1、 藥物毒理學(xué) 劉瑞麗 博士 藥學(xué)院藥理學(xué)教研室 E-mail：精選ppt 教學(xué)目標(biāo)1、掌握 毒理學(xué)、毒物、毒性、毒素的定義；藥物毒理學(xué)的定義、研究任務(wù)及領(lǐng)域；藥物毒性作用類別。2、熟悉 藥物的毒性特征及藥物毒性作用機(jī)制3、了解 藥物毒性評價程序及藥物毒理學(xué)的研究進(jìn)展。精選ppt毒理學(xué)(toxicology)toxic 拉丁語toxious(有毒的)古希臘詞toxikn(毒物)toxon(弓箭)logy -古希臘詞logos(描寫)毒理學(xué)：描述毒物的學(xué)科，也有人譯為毒物學(xué)1655精選ppt毒理學(xué)發(fā)展簡史一、古代 萌芽5000年前(30002000B.C)。 有文字記載約3500年歷史。1500

2、B.C古埃及醫(yī)書中已記載Pb、Cu、Sn等有毒。我國宋朝洗冤集錄，明朝初本草綱目。 在古代，有毒物質(zhì)主要被作為殺傷工具。 精選ppt毒理學(xué)發(fā)展簡史二、產(chǎn)業(yè)革命前 由于社會上中毒、毒殺、誤服-法醫(yī)毒理 化學(xué)藥物的合成-藥物毒理 毒理學(xué)試驗(yàn)研究始于16世紀(jì)，由Paracelsus奠定基礎(chǔ).精選ppt All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself.

3、 It is the dose that makes a substance a poison. Parcelsus(1493-1548) 所有物質(zhì)都是毒物，沒有不是毒物的物質(zhì)，唯有劑量使之區(qū)分為毒物還是藥物。 物質(zhì)本身不是毒物，主要是劑量才使一個物質(zhì)變成毒物。精選ppt三、工業(yè)革命后(19世紀(jì)) 職業(yè)中毒工業(yè)毒理學(xué)，現(xiàn)代毒理學(xué)開始形成。 毒理學(xué)作為一門獨(dú)立學(xué)科，首先由Orfila （1798-1853，西班牙醫(yī)生）奠定基礎(chǔ)，發(fā)表了第一本專著(1815年)。 毒理學(xué)發(fā)展簡史精選ppt 現(xiàn)代毒理學(xué)至今發(fā)展了約100年。 但直到20世紀(jì)50年代以前，毒理學(xué)基本上是藥理學(xué)和法醫(yī)學(xué)的延伸。 主要描述中

4、毒的表現(xiàn)。毒理學(xué)發(fā)展簡史精選ppt二次世界大戰(zhàn)后，工農(nóng)業(yè)快速發(fā)展，特別是化學(xué)工業(yè), 環(huán)境污染嚴(yán)重，發(fā)生公害事件。生化和遺傳學(xué)飛速發(fā)展，為毒理學(xué)的發(fā)展提供理論基礎(chǔ)。 歐美一些國家制訂了法規(guī)。 毒理學(xué)自身的發(fā)展。二十世紀(jì)50年代后毒理學(xué)進(jìn)入快速發(fā)展時期毒理學(xué)發(fā)展簡史精選ppt 毒理學(xué)肩負(fù)著保護(hù)人體健康、保護(hù)生態(tài)環(huán)境的重大責(zé)任，它是人類生活最為貼近的學(xué)科之一。所以，有人把它作為一個警察學(xué)科，既要對進(jìn)入環(huán)境的各類化學(xué)品簽發(fā)護(hù)照，又要對進(jìn)入環(huán)境的化學(xué)品的危害性進(jìn)行評價。Toxicology is a science for the wellbeing of mankind！精選ppt 早期毒理學(xué)：研究不

