1、藥理學鎮(zhèn)痛藥素材痛的產生：組織損傷炎癥刺激致炎致痛物質（K+、H+、PG）釋放提高痛覺對致炎致痛物質的敏感性刺激感覺神經(jīng)末梢疼痛 疼痛是多種原因引起的使患者痛苦的一種癥狀，是傷害性刺激通過痛覺神經(jīng)傳至中樞，經(jīng)大腦皮質綜合分析產生的一種感覺。痛和鎮(zhèn)痛的意義（1）疼痛：疼痛是一種復雜的主觀感覺，是機體受到傷害后發(fā)出的一種保護反應，常伴有不愉快的情緒反應。 疼痛的部位是診斷疾病的主要依據(jù)，對診斷不明確的病不要濫用鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛藥的及時應用不但能消除病人的感覺，還可改善、防止可能產生的生理功能紊亂。（2）鎮(zhèn)痛的意義： 緩解疼痛的藥物，按作用機制、緩解疼痛的強度和臨床用途分：1、鎮(zhèn)痛藥 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)

2、，緩解疼痛作用較強，用于劇痛，減輕由疼痛引起的緊張、焦慮等情緒。不影響意識。2、解熱鎮(zhèn)痛藥 作用在外周，緩解疼痛作用較弱，用于鈍痛，同時還有解熱、抗炎作用的藥物疼 痛銳痛：急性劇烈疼痛：如創(chuàng)傷、刀傷、刺傷、燙傷、 燒傷，宜選用 中樞性鎮(zhèn)痛藥 （嗎啡等） 絞痛：內臟平滑肌劇烈痙攣性收縮所致 如膽絞痛、胃腸絞痛、腎絞痛、 分娩痛，宜選用中樞性鎮(zhèn)痛藥 +阿托品急性疼痛慢性疼痛深部肌肉、骨骼、關節(jié)、內臟等的慢性隱痛：如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛、腰痛、痛經(jīng)等，宜用外周鎮(zhèn)痛藥（解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥）疼痛與選藥：特點：鎮(zhèn)痛作用強大抗傷害作用情感作用 能消除疼痛所引起的情緒反應：緊張、焦慮、恐懼、苦惱等與

3、鎮(zhèn)靜、引起欣快感有關不影響意識及其他感覺（無麻醉作用）反復多次用藥易成癮，又稱成癮性鎮(zhèn)痛藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥屬麻醉藥品管理范疇，嚴格控制使用鎮(zhèn)痛的作用部位在中樞，又稱中樞性的鎮(zhèn)痛藥激動阿片受體產生鎮(zhèn)痛作用，又稱阿片類鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥（analgesics）分類阿片生物堿類： 嗎啡、可待因人工合成品： 哌替啶、芬太尼、噴他佐辛等具有鎮(zhèn)痛作用的其他藥 曲馬朵 布桂嗪第一節(jié) 阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥 阿片（opium） 是罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，含20多種生物堿 菲類(嗎啡、可待因等) 異喹啉類（罌粟堿等）嗎啡是其中最主要的生物堿（含量約10-15%）“嗎啡”名字的由來 1806年法國化學家F澤爾蒂納首次從阿

4、片中分離出來。他用分離得到的白色粉末在狗和自己身上進行實驗，結果狗吃下去后很快昏昏睡去，用強刺激法也無法使其興奮蘇醒；他本人吞下這些粉末后也長睡不醒。據(jù)此他用希臘神話中的睡眠之神嗎啡斯（Morphus）的名字將這些物質命名為“嗎啡”。1874年合成二乙酰嗎啡即海洛因，現(xiàn)成為當今世界最主要的非法濫用阿片受體的分布及作用：邊緣系統(tǒng)和藍斑核情緒和精神活動 密度最高。 丘腦內側、腦室和導水管周圍灰質痛覺的整合和感受 密度高。中腦蓋前核縮瞳延髓孤束核鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、降壓腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核胃腸活動 阿片受體分型及其效應受體：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮受體：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳受體：抑制呼吸強，

