1、關于抗菌藥物的合理應用及細菌耐藥研究進展第一張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月感染性疾病是危害健康的重要殺手 感染性疾?。╥nfectious diseases）是臨床上最常見的一類疾病，也是引起患者死亡的最常見病因之一。 WHO 1997年報告，感染性疾病死亡的人數(shù)占總死亡人數(shù)的 33.3% 第二張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 盡管內、外、婦、兒、五官科、口腔科和眼科等所有的臨床科室均可遇到感染性疾病，但WHO的統(tǒng)計資料顯示，急性下呼吸道和肺部感染是最常見且發(fā)生率最高的感染性疾病。因此，呼吸科醫(yī)師更有必要掌握抗感染藥物的合理應用。呼吸科醫(yī)師必須掌握抗感染藥物的合理

2、應用第三張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗生素細 菌人 體 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPHARMACOKINETICS抗生素、細菌、人體第四張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床抗生素合理使用的意義如何在恰當?shù)臅r機，針對合適的患者，使用正確的抗菌藥物，即采取臨床抗生素使用的“R原則”（Right Time、Right Patients、Right Antibiotic），是關系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、縮短病程和減少醫(yī)療費用的關鍵。第五張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于202

3、2年6月抗生素不合理應用的危害降低臨床療效，影響預后延長就診和住院時間，增加醫(yī)藥費用誘導細菌產酶，誘發(fā)耐藥菌株的產生增加不良反應，引起藥源性疾病,甚至導致死亡第六張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細菌MIC結果微生物學抗菌機制抗菌譜藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產生第七張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗生素藥效學與藥代動力學關系研究 PK/PD藥代條件下的藥效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC

4、PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC 第八張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月抗生素藥效學與藥代動力學關系研究 抗生素PK/PD分類抗生素分類PK/PD 參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）TMIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內酯類、克林霉素、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯、甲硝唑、兩性霉素B第九張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 第一大類： 時間依賴型殺菌作用特點：當抗生素濃度已在MIC之

5、上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強。在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合, 殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數(shù) -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)（紅、克）第十張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月TMIC 模式圖時間（H）抗菌MICTMIC血藥濃度（mg/L）TMIC給藥間隔(h)x 100% = ?藥物濃度時間曲線TMIC(h)TMIC大于給藥間隔的40%，則可達到大于85%的臨床療效第十一張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月時間依賴型抗生素 殺菌和弱-中等程度持續(xù)效應 殺菌和強持續(xù)效應 PK/PD參數(shù) TMIC AUCMI

6、C 抗菌藥物 -內 酰胺類 阿奇霉素等新一代大環(huán)內酯類 紅霉素等老一代大環(huán)內酯類 四環(huán)素類 伊曲康唑 萬古霉素 氟康唑 注：PK=藥代動力學 PD=藥效學 T=時間 MIC=最低抑菌濃度 AUC=血藥濃度對時間曲線下總面積 中國抗感染化療雜志 2003：177 第十二張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 泰能為具有高度活性的廣譜抗菌藥物，它亦為時間依賴型抗菌藥物，由于它的半衰期短（1h），一日用1-2次是收不到預期療效的。而應該是等距離給藥，每6-8小時一次。 青霉素的半衰期僅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投藥一次等距離投藥較妥。第十三張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年

7、6月 長半衰期的時間依賴型抗菌藥物，可以一日一次。如頭孢曲松 半衰期為8h，可以一日一次給藥。如阿齊霉素 半衰期長達35-48h，一日一次，也有人主張可隔日一次。第十四張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強。細菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內即顯示殺菌作用，并維持一段時間。氨基糖苷類，氟喹諾酮類、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。體內外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù)對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.757.5hr）。第二大類:濃度依賴性抗生素第十五張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第十六張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于20

8、22年6月低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥如氨基糖苷類應一日一次給藥如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次濃度依賴性抗生素特點第十七張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 注意抗生素后效應（PAE）作用抗生素后效應指當抗生素與細菌短暫接觸后，在一定時間內，細菌仍能受到持續(xù)抑制的現(xiàn)象。這是一種非致死性損傷。原因：抗生素與細菌靶位持續(xù)結合（如-內酰胺類與PBPs的共價鍵結合，氨基糖苷類與細菌核糖體的結合）；促白細胞效應：抗生素使細菌變形，易被吞噬細胞識別與殺傷。第十八張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月影響PAE的因素（1）1. 同一抗生素對不