5、同毒物的使用，著重關(guān)注毒物對機(jī)體的急性危害或致死作用。 現(xiàn)代毒理學(xué)：研究在特定情況下，機(jī)體接觸化學(xué)、生物或物理物質(zhì)而產(chǎn)生有害作用（毒性）的科學(xué)。精選ppt定性：鑒定環(huán)境中導(dǎo)致機(jī)體傷害作用的有害物質(zhì)。定量：檢測導(dǎo)致機(jī)體危害/毒性的接觸環(huán)境?，F(xiàn)代毒理學(xué)任務(wù)精選ppt實(shí)驗(yàn)性科學(xué): 研究毒性物質(zhì)對機(jī)體有害作用發(fā)生發(fā)展表觀特征和機(jī)制、最終結(jié)果及其危險因素，主要用于對外源性物質(zhì)的安全性評價和危險性評估。毒理學(xué)精選ppt 藥物毒理學(xué)研究范圍藥物在使用過程中，不可避免地出現(xiàn)不良 反應(yīng)的規(guī)律與特征歸納、相關(guān)機(jī)制探索。新藥臨床前安全性評價、臨床試驗(yàn)及臨床合理用藥。精選ppt藥害事件回顧1、沙立度胺與海豹畸形藥物：

6、沙立度胺，反應(yīng)停； 治療妊娠嘔吐；時間: 1957年上市；國家: 前西德、英國等歐洲國家；危害：海豹畸形。精選ppt 沙立度胺導(dǎo)致的嬰兒海豹肢畸形精選ppt藥害事件回顧2、乙烯雌酚與少女陰道癌 藥物：乙烯雌酚； 治療：患者母親，保胎； 美國：1966-69年（波斯頓婦科醫(yī)院）； 危害：少女陰道癌（8-25歲）； 遲發(fā)性毒性作用。精選ppt藥害事件回顧3、拜斯停與橫紋肌溶解癥 藥品：西立伐他汀鈉片 治療：高脂/膽固醇血癥； 德國拜爾公司，1997年上市；我國2000年4月進(jìn)口； 危害：橫紋肌溶解癥，腎損害； FDA于2001年8月8日，我國于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。精選ppt4、鹽酸

7、苯丙醇胺與腦卒中 藥物：鹽酸苯丙醇胺，PPA; 鼻塞； 含于多種感冒藥中（當(dāng)時的 康泰克、康得、感冒靈膠囊）； 危害：出血性腦卒中； FDA于2000年11月6日，我國于2000年11月14日撤銷一切含PPA的制劑。藥害事件回顧精選ppt藥害事件回顧5、氨基糖苷類抗生素與耳聾 藥物：慶大霉素，卡那霉素； 治療：感染性疾??； 危害：我國聾啞兒童180萬，藥物致聾啞占60%，約100萬。精選ppt藥害事件回顧 2004年9月30日默沙東宣布將對治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的萬絡(luò)（羅非昔布，rofecoxib）實(shí)施全球召回，原因是發(fā)現(xiàn)服用該藥物18個月以上可能會導(dǎo)致心臟病和中風(fēng)幾率升高。 2006年4月22日和

8、24日，齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的亮菌甲素注射液,重癥肝炎病人中先后出現(xiàn)兩例急性腎功能衰竭癥狀，至29日、30日又出現(xiàn)多例相同癥狀病人。 精選ppt 2007年1月12日，互聯(lián)網(wǎng)出現(xiàn)一個名為“全國緊急封存所有佰易免疫球蛋白！球蛋白出現(xiàn)重大問題！”2007年12月13日發(fā)生的默克公司因懷疑在生產(chǎn)過程中受到污染宣布在全球緊急召回13個批次約100萬支兒童HIB（B型流感嗜血桿菌）疫苗.藥害事件回顧精選ppt 嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識到新藥臨床前藥物毒理學(xué)研究的重要意義。 藥物毒理學(xué)的性質(zhì)和任務(wù)？精選ppt藥物毒理學(xué)：研究藥物對機(jī)體有害作用的科學(xué)。1、人類在應(yīng)用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地

9、導(dǎo)致機(jī)體全身或局部病理學(xué)改變，甚至引起不可逆損傷或致死作用；2、藥物對機(jī)體有害作用的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸、毒理機(jī)制及其危險因素的科學(xué)；3、新藥上市前的安全性評價和危險性評估。精選ppt有毒（toxic)：具有產(chǎn)生一種未預(yù)料到或（并）有害于健康作用的特征。毒性（toxicity)：指理化或生物物質(zhì)對機(jī)體產(chǎn)生的任何有毒（有害）于健康作用的特征。藥物毒理學(xué)的相關(guān)術(shù)語精選ppt靶部位（target site)：藥物造成損傷的部位。毒性靶組織（target tissue of toxicity）：被藥物損傷的組織。毒性靶器官（target organ of toxicity)：被藥物損傷的器官。藥物毒理學(xué)的相