5、鎮(zhèn)痛，降壓，欣快內源性阿片樣活性物質 腦啡肽：主要存在于腦中，包括甲硫氨酸 腦啡肽、亮氨酸腦啡肽 內啡肽 強啡肽 主要存在于垂體這些物質可能是神經(jīng)遞質、神經(jīng)調質、神經(jīng)激素，在體內起著“內源性抗痛”、改變精神活動、調節(jié)呼吸、心血管和內臟平滑肌功能等的作用?！緛碓醇盎瘜W】 嗎啡的分子結構由四部分組成： 保留四個雙鍵的氫化菲核(環(huán)A、 B 、 C )； 與菲核環(huán) B 相稠合的N-甲基哌啶環(huán)（環(huán)D）； 連接環(huán)A與環(huán) C 的氧橋； 環(huán)A上的一個酚羥基與環(huán) C 上的醇羥基。嗎 啡ABCD嗎啡（Morphine）【構效關系】4個環(huán)、氧橋、17位N-CH3是鎮(zhèn)痛作用基本結構酚-OH氫原子被-CH3取代，則鎮(zhèn)痛

6、作用、成癮性。如：可待因酚-OH及醇-OH氫原子都被取代，則中樞作用增強。鎮(zhèn)痛作用、成癮性。如：海洛因（乙?；?COCH3）17位-CH3被烯丙基（-CH2CH=CH2）取代，則不僅鎮(zhèn)痛作用減弱，而且成為嗎啡的拮抗藥。如：丙烯嗎啡、納洛酮可待因AC17嗎 啡【體內過程】吸收：首過效應強，常注射給藥。 T1/2 2-3h分布：廣，少量透過血腦屏障代謝：肝，10%成為嗎啡-6-葡萄糖苷酸排泄：腎，少量經(jīng)乳汁及膽汁排出注意：可透過胎盤屏障【藥理作用 】1中樞神經(jīng)系統(tǒng) 2平滑肌3心血管系統(tǒng) 4免疫系統(tǒng) 1中樞神經(jīng)系統(tǒng) （1）鎮(zhèn)痛（部位 機理）鎮(zhèn)靜（2）抑制呼吸（3）鎮(zhèn)咳（4）催吐（5）縮瞳（6）體溫

7、（返回） 1中樞神經(jīng)系統(tǒng)（1）鎮(zhèn)痛作用強（皮下注射5-10mg 顯著減輕疼痛），作用出現(xiàn)快（10min就出現(xiàn)），作用時間持續(xù)長（6小時）。用于各種疼痛。對慢性鈍痛急性銳痛。作用強，選擇性高。不影響其他感覺、意識、運動 消除疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，感受欣快，提高對痛的耐受力，處于“痛而不苦”的狀態(tài)嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位在第三腦室尾端至第四腦室頭端的神經(jīng)結構，最有效的鎮(zhèn)痛部位是導水管周圍灰質（圖）返回圖 嗎啡鎮(zhèn)痛作用的部位（腦內）箭頭表示第三腦室（）尾端、導水管周圍灰質及第四腦室（）頭端。C：尾核；T：丘腦；P：殼核；GP：蒼白球鎮(zhèn)痛作用機理 嗎啡（阿片類藥物）通過與不同腦

8、區(qū)的阿片受體結合，激動阿片受體，模擬內源性阿片樣物質作用而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應。 生物體抗痛系統(tǒng)的組成： 腦啡肽神經(jīng)元 阿片受體 內源性阿片樣活性物質 （腦啡肽等） 痛覺向中樞傳導過程中，痛覺刺激感覺神經(jīng)末梢并釋放谷氨酸Glu和P物質，作用于相應受體而完成痛覺沖動向中樞的傳遞引起疼痛。 腦啡肽神經(jīng)元釋放腦啡肽，作用于感覺神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體，通過G蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進K+外流、減少Ca2+內流，從而抑制突觸前神經(jīng)遞質釋放和使突觸后膜超極化，最終減弱痛覺信號的傳遞，產生鎮(zhèn)痛作用。鎮(zhèn)痛機制 內阿片肽能神經(jīng)元釋放內阿片肽（腦啡肽）激動阿片受體通過G蛋白偶聯(lián)機制抑制ACCa內流、K外流前膜