9、同細菌的PAE值不同。如青霉素G對G+球菌的PAE為1-3h，而對G桿菌幾乎無PAE或極短（100/13-18Amikin24 Gentamicin 27-40Netilmicin 14-20Isepamicin80Levofloxacin100Linezolid450Vancomycin15第二十三張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床不合理用藥表現(xiàn)第二十四張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月不合理用藥表現(xiàn)（一）表現(xiàn)一：忽視鑒別診斷 對發(fā)熱性疾病，僅簡單地按細菌性疾病對待，匆忙啟用抗菌藥物，未能爭取在投藥前采取標本做細菌學檢查，也未能認真鑒別有發(fā)熱表現(xiàn)的非感染性疾病和病

10、毒性疾病、寄生蟲病。第二十五張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)熱性疾病病因分析（2796例，1990-1996）第二十六張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 成人“未明熱”病因分析第二十七張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年病人發(fā)熱性疾病病因分析第二十八張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月危 害1.誤、漏診了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生蟲病，使這些疾病的重要治療被貽誤，影響病人的康復和預后2.增加不必使用抗菌藥物的人數(shù)和可以避免抗菌藥物壓力；增加二重感染及不良反應3.臨床經(jīng)驗的積累被大打折扣，或被扭曲4. 增加醫(yī)療糾紛第二十九張，PPT共一百三

11、十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 表現(xiàn)二：病原學診斷明顯滯后 于臨床實際需要標本送檢率低（8%-20%），重復送檢率更低及時、規(guī)范收集標本者尚不普遍檢驗方法偏少先進技術引用不夠，投入不足檢出陽性率低，時效性差臨床醫(yī)師善于分析培養(yǎng)結果者尚少第三十張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月血培養(yǎng)的基本要求1.在發(fā)熱時采血，一般地講，發(fā)熱越高，陽性率越高。2.一次血培養(yǎng)，應該包括3份血樣（至少二份），各份間相距15-30min。3.部分病人要連續(xù)采血二天。4.每份血標本，不少于5ml，最好是10ml。5.培養(yǎng)應該包括需氧培養(yǎng)與厭氧培養(yǎng)。第三十一張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月痰液培養(yǎng)標

12、本有一定的特殊性篩選痰液的標準 鱗狀上皮細胞 25個/低倍視野 或兩者之比為1：2.5經(jīng)篩選的痰液，連續(xù)兩次分離到相同的病原菌有臨床意義痰細菌定量培養(yǎng)： 病原菌106cfu/ml第三十二張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月不同采取標本方法的痰細菌 定量培養(yǎng)標準有些差別痰 106cfu/ml纖支鏡 105cfu/ml支氣管肺泡灌洗 104cfu/ml經(jīng)防污染標本刷、 防污染支氣管肺泡 103cfu/ml灌洗，有慢阻肺史者第三十三張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月危 害1.影響了診斷質量與醫(yī)療水平的提高（病原學依據(jù)缺乏）；2.經(jīng)驗性治療最終得不到病原學支持，助長了抗菌藥物不合

13、理使用；3.無法進行抗菌藥物治療后的細菌清除率評析；4. 無法監(jiān)測耐藥性情況的變動；5.無法完成必要的臨床微生物學-流行病學調查。第三十四張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 不合理用藥表現(xiàn)（二） 在“選藥”方面的表現(xiàn) 表現(xiàn)之一：慣于選用廣譜抗菌藥物，經(jīng)驗性治療時如此，病原菌確定之后依然如此。第三十五張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 氨芐西林、阿莫西林、替卡西林-克拉維酸、阿莫西林-克拉維酸、哌拉西林、哌拉西林-他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代頭孢菌素、碳青酶烯類及三、四代氟喹諾酮類等。目前應用最多的廣譜抗生素藥第三十六張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月應用頭孢