10、關(guān)術(shù)語精選ppt直接的毒性作用：藥物到達(dá)損傷部位。間接的毒性作用：藥物毒性作用首先改變了機(jī)體某些調(diào)節(jié)功能繼而影響其他部位。藥物毒理學(xué)的相關(guān)術(shù)語精選ppt 毒理學(xué)的研究任務(wù)描述性毒理學(xué)（descriptive toxicology）： 毒效 ：急性， 長期（遺傳毒性、生殖毒性和致癌性）； 毒代：吸收、分布、代謝、蓄積 ； 毒性作用的量效試驗(yàn)。 機(jī)制毒理學(xué)（mechanistic toxicology）：應(yīng)用毒理學(xué)（applied toxicology）： 藥物非臨床安全性評價 法醫(yī)， 臨床，環(huán)境，職業(yè) 精選ppt毒理學(xué)研究內(nèi)涵驗(yàn)證理化或生物因素對機(jī)體有害作用的本質(zhì)。評價特殊染毒情況下毒性出現(xiàn)的可

11、能。精選ppt 認(rèn)識并掌握藥物的毒性作用； 為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)； 在用藥過程中避免或減輕這些有毒作用的發(fā)生。藥物毒理學(xué)的基本目的精選ppt毒物 (toxicant, poison, toxic agent)：通常指人工制造的毒性物質(zhì)。在日常接觸途徑和劑量下即能對機(jī)體產(chǎn)生損害作用的化學(xué)物質(zhì)。二、藥物毒性作用類別精選ppt 毒素(toxin) ：是活的生物有機(jī)體中存在的或向外界釋放、分泌的一類具有明顯生物活性物質(zhì)。根據(jù)來源可分為動物毒素、植物毒素、微生物毒素三類。精選ppt植物毒素(plant toxin) 含苷類植物：強(qiáng)心毒苷、氫氰酸、皂素等 含生物堿類植物：烏頭堿、雷公藤堿等 含毒蛋白

12、類植物：相思豆、巴豆樹等 含酚類化合物植物：魚藤酮(毒血藤)兒茶酚(漆樹) 精選ppt通過叮咬或刺蟄釋放的動物毒素叫毒液(venom) 。微生物毒素真菌毒素內(nèi)毒素(endotoxin)外毒素(exotoxin)動物毒素蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、響尾蛇爬蟲類：毒蜥蜴兩棲類：青蛙、蟾蜍和蠑螈魚類：鲀毒魚類、膽毒魚類、卵毒魚類 肉毒魚類海洋生物：大約有4萬種昆蟲：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、螞蟻等細(xì)菌毒素霉菌毒素精選ppt毒物的分類靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)）用途（藥物,化妝品,溶劑,食品添加劑）來源（動物和植物毒素）毒性作用（致癌,致畸,致突變）作用機(jī)制（巰基抑制劑,高鐵血紅蛋白形成劑）精選ppt致病藥

13、理學(xué)藥物毒理學(xué)安全合理用藥治病Pharmaceutical ToxicologyPharmacology藥物是一把雙刃劍精選ppt治療量時通常不產(chǎn)生；最小中毒量用量過高；用藥時間過長；用藥者本身為過敏體質(zhì)；遺傳異常。藥物中毒的特征精選ppt藥物本身的理化性質(zhì)；給藥情況：途徑、頻率等；如何被機(jī)體代謝：體內(nèi)滯留時間。即影響靶組織藥物濃度的因素。藥物毒性的重要相關(guān)因素精選ppt量反應(yīng)量效關(guān)系（dose-effect relationship）：藥物的毒性效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。量反應(yīng)（graded response）：毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的量變。例：心率快慢、粒細(xì)胞數(shù)多少、血壓升降等?？捎?/p>