9、遞質（P物質等）釋放突觸后膜超極化阻止痛覺沖動的傳導、傳遞鎮(zhèn)痛。 （2）抑制呼吸使呼吸頻率減慢、潮氣量降低；劑量增大，則抑制增強。急性中毒時呼吸頻率可減慢至34次/分。嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性，同時，對腦橋內呼吸調整中樞也有抑制作用。 1中樞神經(jīng)系統(tǒng)(3)鎮(zhèn)咳 作用于延腦咳嗽中樞，抑制咳嗽反射。 特點：強大，各種原因引起的劇咳有效 因嗎啡易成癮，常用可待因。(4)催吐 興奮延腦催吐化學感受區(qū)，引起惡心，嘔吐。(5)縮瞳 興奮中腦蓋前核阿片受體，興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng) 針尖樣瞳孔（中毒表現(xiàn)）判斷是否中毒的指標之一 三鎮(zhèn)一吐一縮瞳1中樞神經(jīng)系統(tǒng)2、興奮平滑?。?）興奮胃腸道平滑

10、肌 張力甚至引起痙攣，蠕動 ，腸內容物通過延緩，同時抑制消化液的分泌。并且使便意遲鈍，引起便秘（2）使膽道括約肌痙攣 膽道內壓力增高，膽絞痛（3）使輸尿管平滑肌張力（4）使膀胱括約肌張力（5）大劑量可致支氣管平滑肌收縮 故哮喘患者禁用。（6）對抗催產素對子宮平滑肌的收縮作用 引起滯產。臨產孕婦忌用！引起排尿困難問題：治療膽絞痛時嗎啡（哌替啶）為什么需與阿托品合用？ 嗎啡或哌替啶發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時會引起膽道平滑肌收縮，膽道括約肌痙攣而加劇病情 阿托品舒張膽道平滑肌，使膽汁順利排出，對抗嗎啡（哌替啶）興奮平滑肌作用?3心血管系統(tǒng) 擴張血管，引起體位性低血壓。（促進組胺釋放，直接抑制血管運動中樞 ）顱內

11、壓增高：嗎啡抑制呼吸，使體內CO2蓄積，反射性引起血管擴張尤其是腦血管擴張和腦血流量增加，導致顱內壓增高。 4、免疫系統(tǒng) 嗎啡對細胞性免疫和體液免疫功能有抑制作用。這一作用在停藥戒斷癥狀期最為明顯，長期給藥對免疫的抑制可出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。 其機理與激動受體有關，抑制T細胞增殖，抑制巨噬細胞吞噬功能和NO釋放?！九R床應用】1劇烈疼痛：用于其他鎮(zhèn)痛藥無效時的急性銳痛如嚴重創(chuàng)傷、燒傷等。心肌梗塞引起的劇痛 2心源性哮喘 （機制 ）3腹瀉 ：阿片酊或復方樟腦酊 止瀉急性左心衰竭心輸出量減少心室腔內殘余血量增多肺淤血、肺水腫換氣障礙血中CO2分壓升高呼吸中樞過度興奮喘息狀態(tài)心源性哮喘 心源性哮喘心源性哮喘作