14、吡肟的適應證（供參考）1.產AmpC酶菌所致的院內感染2.部分產ESBL菌所致的院內感染3.中性粒細胞減少伴發(fā)熱病人的經(jīng)驗 性治療4.如疑有需氧菌與厭氧菌的混合感染， 應與抗厭氧菌藥合并應用注意：不推薦用于社區(qū)感染第三十七張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月應用亞胺培南的適應證病原未確定前的嚴重感染需氧菌與厭氧菌的混合感染免疫缺陷者的嚴重感染產ESBL菌株的感染注：不宜用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染第三十八張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月替卡西林-克拉維酸的適應證腸桿菌科細菌感染假單胞菌感染（包括腹、盆腔感染） 嗜麥芽窄食單胞菌感染第三十九張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于20

15、22年6月 哌拉西林-他唑巴坦的適應證敏感G-桿菌（產-內酰胺酶者）所致呼吸道、腹、盆腔、尿路、軟組織感染、骨關節(jié)感染與敗血癥需氧菌與厭氧菌的混合感染第四十張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月危 害1.菌群失調者增加；2.耐藥率普遍上升；3.治療失敗者增多；4.用藥花費增加。第四十一張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 廣譜抗菌藥物的應用原則重癥感染病人，在完成標本采集后，立即啟用某種廣譜抗菌藥物，以覆蓋可能的主要致病菌，早控制病情發(fā)展，最大程度地提高療效與拯救成功率。一旦得到微生物檢查結果報告，應調整治療方案，或換藥以強化針對性，或調整劑量與給藥方式以提高療效。即降階梯治

16、療（de escalation therapy，2001）。第四十二張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 表現(xiàn)之二 忽視特殊感染應用廣譜抗菌藥并不能解決治療問題第四十三張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月大環(huán)內酯類在抗感染方面獨特優(yōu)勢用于首選：衣原體、支原體、軍團菌、彎曲菌、幽門螺旋桿菌感染。還可用于弓形蟲感染與非結核分枝桿菌感染。新一代大環(huán)內酯類對細菌生物膜有抑制與破壞作用。以克拉霉素、羅紅霉素與阿齊霉素等尤佳第四十四張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 磺胺類藥物的治療地位嗜麥芽窄食單胞菌感染 卡氏肺孢子菌感染布魯菌屬感染 弧菌屬感染卡他莫拉菌感染 李斯忒菌感

17、染親水氣單胞菌感染 沙門菌感染志賀菌感染 百日咳菌感染A型溶血性鏈球菌感染 流腦黃桿菌屬感染 小腸耶爾森菌感染第四十五張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月表現(xiàn)之三：對特殊抗菌藥物未采用“重點保護”或適當控制的措施萬古霉素與替考拉寧 是治療耐甲氧西林金葡菌感染與腸球菌感染的最后一張王牌。近年由于不合理應用，盡管耐萬古霉素尚少，但對萬古霉素處于“中介”狀態(tài)者已有明顯上升。上述兩藥不主張用于經(jīng)驗性治療，更不主張用于預防感染。第四十六張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月利福平 對多種病原菌有殺滅作用，包括G+球菌與桿菌，G-球菌、桿菌以及衣原體、分支桿菌等均有抗菌活性由于病原菌對它

18、極易產生耐藥性，故主要用于治療結核病，或與相關藥物聯(lián)用治療某些其他感染不主張單用治療非結核桿菌感染第四十七張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 甲硝唑與替硝唑 對厭氧菌有強大的殺菌作用。近年使用頻率上升，亦有不合理應用現(xiàn)象。一是很少有病原學支持，二是與其他抗厭氧菌藥聯(lián)合應用，如泰能、克林霉素等。第四十八張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月表現(xiàn)之四：未注意抗菌活性的差別 在同一類中，先選用活性強的，治療失敗后卻換用活性弱的；或喜用活性弱的，而不優(yōu)先選用抗菌活性強的。如磷霉素與-內酰胺類抗菌藥物均為作用于細菌細胞壁的廣譜抗菌藥。但前者的抗菌活性弱，只適用于輕、中度感染；若治療較

19、重感染，須與氨基糖苷類合用（有協(xié)同作用），適用于金葡菌（包括MRSA）與銅綠假單胞菌所致感染第四十九張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月對青霉素敏感的葡萄球菌，青霉素的抗菌活性仍比耐酶青霉素強。 如氨芐西林對青霉素敏感的金葡菌抗菌活性遜于青霉素。 一代頭孢抗菌活性： 頭孢唑林頭孢氨芐頭孢拉定頭孢羥氨芐?？墒悄壳皯妙^孢唑林者尚較少。第五十張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月大環(huán)內酯類對多數(shù)G+球菌的抗菌活性較強，而對腸球菌的抗菌活性較弱。阿齊霉素對流感桿菌的抗菌活性比紅霉素強4倍以上。第五十一張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月表現(xiàn)之五： 未依藥敏結果選藥藥敏結果