14、具體的數(shù)字或最大反應(yīng)的百分率表示。精選ppt S型曲線： 毒性效應(yīng)(縱)和對數(shù)濃度(橫) 作圖； 中段斜率陡毒性效應(yīng)劇烈； 中段斜率平坦毒性效應(yīng)緩和。 量反應(yīng)精選ppt 質(zhì)反應(yīng)（quantal response or all-or-none response）：毒性效應(yīng)以全或無、陰性或陽性等表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。 必須用多個動物或標(biāo)本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱以陽性率表示。質(zhì)反應(yīng)精選ppt質(zhì)反應(yīng)S型曲線：累加陽性率(縱)與對數(shù)劑量或濃度(橫)作圖；可以看出半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量。精選ppt半數(shù)致死量（median lethal dose, LD50 ）：能引起50%的動物死

15、亡的濃度或劑量。半數(shù)有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的動物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。 質(zhì)反應(yīng)治療指數(shù)（therapeutic index, TI）：TI= LD50/ ED50用以表示藥物的安全性。精選ppt 有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時，以治療指數(shù)評價藥物的安全性并不可靠。 安全范圍（margin of safety）： ED95LD5（或ED99LD1）之間的距離。值越大越安全。 安全范圍精選ppt 藥物毒性作用與藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng) （adverse reaction)：符合適應(yīng)癥且在常用劑量下，出現(xiàn)不符合用藥目的并為病人帶

16、來不適或痛苦的有害反應(yīng)。包括：副反應(yīng)、毒性反應(yīng)（含特殊毒性）、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)。精選ppt 藥物毒性作用與藥物不良反應(yīng)藥物毒性作用：除上述特定用藥情況出現(xiàn)的不良反應(yīng)外，還包括誤用、濫用和不正當(dāng)目的使用時出現(xiàn)的對機(jī)體損傷作用。 藥物毒性作用藥物不良反應(yīng)精選ppt 藥物的毒性作用 藥物本身固有的，在劑量過大或蓄積過多時對靶組織（器官）呈現(xiàn)的危害性反應(yīng)。通過臨床前研究（安全性評價）和臨床研究，通?？梢灶A(yù)知，但不一定可避免。變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)也歸屬于藥物毒性作用。精選ppt藥源性疾病（drug induced disease）：以藥物為致病因子引起人體功能或組織結(jié)構(gòu)損傷，并具

17、有相應(yīng)的臨床癥狀和體征的疾病。 如：慶大霉素引起的神經(jīng)性耳聾， 肼屈嗪引起的紅斑狼瘡。 藥源性疾病精選ppt從臨床應(yīng)用角度可將藥物毒性作用分為以下幾種：變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）毒性反應(yīng)（toxic reaction）致癌性（carcinogenesis）生殖毒性和發(fā)育毒性（reproductive and developmental toxicity）致突變與遺傳毒性（mutagenesis and genetic toxicity）特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）藥物毒性作用類別精選ppt機(jī)體對藥物的不正常免疫反應(yīng)，非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏化過

18、程而發(fā)生的反應(yīng)。也稱過敏反應(yīng)(hypersensitive reaction)。 特點(diǎn)：因藥因人而異，與藥物效應(yīng)及劑量無關(guān)，用藥理拮抗藥解救無效。變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）精選ppt變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）皮疹過敏性紫癜精選ppt反應(yīng)：皮疹、皮炎、支氣管哮喘、造血系統(tǒng)抑制、肝腎功能損害、過敏性休克，嚴(yán)重的可致死。過敏物質(zhì)：藥物本身或代謝物或雜質(zhì)。例：青霉素。與水解產(chǎn)物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關(guān)?，F(xiàn)用現(xiàn)配。變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）精選ppt皮膚過敏試驗(yàn)：有作用，但有局限。詢問過敏史。慎用易引起變態(tài)反應(yīng)的藥物。新藥臨床研究：可以發(fā)現(xiàn)一