12、用機制嗎啡擴張外周血管，降低外周阻力，減輕心臟負荷。有利于消除肺水腫同時其鎮(zhèn)靜作用有利于消除患者的焦慮恐懼情緒；因而可減輕心臟負荷。嗎啡降低呼吸中樞對CO2的敏感性，使急促淺表的呼吸得以緩解。除應用嗎啡、吸氧外，還應該采用強心苷、利尿藥、平喘藥等綜合治療。 【不良反應】1.治療量 嘔吐、便秘、排尿困難、體位性低血壓、呼吸抑制2.連續(xù)多次應用易產生耐受性和成癮性 依賴性 表現(xiàn)為軀體依賴性（成癮性）和 精神依賴性，停藥后出現(xiàn)戒斷癥 狀，甚至意識喪失，病人精神出現(xiàn)變 態(tài)，有明顯強迫性覓藥行為等。戒斷癥狀 停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等，造成很大痛苦。

13、嗎啡成癮和停藥后引起戒斷癥狀的機理 藍斑核由去甲腎上腺素能神經(jīng)組成，阿片受體分布密集。 腦啡肽及嗎啡可抑制藍斑核的放電活動。 長期應用嗎啡,機體對嗎啡耐受后，上述作用亦耐受。 一旦停用嗎啡，藍斑核的放電活動加劇 ，即產生戒斷癥狀。 可樂定（2受體激動劑）可抑制藍斑核的放電活動，故可用于緩解戒斷癥狀。 納洛酮（阿片受體的拮抗劑）可誘發(fā)戒斷癥狀。 【不良反應】3.急性中毒主要表現(xiàn)為昏迷、深度呼吸抑制，瞳孔極度縮小、昏迷、死亡。 搶救：人工呼吸、吸氧；應用呼吸興奮劑尼可剎米；拮抗藥納洛酮 禁忌癥：支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷等可待因（codeine） 為嗎啡的甲基衍生物，故名為甲基嗎啡。進入體內后，

14、約10%脫去甲基，轉化成嗎啡。其鎮(zhèn)痛力是嗎啡的1/2，鎮(zhèn)咳作用是嗎啡的1/4 。欣快癥及成癮性也弱于嗎啡。 臨床應用：中等程度疼痛的鎮(zhèn)痛，與解熱鎮(zhèn)痛藥合用有協(xié)同作用。 劇烈干咳（屬中樞性鎮(zhèn)咳藥） 本品久用成癮 第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥一、阿片受體激動藥二、阿片受體部分激動藥哌替啶（pethidine）度冷?。╠olantin） 一、體內過程：去甲哌替啶 二、藥理作用 三、臨床應用 四、不良反應（返回） 二、哌替啶藥理作用 1中樞神經(jīng)系統(tǒng) 2平滑肌 3心血管系統(tǒng) 【藥理作用】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用持續(xù)時間短，僅2-4h，鎮(zhèn)痛強度弱，為嗎啡的1/10，鎮(zhèn)靜、欣快作用弱，(2)抑制呼吸較弱

15、。降低呼吸中樞對CO2的敏感性(3)無明顯鎮(zhèn)咳、縮瞳作用 (4)藥物依賴性較慢，戒斷癥狀持續(xù)時間較短2、心血管系統(tǒng)(1)血壓降低 擴張血管，外周阻力(2)促進組胺釋放(3)抑制呼吸 CO2 積蓄 腦血管擴張 顱內壓增高?！舅幚碜饔谩?、平滑肌(1)不引起便秘，無止瀉作用(2)膽絞痛的作用弱(3)治療量不引起支氣管平滑肌痙攣，大劑量收縮支氣管平滑肌(4)不影響縮宮素對子宮的興奮作用，不延長產程【臨床應用】1、各種劇烈疼痛對各種疼痛有效。是各種劇痛的首選藥絞痛患者需合用解痙藥（阿托品）鎮(zhèn)痛作用、成癮性弱于嗎啡，常替代嗎啡分娩止痛。能通過胎盤，產婦臨產前2-4小時內不宜使用。慢性鈍痛不宜使用，可產生