20、是選藥的重要依據(jù)，盡管藥敏與臨床療效之間的一致率僅是70%80%。如已檢出病原菌，所選藥物為敏感者可繼續(xù)應用，也可選擇針對性較強的窄譜抗菌藥；如已奏效可酌情減量，或改用口服；如臨床未奏效，則依藥敏結果換藥。第五十二張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月藥敏試驗結果的解釋敏感：常規(guī)劑量其平均血藥濃度已超過MIC5倍以上中介：使用較大劑量后，其平均血藥濃度相當于或略高于MIC耐藥：使用大劑量后，其平均血藥濃度仍達不到抑殺該菌所需的MIC第五十三張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 如遇多種藥物均敏感怎么選藥盡可能選：1. 抗菌譜窄的2. 感染局部濃度高的3. 治療方案易于執(zhí)行的4

21、. 不良反應少的5. 利于遏制耐藥性產生的6. 價格合理的7. 藥供充足的第五十四張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月常見不合理選藥表現(xiàn)1.繼續(xù)用已證實耐藥的抗菌藥2.未能及時換上最合適的敏感抗菌藥 ，注意藥代學特點、不良反應不夠等3.誤換可能誘導耐藥性的藥物 如已證實為產ESBLS菌株，卻用頭孢他定或頭孢吡肟第五十五張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 如檢出多重耐藥株，應選用適當藥物聯(lián)合應用，劑量要足，并盡量避開用常用抗菌藥物。第五十六張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 不合理用藥表現(xiàn)（三）“治療方案”不合理第五十七張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年

22、6月表現(xiàn)之一 給藥途徑不盡合理選擇合適的給藥途徑，是關系到治療效果的重要措施之一。一些藥物既有口服制劑，又有注射劑。如頭孢呋辛、頭孢拉定、SMZ-TMP、甲硝唑、替硝唑、磷霉素，氟喹諾酮類、克林霉素，部分大環(huán)內酯類等。輕、中度感染：口服或肌注病情較重者：應采用“序貫治療”。即先用注射劑，后用口服劑，第五十八張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 提倡藥物口服，必須注意幾點抗菌藥物必須在溶解狀態(tài)下才可能吸收；對不吸收或吸收極少的抗菌藥物，只用于腸道術前準備（如氨基糖苷類的口服制劑）或某些腸道感染（咪康唑、萬古霉素）的治療；如用于治療嚴重感染，仍宜靜脈給藥。第五十九張，PPT共一百三十九頁

23、，創(chuàng)作于2022年6月對口服吸收良好的抗菌藥物要注意藥物之間的相互作用多西環(huán)素與含二價、三價陽離子口服藥（鋁、鈣、鎂、鉍、鐵）等，使多西環(huán)素與其螯合，或使服藥者胃內pH增加而吸收減少，血藥濃度降低抗菌作用減弱；氟喹諾酮類亦有類似情況。第六十張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月相反，某些口服藥與抗菌藥物合用卻可使后者吸收增加。如環(huán)丙沙星、洛美沙星、諾氟沙星或氧氟沙星與西咪替丁合用，使其濃度增加。如利福平與克拉霉素合用，利福平的血藥濃度上升。第六十一張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 關于口服抗菌藥物與食物（一）與進餐無關的抗菌藥物1. -內酰胺類：阿莫西林 頭孢氨芐 頭孢克

24、洛2. 萘啶酸 環(huán)丙沙星 依諾沙星 諾氟沙星第六十二張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）宜在餐前0.5-1.0h服用者1. 青霉素V 氨芐西林 氟唑西林 氟氯西林2. 阿奇霉素 紅霉素 羅紅霉素3. 氯霉素 四環(huán)素4. 利福平 5. 拉米夫定第六十三張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）宜在進餐中或餐后服用 阿莫西林/克拉維酸 頭孢泊肟 多西環(huán)素、米諾環(huán)素 夫西地酸（褐霉素） SD SMZ-TMP、呋喃妥因甲硝唑、替硝唑氟胞嘧啶、伊曲康唑、酮康唑金剛烷胺、沙奎那韋第六十四張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 配完后必須立即輸用的藥物阿莫西林（溶解后放置致