19、些有變態(tài)反應(yīng)的藥物，但由于種屬差別，有局限性。常選豚鼠作實(shí)驗(yàn)動物。變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction）精選ppt 在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應(yīng)。 例：利福平（肝臟） 一般是可以預(yù)知的，是應(yīng)該避免的。毒性反應(yīng) (toxic reaction )精選ppt急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌新藥臨床前評價的作用：急性毒性試驗(yàn)：治療指數(shù)、動物死亡前癥狀； 對機(jī)體的可能損害；長期毒性試驗(yàn)：靶器官、損傷程度及其可逆性。毒性反應(yīng) (toxic reaction )精選ppt洋地黃類，氨基糖苷類、降糖藥（胰島素，磺酰脲類

20、）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（受體阻斷劑）治療指數(shù)小的幾類藥物精選ppt屬于長期用藥產(chǎn)生的毒性：可以是遲發(fā)效應(yīng)：20-30年參見第21頁 圖1-4 致癌性（carcinogenesis）遺傳毒性損傷非遺傳毒性損傷致癌己烯雌酚胚胎陰道癌精選ppt 致癌性（carcinogenesis） 已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、 已有致癌報道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。精選ppt 生殖毒性和發(fā)育毒性(reproductive and de

21、velopmental toxicity） 生殖毒性：針對育齡人群，用藥后對生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。發(fā)育毒性：特指孕期用藥，關(guān)注藥物對胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。多代生殖毒性評價：藥物對子代生殖系統(tǒng)的影響。精選ppt 致突變與遺傳毒性(mutagenesis and genetic toxicity )藥物損傷人類遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對人類本身及后代的影響。染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）； 遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）。精選ppt突變的后果損傷細(xì)胞 死亡DNA損傷血液系統(tǒng)疾病 癌變、畸變損傷細(xì)胞成活精選ppt特異質(zhì)反應(yīng) （idiosyncrasy） 用藥

22、者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。 特點(diǎn)：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴(yán)重程度與劑量成比例。藥理拮抗藥解救可能有效。藥理遺傳異常所致，抗瘧藥伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白癥。精選ppt速發(fā)性毒性作用（immediate toxicity）：治療過程中，給藥后不久出現(xiàn)的。遲發(fā)性毒性作用（delayed toxicity）：給藥后很久才出現(xiàn)的。如乙烯雌酚?？赡嫘远拘孕?yīng)（reversible toxic effects）：停藥或減量后可以逐漸減輕消失。不可逆性毒性效應(yīng)（irreversible toxic effects）：

23、一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)。精選ppt局部毒性作用（local toxicity）：僅在首次接觸的局部產(chǎn)生毒性效應(yīng)。全身毒性作用（systemic toxicity）：藥物被吸收進(jìn)入循環(huán)分布于全身產(chǎn)生效應(yīng)。 并非對全身器官組織都具有相似的效應(yīng)，通常只對12種靶組織產(chǎn)生毒性效應(yīng)，且毒性程度也可不同。精選ppt第二節(jié) 藥物毒性作用機(jī)制精選ppt到達(dá) 細(xì)胞功能紊亂、損傷修復(fù)紊亂毒物1234毒性作用與靶分子相互作用藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段精選ppt終毒物（ultimate toxicant）與內(nèi)源性靶分子起作用，并導(dǎo)致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學(xué)物質(zhì)。原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧和

24、活性氮。一、從給藥部位到靶組織1423毒物毒性作用精選ppt藥物毒性作用強(qiáng)度：取決于終毒物在作用部位的濃度及其持續(xù)時間。靶分子部位終毒物濃度：取決于靶位增加或減少的相對動態(tài)過程。終毒物在靶位的蓄積：取決于其在作用部位的吸收、分布、再吸收和代謝活化。精選ppt二、終毒物與靶分子的反應(yīng)毒物1243毒性作用ABC到達(dá)與靶分子相互作用 細(xì)胞功能紊亂、損傷修復(fù)紊亂精選ppt反應(yīng)類型非共價鍵結(jié)合共價鍵結(jié)合去氫反映電子轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)靶分子屬性反應(yīng)性易感性關(guān)鍵功能結(jié)果功能紊亂結(jié)構(gòu)破壞新抗原生成終毒物與靶分子反應(yīng)：毒性發(fā)展繼發(fā)步驟終毒物靶分子精選ppt1、非共價鍵結(jié)合：氫鍵和離子鍵形成；終毒物和膜受體、細(xì)胞內(nèi)受體、

