受體、D2和D3 穩(wěn)定多巴胺系統(tǒng)作用神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（neuroleptic malignant syndrome, NMS）概念 NMS是一組服用神經(jīng)阻滯劑(抗精神病藥物)所致的罕見高危綜合征，以高熱、肌強(qiáng)直、意識(shí)障礙及自主神經(jīng)功能失調(diào)為主要表現(xiàn)。 文獻(xiàn)報(bào)道，服用抗精神病藥物中NMS的發(fā)生率為0.07-2.2，總體發(fā)生率為0.2，病死率為10-30。發(fā)病機(jī)制抗精神病藥物與多巴胺能受體有高度親和力，因此能夠占據(jù)受體，使其不與多巴胺正常結(jié)合，并改變受體敏感度，從而起到競爭性抑制多巴胺能遞質(zhì)傳遞的作用。部分藥物有排空、耗竭多巴胺的作用，從而破壞顱內(nèi)多巴膽堿能平衡，使多巴胺的抑制作用降

10、低而膽堿能作用占優(yōu)勢，產(chǎn)生錐體外系癥狀。藥物通過阻滯外周腎上腺素能受體及膽堿能受體，作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)，從而出現(xiàn)低血壓、心動(dòng)過速、尿失禁等自主神經(jīng)功能失調(diào)癥狀。藥物作用于下丘腦，使體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂，體溫持續(xù)升高。還有研究提示NMS可能與基因改變有關(guān)。危險(xiǎn)因素1 患者方面的因素：平均年齡為40歲，男性發(fā)病率是女性的2倍；長期服抗精神病藥中老年多見；軀體情況差；應(yīng)激狀態(tài)；合并高血壓、心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)感染疾患；有先天性的多巴胺系統(tǒng)疾患也易發(fā)生NMS；2 藥物因素：氟哌定醇最易發(fā)生NMS，其次是氯丙嗪、氟奮乃靜、阿立哌唑，再其次是氯氮平、奧氮平、喹硫平和利培酮。在給藥方法方面，抗精神病藥劑量大、加

11、量過快、胃腸道外給藥是非常危險(xiǎn)的因素。某些合并用藥，如合并鋰鹽、抗膽堿能藥物、抗抑郁藥物更易發(fā)生NMS。3 與精神癥狀有關(guān)因素： 據(jù)調(diào)查，在發(fā)生NMS患者中有興奮話多、拒食、脫水和營養(yǎng)不良占87.4；而精神運(yùn)動(dòng)性激越、緊張癥和意識(shí)障礙足相當(dāng)常見的NMS前驅(qū)癥狀。情感性精神分裂癥患者發(fā)生NMS的可能性更大。4 高熱環(huán)境： 高溫環(huán)境中更引起脫水、衰竭；而且在高溫環(huán)境下抗精神病藥與抗膽堿能藥同服可能使體溫 調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂臨床特點(diǎn)典型的NMS多在服藥后2472小時(shí)發(fā)生，24的患者在應(yīng)用神經(jīng)阻滯劑24小時(shí)發(fā)生；66的患者在一周內(nèi)發(fā)生；幾乎所有病例在30天內(nèi)發(fā)生。NMS本身是自限性疾病，停藥710天后63的

12、患者在一周內(nèi)恢復(fù)，幾乎所有患者都在30天內(nèi)恢復(fù)。NMS早期臨床表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變、難以控制的錐外系反應(yīng)、肌強(qiáng)直、吞咽困難、發(fā)音困難。此外，還有反應(yīng)遲鈍、體溫升高、心動(dòng)過速、呼吸急促、血壓不穩(wěn)定、出汗、肌陣攣、CPK升高等。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，血白細(xì)胞升高、血中肌酸激酶升高，這提示橫紋肌溶解，雖然不具有特異性，但這是估計(jì)橫紋肌溶解程度和腎衰風(fēng)險(xiǎn)性的重要指標(biāo)，其它還有酸中毒、低氯血癥、血清鐵下降和腦電圖出現(xiàn)局限性、彌漫性的改變。并發(fā)癥NMS的并發(fā)癥較多且十分嚴(yán)重，常見的有：(1)橫紋肌溶解癥是導(dǎo)致死亡的主要原因，病死率可達(dá)50。(2)急性腎功能衰竭，可繼發(fā)于橫紋肌溶解癥。(3)彌漫性血管內(nèi)凝血。(4)

13、低血容量性休克。診斷標(biāo)準(zhǔn)：Lvenson(1985)標(biāo)準(zhǔn)Adityanjee(1988)標(biāo)準(zhǔn)DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)Levenson(1985)診斷標(biāo)準(zhǔn)3個(gè)主要癥狀： 發(fā)熱、 肌強(qiáng)直、 血清肌酸磷酸激酶(CKP)升高6個(gè)次要癥狀： 心動(dòng)過速、呼吸困難、 血壓不穩(wěn)定、意識(shí)改變、 多汗、白細(xì)胞增高。 3個(gè)主要癥狀同存或2個(gè)主要癥狀加上4個(gè)次要癥狀同時(shí)存在，結(jié)合有使用抗精神病藥史和必要的排除診斷后可診斷NMS。Adityanjee(1988) 診斷標(biāo)準(zhǔn)必須有下列4個(gè)癥狀：意識(shí)障礙：有多種形式包括意識(shí)模糊、意識(shí)混濁、定向障礙、緘默癥、木僵、昏迷。坐立不安和激越等精神狀況是非特異性癥狀，不能看作是意識(shí)障礙。

14、肌強(qiáng)直；高熱；自主神經(jīng)功能的異常。DSM-IV的診斷標(biāo)準(zhǔn)肌強(qiáng)直與體溫升高同時(shí)出現(xiàn)；有下列癥狀中的兩項(xiàng)： 多汗、吞咽困難、震顫、尿失禁、意識(shí)改變、緘默、心動(dòng)過速、血壓升高或不穩(wěn)定、血白細(xì)胞升高、CPK升高。 一般來說，在使用抗精神病藥過程中出現(xiàn)意識(shí)改變、肌張力增高、高熱等癥狀的患者，應(yīng)高度重視NMS的可能，治療：1 基本措施： 早期診斷、及時(shí)停藥、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)、積極降溫和補(bǔ)充水分。 立即停用抗精神病藥、抗膽堿能藥和鋰鹽。 支持與對癥治療：輸入液體，保持營養(yǎng)和水電解質(zhì)的平衡，抗感染；高熱者用物理降溫(冰袋、風(fēng)扇和擦浴)。2 特殊治療 苯二氮卓類： 氯羥西泮12mg注射，并據(jù)其癥狀調(diào)整劑量。 肌肉松弛劑： 硝苯呋海因首劑量2mskg靜脈注射，必要時(shí)每10分鐘重復(fù)一次；每日劑量可達(dá)10mgkg，大于此劑量可出現(xiàn)肝損害。 多巴胺受體激動(dòng)劑： 溴隱亭2.5-10mg，4次d，低血壓是主要的副反應(yīng)；金剛烷