25、敏物質增多） 亞胺培南異煙肼青霉素G 如在30放置24h，其效價下降56%，而青霉烯酸增加200倍第六十五張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 靜脈給藥時注意事項是否需要進一步稀釋？可配伍的液體是多少？最高濃度是多少？靜注？靜滴？最佳注射速度是多少？有無其他注意事項？是否需要“復配”？第六十六張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月只能用生理鹽水稀釋者 氨芐西林（在弱酸性溶液中分解加速） 夫西地酸 磺胺嘧啶（pH為9.610.5）不能用生理鹽水稀釋者 兩性霉素B（產生沉淀）第六十七張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月不宜用注射用水 阿米卡星只能用注射用水 異煙肼不宜用

26、5%葡萄糖液稀釋者 萬古霉素第六十八張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月靜脈輸液時的最高濃度（1）0.1mg/ml兩性霉素B 0.2mg/ml米諾環(huán)素 1mg/ml慶大霉素 2mg/ml環(huán)丙沙星、氟康唑 2.5mg/ml阿米卡星（ 0.4g：160ml) 3mg/ml奈替米星第六十九張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 總之，靜脈途徑給藥時，在藥種選擇好之后，注意其配制溶劑、濃度、給藥途徑與速度，是關系到抗菌效果的重要條件。第七十張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 表現(xiàn)之二：劑量過大或過小 每一抗菌藥物的使用劑量，除藥物本身的特點外，應視感染部位、藥敏狀況與肝腎

27、功能等而有所調整。 劑量可按每日每公斤體重或每平方米體表面積計算?？墒?，劑量過大或過小均常發(fā)現(xiàn)。第七十一張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月?lián)吃赫{查100次成人應用阿莫西林-克拉維酸的日用量，結果是：每日 1.2g 20% 2.4g 60% 3.6g 20% (以上均以靜滴給藥）評價：日用量應在3.6g7.2g之間，此組調查說明用量偏小者較多第七十二張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月?lián)吃?87次應用劑量調查：藥物為頭孢哌酮-舒巴坦每日用量 2g者占 32.7% 3g者占 3.2% 4-6g者占 63.6% 9g者占 0.5%評價：成人每日用量應在4-8g之間，約三分之

28、一偏少第七十三張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月另一調查顯示，56例次克林霉素日用量（成人）分別為： 1.2g 18%(10人） 2.4g 82%(46人）評價 日用量應在0.61.8g之間，此組部分病人用量偏大。第七十四張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 氨基糖苷類處理嚴重感染者，無論其 腎功能是否正常，均應給予首次沖擊量 首次沖擊量（mg/kg） 維持量（mg/kg）慶大霉素 1.5-2.0 1.0-1.7 q8h阿米卡星 5-7.5 7.5 q12h奈替米星 1.3-3.25 1-2 q8h 引自國家藥典委員會編臨床用藥須知（2000）第七十五張，PPT共一百三十

29、九頁，創(chuàng)作于2022年6月 可能的危害劑量過大，血藥濃度過高，可引起毒性反應；劑量不足，血藥濃度過低，難以產生療效，易誘發(fā)耐藥性。第七十六張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月表現(xiàn)之三：給藥間隔不合理（1）1. 各藥的半衰期多長？2. 所用抗菌藥物是“濃度依賴型”，還是“時間依賴型”？第七十七張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 表現(xiàn)之三：給藥間隔不合理（2）3. 所用抗菌藥物對所針對的病原菌的PAE有什么特征？4. 所用藥物劑量的最高血濃度、組織藥物濃度和感染部位濃度是多少？是否已超過MIC？能否達到治療目的？5.病人的腎功能狀況等如何？第七十八張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)