25、離子通道和某些酶相互作用；士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波醇酯與蛋白激酶C結(jié)合；鍵能相對低，通常是可逆的。（一）毒性反應(yīng)類型精選ppt2、共價鍵結(jié)合： 從根本上改變生物大分子； 具有不可逆性；藥物毒理學(xué)上意義重要。（一）毒性反應(yīng)類型精選ppt（一）毒性反應(yīng)類型R-SHR-S-S-R or R-SOH3、氫鍵吸引：CH2羰基+胺類與DNA或其他蛋白 形成交叉聯(lián)接DNA脫氧核糖C-4-基水解后鏈斷裂脂肪酸脂肪基團(tuán)激發(fā)脂質(zhì)過氧化精選ppt（一）毒性反應(yīng)類型4、電子轉(zhuǎn)移：血紅蛋白Fe2+ 血紅蛋白Fe3+高鐵血紅蛋白癥、亞硝基氧化血紅蛋白苯胺類（如非那西?。┓宇悾ㄈ?-羥基伯氨喹）血紅蛋

26、白共氧化高鐵血紅蛋白和過氧化氫精選ppt（一）毒性反應(yīng)類型蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶蓖麻毒：核蛋白體水解碎裂，阻斷蛋白合成。5、酶反應(yīng)：精選ppt 藥物及其活性代謝物作用與體內(nèi)生物大分子，都基于它們的化學(xué)活性。 多于一種化學(xué)活性的藥物及其代謝物可有多種機(jī)制與各種靶分子反應(yīng)。精選ppt（二）靶分子屬性靶分子通常是大分子：核酸和蛋白質(zhì) 也可以是小分子：膜脂質(zhì)一般不是高能化合物：ATP和輔酶 靶分子是： 酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶。 受體：嗎啡與阿片受體。 離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。 DNA: 黃曲霉素與DNA。 精選ppt靶分子與藥物毒性相關(guān)性的決定因素（1）終毒物是否能夠與靶點(diǎn)結(jié)合

27、并進(jìn)一步影響其功能；（2）終毒物是否在靶位達(dá)到有效濃度；（3）終毒物是否在機(jī)制上與所見毒性相關(guān)的方式改變靶點(diǎn)。精選ppt（三）靶分子的毒物效應(yīng)1、靶分子功能障礙 嗎啡：阿片受體 激活； 佛波醇酯：蛋白激酶C 激活; 阿托品：膽堿能M受體 阻斷； 筒箭毒堿：膽堿能N受體 阻斷； 士的寧：甘氨酸受體 阻斷； 河豚毒素：鈉離子通道 阻斷； 長春堿：微管蛋白 防礙聚合； 松胞菌素：肌動蛋白 解聚；精選ppt（三）靶分子的毒物效應(yīng)1、靶分子功能障礙改變蛋白構(gòu)象或結(jié)構(gòu)影響DNA的模板功能 黃曲霉素:造成復(fù)制時核苷酸錯配。 阿霉素：嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。精選ppt（三）靶分子的毒物效應(yīng)2、靶分子結(jié)構(gòu)破壞 通

28、過交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥；影響靶分子的結(jié)構(gòu)與功能； 某些靶分子受化學(xué)品攻擊后極易自動降解。3、新抗原形成 氟烷：肝炎樣綜合征； 藥物-蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細(xì)胞缺乏癥。精選ppt三、細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致的毒性毒物1234毒性作用ABC到達(dá)與靶分子相互作用細(xì)胞功能紊亂、損傷修復(fù)紊亂精選ppt細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞維持基因表達(dá)失調(diào)細(xì)胞活動失調(diào)內(nèi)部維持失調(diào)外部維持失調(diào)靶分子的作用不適當(dāng)?shù)模?細(xì)胞分裂腫瘤形成，致癌 凋亡組織退化，致畸如，不適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)肌肉活動： 震顫、驚厥、痙攣、心律失常 昏迷、麻痹、感覺異常損傷： ATP合成、鈣調(diào)節(jié)、蛋白合成、微管功能、膜功能細(xì)胞損傷/死亡整合系統(tǒng)功能損傷 如