16、依賴型2.麻醉前給藥及人工冬眠鎮(zhèn)靜，消除術前緊張，減少麻醉藥用量。與氯丙嗪、異丙嗪合用 冬眠合劑3.輔助治療心源性哮喘鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼抑制中樞對CO2敏感性 呼吸由淺快變深慢擴血管，減少回心血量，減輕心臟負荷【不良反應】1、一般反應：惡心、嘔吐、眩暈、心悸、體位性低血壓等。大劑量可明顯抑制呼吸。2、耐受性與依賴性： 較嗎啡小，但久用仍能產生，連用一周產生耐受性，2周產生藥物依賴性3、急性中毒： 昏迷、呼吸抑制、震顫、肌肉痙攣、反射亢進、驚厥等。用阿片受體阻斷藥納洛酮解救芬太尼(fentanyl)激動受體，鎮(zhèn)痛效力是嗎啡的100倍起效快，持續(xù)時間短（15分鐘起效，維持2小時）可產

17、生欣快、呼吸抑制和成癮性，大劑量產生肌肉僵直（納洛酮對抗）與氟哌利多合用，有安定鎮(zhèn)痛作用。用于幫助完成一些小手術或醫(yī)療檢查，如燒傷換藥、內窺鏡檢查等。 美沙酮（methadone）鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當?？诜锢枚?2%，血漿蛋白結合率90%，半衰期15-40小時。反復使用有一定蓄積性。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、胃腸和膽道壓力影響與嗎啡相似。欣快癥狀弱于嗎啡，成癮性產生較慢，程度較輕，且易于治療。臨床用于各種劇痛，及嗎啡和海洛因的脫毒治療。阿片受體的部分激動劑激動、受體、弱的拮抗受體鎮(zhèn)痛、呼吸抑制等均較嗎啡弱對心血管系統(tǒng)作用不同于嗎啡，大劑量可使心率加快、BP升高與其升高血中NA有關鎮(zhèn)靜作用弱，大

18、劑量可引起病理性心境惡劣成癮性極小，為非成癮性鎮(zhèn)痛藥，應用廣泛用于各種慢性劇痛。噴他佐辛( 鎮(zhèn)痛新)二、阿片受體部分激動藥第二節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥羅通定奈福泮高烏甲素第三節(jié) 鎮(zhèn)痛藥的應用原則與阿片受體阻斷藥1.非麻醉性鎮(zhèn)痛藥2.癌癥患者止痛的階梯療法3.毒品與戒毒4.阿片受體阻斷藥及應用癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法 世界衛(wèi)生組織提出將來達到在全世界范圍內“使癌癥病人不痛”的目標，我國衛(wèi)生部1991年4月下達了關于我國開展“癌癥病人三級止痛階梯治療”工作的指示。 輕度疼痛 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林、布洛芬等） 中度疼痛 弱阿片類（可待因、曲馬朵等） 重度疼痛 強阿片類（嗎啡、芬太尼、度冷丁等） 納洛酮（ naloxone ）本身無明顯藥理效應及毒性。對嗎啡中毒者，小劑量肌內或靜脈注射能迅速翻轉嗎啡的作用，12分鐘就可消除呼吸抑制現(xiàn)象，增加呼吸頻率。對嗎啡成癮者可迅速誘發(fā)戒斷癥狀。用于解救嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥的急性中毒。納曲酮 naltrexone 阿片受體拮抗藥復習題1.嗎啡的藥理作用及臨床應用2.嗎啡用于心源性哮喘的理論依據(jù)練習1.膽絞痛時止痛應選用:A.哌替啶+阿托品B.嗎啡C.哌替啶D.可待因E.烯丙嗎啡+阿托品練習2.心源性哮喘應選用:A.腎上腺素B.麻黃素C.異丙腎上腺素D.哌替啶E.氫化可的松練習3.嗎啡的中樞藥理作用有： A鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抑制呼吸B鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、致咳C鎮(zhèn)痛、欣快