30、作于2022年6月 半衰期是安排給藥方案(包括給藥間隔)的重要參數(shù)。通常在一次給藥經(jīng)過3.32個半衰期，體內剩余僅10%；如經(jīng)過6.64個半衰期，則僅剩余1%。但是，在單位時間內，血藥濃度水平越高，即消除的藥量越多。第七十九張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月注意腎功能對半衰期的影響鏈霉素的半衰期為2.42.7h，腎功能衰竭時可達50110h；環(huán)丙沙星的半衰期為4h左右，腎功能減退時稍延長（6h）。第八十張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 有明顯PAE者: 最佳給藥間隔=血藥濃度MIC的時 間+PAE的時間無明顯PAE者: 給藥間隔=血藥濃度MIC的時間第八十一張，PPT

31、共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 短半衰期抗菌藥物（t1/212h之間）一日給藥一次,無論劑量多大，都是不合理的，如青霉素的半衰期僅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投藥一次等距離投藥較妥。第八十二張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 對時間依賴型抗菌藥物，白天多次給藥，黑夜則12h不給藥，也是不合理的。因為不能有效維持MIC，影響抗感染效果。第八十三張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 長半衰期的時間依賴型抗菌藥物，可以一日一次。如頭孢曲松 半衰期為8h，可以一日一次給藥。在門診病人中，能顯示其優(yōu)越性。第八十四張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 濃度依賴

32、型抗菌藥物，其抗菌活性在一定劑量范圍內隨濃度增加而增加，如病情并不十分重，可以一日一次。如鏈霉素（半衰期僅2-3h）治療肺結核，通常為一日一次。第八十五張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 半衰期長的濃度依賴型抗菌藥物，只需一日一次。 如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次； 阿齊霉素半衰期長達35-48h，一日一次，也有人主張可隔日一次。第八十六張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 表現(xiàn)之四：療程過短或過長凡用藥一二次或1-2日，即被停用或換用，大多屬于不合理用藥。原因多樣：診斷改變；藥物供應中斷；上級醫(yī)師不同意下級醫(yī)師用藥；發(fā)生嚴重不良反應（如過敏性反應）。第八十七張

33、，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 用藥15日以上的原因1. 病情需要：如結核病、感染性心內膜炎、慢性骨髓炎、前列腺炎；2. 判明是否痊愈遇到困難，擔心復發(fā)；3. 醫(yī)生無計劃一直用到出院。一般說，用藥15d以上而療效不好，應尋找原因。第八十八張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月表現(xiàn)之五：聯(lián)合用藥過多與聯(lián)用不恰當使用適應證失控，導致聯(lián)合用藥率過高聯(lián)合方式雜亂，甚至同一種病一人一式，已出現(xiàn)“失大于得”的局面第八十九張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 聯(lián)合用藥的目的1. 擴大抗菌譜，并希望產生協(xié)同或相加作用，以提高療效，用于控制嚴重感染；2. 希望減少某些耐藥菌株（如

34、結核菌）；3. 減少抗菌藥物不良反應（通過減少單個抗生素的劑量）。第九十張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月某綜合醫(yī)院（非手術科室）2001年資料單用 67.7%聯(lián)用 32.3% 二聯(lián) 22.0% 三聯(lián) 7.6% 四聯(lián)以上 2.7%第九十一張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月某三甲醫(yī)院圍術期聯(lián)合用藥率（手術科室）（n=1009）術前 單用61.3% 聯(lián)用38.7%術后 單用50.6% 聯(lián)用49.4 包括二聯(lián) 39.9% 三聯(lián) 6.5% 四聯(lián)以上 3.0%第九十二張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 聯(lián)用后出現(xiàn)拮抗作用（1）如克林霉素+紅霉素（兩藥的作用靶位相同，均

35、為核糖體50S亞單位）快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)用應盡量避免，前者如大環(huán)內酯類，后者如-內酰胺類第九十三張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月聯(lián)用后出現(xiàn)拮抗作用（2）利福平與甲氧芐啶（TMP）合用，使前者清除明顯增加和半衰期縮短呋喃妥因與喹諾酮類合用，對變形桿菌、克雷伯菌出現(xiàn)拮抗作用。哌拉西林與頭孢西丁并用，對銅綠假單胞菌等可能出現(xiàn)拮抗作用。第九十四張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月常見耐藥菌感染的治療現(xiàn)狀第九十五張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月當前院內感染面臨的耐藥菌G+球菌MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）VRE