29、：止血出血毒性發(fā)展第三步：細(xì)胞的調(diào)節(jié)或維持功能改變精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂1、基因表達(dá)失調(diào)：（1）轉(zhuǎn)錄失調(diào)：轉(zhuǎn)錄: DNAmRNA 轉(zhuǎn)錄因子 配基活化 外源藥物/毒物在極量或發(fā)育的關(guān)鍵時期引起配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的毒性。P15 表1-1精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂 藥物可與基因啟動區(qū)域、轉(zhuǎn)錄因子、或轉(zhuǎn)錄前復(fù)合物的其它成分相互作用，其中轉(zhuǎn)錄因子活性改變最常見。精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂（2）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)： 干擾細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，如磷酸化和脫磷酸化。 如：AP-1，NF-B等。精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂（3）信號產(chǎn)生失調(diào)：下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素 TR

30、H 垂體：促甲狀腺激素 TSH 甲狀腺：甲狀腺激素氨基連三唑、亞乙基硫脲、苯巴比妥甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤刺激刺激刺激降低負(fù)反饋負(fù)反饋負(fù)反饋精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂2、進(jìn)行性細(xì)胞活動失調(diào)： 藥物在中毒劑量時，能通過干擾信號傳導(dǎo)的任何步驟影響細(xì)胞活動。（1）電興奮細(xì)胞活動失調(diào)： 神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌、心肌、平滑肌精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂神經(jīng)遞質(zhì)水平改變 酰肼：降低GABA合成引起驚厥； 利舍平：去甲腎上腺素、5-羥色胺和 多巴胺遞質(zhì)耗竭； 有機(jī)磷：抑制膽堿酯酶乙酰膽堿堆積過度激活膽堿受體；精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂神經(jīng)遞質(zhì)水平改變 可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥的外周毒性抑制去

31、甲腎上腺素?cái)z取骨骼肌血管a受體過度興奮嚴(yán)重的粘膜潰瘍和心肌梗死精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂神經(jīng)遞質(zhì)水平改變 苯丙胺的毒性反應(yīng)：心肌梗死抑制去甲腎上腺素?cái)z取、增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放血管a受體過度興奮精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂神經(jīng)遞質(zhì)水平改變?nèi)h(huán)類抗抑郁藥的藥物合用合用：單胺氧化酶抑制劑、 增強(qiáng)去甲腎上腺素釋放藥物血管a受體過度興奮高血壓危象精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂 藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用激動劑（agonists）拮抗劑（antagonist）激活劑（activators）抑制劑（inhibitors）直接和遞質(zhì)受體作用間接影響配基與受體位點(diǎn)結(jié)合擬似內(nèi)源性配基的生理

32、反應(yīng)阻斷內(nèi)源性配基的生理反應(yīng)精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂 藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用巴比妥類、乙醇鎮(zhèn)靜、麻醉、昏迷、延腦呼吸中樞抑制GABA受體蘑菇毒素蠅蕈醇GABA受體激動激活精選ppt藥物-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相互作用（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂利多卡因/普魯卡因電壓門控Na+通道局部麻醉心動過緩阻斷精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂藥物-信號終端相互作用洋地黃鈉-鉀ATP酶細(xì)胞內(nèi)鈉離子細(xì)胞內(nèi)鈣離子抑制增加鈉/鈣交換增加增加增加心肌收縮力和興奮性可造成嚴(yán)重心律失常精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂（2）其他細(xì)胞活動失調(diào)外分泌細(xì)胞： 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒M受體流涎、流淚、多汗、支氣管分泌增加。 阿托品：阻斷上述癥狀，出現(xiàn)相反作用，如高溫。精選ppt（一）毒物源性細(xì)胞調(diào)節(jié)紊亂（2）其他細(xì)胞活動失調(diào)外分泌細(xì)胞： 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒M受體流涎、流淚、多汗、支氣管分泌增加。 阿托品：阻斷上述癥狀，出現(xiàn)相反作用，如高溫。精選ppt 內(nèi)分泌細(xì)胞：胰島細(xì)胞磺酰脲類胰腺細(xì)胞膜鉀離子通道二氮嗪抑制激活細(xì)胞膜去極化/超極化鈣離子通道激活/激活受阻胰島素分泌/低血糖胰島素分泌減少+由磺酰