36、（耐萬古霉素腸球菌）第九十六張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月當前院內感染面臨的耐藥菌G-桿菌腸桿菌科：ESBL （超廣譜-內酰胺酶 ） 肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌等AmpC（染色體介導I型-內酰胺酶） 陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌等 非發(fā)酵菌屬（多重耐藥） 銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、 嗜麥芽窄食單胞菌第九十七張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第第 三三 代頭孢菌素代頭孢菌素過度使用后過度使用后的的選擇作用選擇作用G-G-G+G+產產 ESBLESBL 的的大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷伯菌伯菌 等等高產高產 AMP CAMP C 酶酶的的腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌

37、，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，VREVRE，PRPPRSP對第三代，及第對第三代，及第四代頭孢菌素等四代頭孢菌素等耐藥耐藥對第三代頭孢菌素及對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復合制劑酶抑制劑復合制劑耐藥耐藥碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素 碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素 萬古霉素萬古霉素第九十八張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月細菌耐藥的主要機制滅活酶產生靶點改變孔蛋白改變主動外排其他機制第九十九張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第一百張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月外排泵作用:假單胞菌耐藥機制之一Ada

38、pted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亞胺培南和美羅培南在此進入美羅培南被外排泵排出，而亞胺培南未被排出外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞質連接體脂蛋白(Mex A)細胞質膜外排泵 (Mex B)膜孔蛋白第一百零一張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月細胞外膜、細胞壁細胞膜OprD2蛋白通道異常導致膜通透性減低：綠膿、肺克的細菌外膜存在蛋白質構成的對不同藥物的特異性通道。通道缺失或低表達會導致膜通透性減低。第一百零二張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 靶位蛋白的改變細

39、菌可改變抗生素與核糖體的結合部位而導致大環(huán)內酯類、林可霉素類與氨基苷類等抗菌藥物不能與其作用靶位結合、或阻斷抗菌藥抑制細菌合成蛋白質的能力耐藥金葡、耐藥表葡、 耐藥肺炎鏈球菌PBPs結構改變，并與-內酰胺藥物親合性下降 MRSA: PBP2a第一百零三張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月內酰胺酶 - 最主要的滅活酶是微生物所產生破壞青霉素類、頭孢菌素類等活性的物質，包括所有-內酰胺酶，如廣譜-內酰胺酶、AmpC酶、超廣譜-內酰胺酶，金屬-內酰胺酶等，目前已發(fā)現(xiàn)300多種。細菌產生內酰胺酶是細菌對內酰胺類抗生素耐藥的最主要和常見的耐藥機制第一百零四張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于202

40、2年6月廣譜內酰胺酶廣譜酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要滅活青霉素和 一、二代頭孢，對三代頭孢菌素無水解作用第一百零五張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月超廣譜內酰胺酶 (ESBLs)主要由克雷伯菌和大腸埃希菌產生部分由粘質沙雷菌、弗勞地枸櫞酸菌、陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌產生經(jīng)質粒介導，由普通的內酰胺酶基因 (TEM-1、TEM-2、SHV-1)突變而來，能水解-內酰胺抗生素臨床對內酰胺類耐藥，呈多重耐藥對碳青霉烯類和頭霉烯類敏感，對酶抑制劑敏感第一百零六張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ESBLs的靶抗生素頭孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)頭孢他啶(

41、ceftazidime)(CAZ)頭孢噻肟(cefotaxime)(CTX)頭孢曲松(ceftriaxone)(CRO)氨曲南 (aztreonam)(ATM)第一百零七張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月產ESBLS的可能原因1.與應用三代頭孢菌素過多有關（尤其是頭孢他啶，還有頭孢曲松、噻肟）2.與病人免疫功能有關中性粒細胞減少者（尤其是兒童）腫瘤病人（放、化療）慢性病病人住院較久者長期預防性用藥者第一百零八張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ESBLs的辯認: 耐藥性特點腸桿菌科細菌尤其大腸,克雷伯菌對一個或多個三代頭孢敏感性下降 常伴有氨基甙,喹諾酮協(xié)同耐藥頭孢呋新耐

42、藥酶抑制劑,頭孢西丁部分有效亞胺培南敏感臨床治療效果不好第一百零九張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ESBLs的治療對策(1)(1)三代頭孢菌素：CTX和CAZ耐藥率高四代頭孢菌素：耐藥率不很高，對部分ESBLs穩(wěn)定(3)頭霉素有效，但MIC90值為 256g/ml，耐藥率為16%，可能是由于細菌外膜孔蛋白的缺失造成的(4) 泰能是目前對產ESBLs細菌最有效的內酰胺抗菌藥物第一百一十張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ESBLs的治療對策(2)(5)含酶抑制劑的復合制劑：耐藥率較低，但中敏率較高，分別為 22%和28%，可能是細菌同時產生一定量的TEM-1和SHV-1而

43、造成對復合制劑耐藥程度的增加。在用復合制劑治療時需適當增加劑量第一百一十一張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ESBL()菌株的治療建議使用復合藥：頭孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦 嚴重感染:美羅培南，亞胺培南三代頭孢菌素、頭霉素類、阿米卡星和環(huán)丙不適于產ESBLs菌株感染的治療，尤其是環(huán)丙，除非藥敏證明是敏感的第一百一十二張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月AmpC酶及耐藥特點(1)AmpC酶 由ampC基因編碼產生(2)ampC基因表達同時受ampD，ampR，ampG等多種基因調控，是頭孢菌素酶的代表酶(3)屬于染色體Bush1型酶或Ambler C 類酶第一百一

44、十三張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月AmpC酶及耐藥特點AmpC酶水解以下抗生素：青霉素類 耐藥頭霉素類 耐藥1,2,3代頭孢菌素類 耐藥單環(huán)類 耐藥加酶抑制劑復合藥耐藥 可分為誘導型，結構型和質粒型。第一百一十四張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 腸桿菌屬沙雷菌屬枸櫞酸菌屬治療建議產誘導型AmpC酶： 頭孢吡肟, 頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉/他唑巴坦, 頭孢他啶, 碳青酶烯類,氟喹諾酮類產結構型AmpC酶： 頭孢吡肟，碳青酶烯類，氟喹諾酮類產ESBL： 碳青霉烯類，哌酮/舒巴坦,哌拉/他唑巴坦, 頭孢吡肟，氟喹諾酮產SSBL： 碳青酶烯類，頭孢吡肟，氟喹諾酮類或聯(lián)合阿米

45、卡星第一百一十五張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 耐藥株葡萄球菌感染 藥物的選擇取決于耐藥特征：對甲氧西林敏感抑或耐藥感染程度與發(fā)生背景感染部位 目前很少首選青霉素G，除非已證實為不產酶株所致第一百一十六張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 對甲氧西林敏感株通常單用耐酶青霉素：主要是雙氯西林、氯唑西林或苯唑西林較重者，并用慶大霉素或阿米卡星等，也可合并應用萬古霉素、利福平等備選用藥： 頭孢唑林 克林霉素 大環(huán)內酯類 磷霉素 環(huán)丙沙星第一百一十七張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 耐甲氧西林者最有效藥物是糖肽類，如萬古、去甲萬古以及替考拉寧等如嚴重感染（敗血癥

46、、心內膜炎），聯(lián)用利福平，優(yōu)點：它能穿透葡萄球菌形成的生物膜，加之滲透性好，可提高其殺菌活性；聯(lián)用磷霉素（它干擾細菌細胞壁合成第一步，萬古為干擾其第二步）或阿米卡星第一百一十八張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 腸球菌感染（1） 敏感株：青霉素、氨芐西林或氨芐西林-舒巴坦，聯(lián)用氨基糖苷類；頭孢硫咪、頭孢匹羅，可與氨基糖苷類聯(lián)用。第一百一十九張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 腸球菌感染（2） 如無效，可能為耐氨基糖苷類株可選用： 環(huán)丙沙星+氨芐西林 萬古霉素+利福平 亞胺培南+青霉素（延長PAE ） 依藥敏結果選用大環(huán)內酯類第一百二十張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 腸球菌感染（3）耐萬古霉素株（有多種基因決定）： 替考拉寧（單用）或與亞胺培南聯(lián)用， 或鏈陽霉素（streptogramin）多重耐藥株亦可用鏈陽霉素第一百二十一張，PPT共一百三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月耐藥株大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌感染兩菌是產ESBLS最常見的細菌兩菌中，也有產非誘導性AmpC內酰胺酶少數(shù)菌可同時產上述兩種酶攜帶ESBL基因的質粒上還可同時攜帶氨基糖苷類與喹諾酮類的耐藥基因第一百二十二張，P