1、藥品生產(chǎn)監(jiān)視管理送審稿總體要求督促生產(chǎn)企業(yè)嚴格執(zhí)行GMP有關(guān)規(guī)定（要求企業(yè)做好所寫的，寫好所做的）檢查六大關(guān)鍵系統(tǒng)（基于風險管理的5M1E 系統(tǒng)檢查方法）人：機構(gòu)與人員(GMP第三章）機：設(shè)備 (GMP第五章）料：物料與產(chǎn)品(GMP第六章）法：確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理（ GMP第七、八、九章）環(huán)：廠房與設(shè)施（ GMP第四章）測：質(zhì)量管理（ GMP第二、十章）一、人（機構(gòu)與人員）要求：足夠的數(shù)量、適當資質(zhì)、實踐經(jīng)驗書面的崗位工作職責崗位職責不得遺漏，交叉的職責應(yīng)明確規(guī)定個人承擔的職責不應(yīng)當過多所有人員必須經(jīng)過培訓(xùn)并考核職責委托符合規(guī)定要求人員衛(wèi)生一、人（機構(gòu)與人員）檢查要點：企業(yè)組織機構(gòu)體

2、系、質(zhì)量管理體系與實際管理匹配情況人員是否符合要求（關(guān)注關(guān)鍵人員資歷、技術(shù)人員所占的比例、變更情況）人員培訓(xùn)情況及培訓(xùn)效果（關(guān)注關(guān)鍵崗位操作人員、產(chǎn)品放行人員的管理及培訓(xùn)情況）人員衛(wèi)生情況（關(guān)注進入潔凈區(qū)人員衛(wèi)生管理情況、健康檔案等）一、人（機構(gòu)與人員）常見問題（人員資質(zhì)、配置方面）：聘用或委托無足夠資質(zhì)的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)部門的職責關(guān)鍵崗位人員非企業(yè)全職人員（企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量受權(quán)人）質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足，與生產(chǎn)規(guī)模不匹配質(zhì)量管理人員與生產(chǎn)人員交叉質(zhì)量負責人與技術(shù)負責人兼任一、人（機構(gòu)與人員）常見問題（人員培訓(xùn)、體檢方面）：人員培訓(xùn)不到位（與生

3、產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足或效果不好，通過查培訓(xùn)檔案、現(xiàn)場提問、現(xiàn)場考察操作等方式）沒有體檢表或體檢項目不全（直接接觸產(chǎn)品的生產(chǎn)人員未定期進行體檢；體檢周期超過一年；體檢內(nèi)容沒有包括傳染病指示項目、皮膚檢查；燈檢人員未檢查視力、色盲）一、人（機構(gòu)與人員）常見問題（人員衛(wèi)生方面）：制訂的衛(wèi)生操作規(guī)程可操作性不好進入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣，潔凈服數(shù)量不能保證清洗更換潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品對進入潔凈區(qū)外來人員不進行控制和登記二、機（設(shè)備）基本要求：設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必

4、要時進行消毒或滅菌。應(yīng)建立設(shè)備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。應(yīng)建立并保存設(shè)備采購、安裝、確認的文件和記錄。二、機（設(shè)備）檢查要點：關(guān)鍵設(shè)備的維修、清潔（特別是共線設(shè)備清潔）、使用情況；預(yù)防性維護計劃和操作規(guī)程；設(shè)備的能力是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)；主要固定管道的物料標識及流向；生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程，包括清潔后最長保存時限、使用前檢查方法，需拆裝的順序和方法；儀器能否滿足檢驗需要，儀器、儀表的校準情況等。二、機（設(shè)備）常見問題：關(guān)鍵設(shè)備有證據(jù)表明其不能正常運行，或未在規(guī)定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運行。關(guān)鍵設(shè)備無使用記錄或使用記錄與實際不答設(shè)備與墻面的間距太小而無法清潔潔凈區(qū)內(nèi)固定設(shè)

5、備的基座連接處未完全密封長期或頻繁使用臨時性的方法和裝置進行維修有缺陷或不用的設(shè)備未移出或未貼上適當?shù)臉俗R三、料（物料與產(chǎn)品）基本要求：預(yù)防污染、混淆和差錯；確保儲存條件，保證產(chǎn)品質(zhì)量防止不合格物料投入使用或成品出廠控制物料及成品的追溯、數(shù)量、狀態(tài)、效期從質(zhì)量部門批準的供應(yīng)商處購入物料物料的購入、接收、貯存、發(fā)放、使用應(yīng)有相應(yīng)程序并嚴格執(zhí)行物料的貯存管理符合規(guī)定物料放行由QA審核批準，發(fā)放合格標牌不合格物料不進廠，不合格成品不出廠三、料（物料與產(chǎn)品）檢查要點：物料質(zhì)量管理情況（質(zhì)量狀態(tài)、有效期或復(fù)驗期管理情況；）物料庫存管理情況（倉儲區(qū)布局和環(huán)境控制等）物料控制情況（不合格品、待驗、退貨、召回

6、等）處理相關(guān)文件等物料流轉(zhuǎn)情況（物料與產(chǎn)品的接收、貯存、放行、使用情況及其相關(guān)記錄管理情況）；物料管理常見問題（直接接觸藥品的內(nèi)包材是否具有合法來源；標簽管理等）。三、料（物料與產(chǎn)品）1、倉庫的設(shè)施 （1）藥品生產(chǎn)企業(yè)的物料倉庫應(yīng)有防止昆蟲、鳥類、鼠類等動物進入的設(shè)施，通風口對外是否有防止昆蟲等進入的鐵絲網(wǎng)； （2）進入倉庫的門前是否有有效的擋鼠板，倉庫內(nèi)是否有粘鼠板、防鼠夾等； （3）是否有溫濕度計，溫濕度計是否是有用，溫濕度記錄是否及時、有效，溫濕度超出規(guī)定范圍是否采取了相應(yīng)措施； （4）陰涼品庫是否安裝了空調(diào)（最好具有除濕功能）；是否建有冷庫存放需冷藏的物料（例中藥浸膏）； （5）麻醉藥

7、品物料的倉庫，應(yīng)雙人雙鎖，設(shè)有紅外報警器，最好與公安部門的110聯(lián)網(wǎng)。三、料（物料與產(chǎn)品）2、貯存條件 （1）物料應(yīng)按規(guī)定存放，企業(yè)容易產(chǎn)生將需陰涼處保存的物料存放在常溫庫、將中藥制劑浸膏存放在生產(chǎn)車間的現(xiàn)象。由企業(yè)提供需陰涼貯存的物料名單對照檢查。 （2）待驗、合格、不合格物料是否分庫（區(qū)）存放。 （3）固體原料和液體原料是否分開儲存。 （4）毒性藥材、貴細藥材是否分別設(shè)置專庫或?qū)９翊娣拧?（5）見光易分解的物料是否采取了避光措施。 （6）炮制、整理加工的凈藥材是否使用清潔容器或包裝貯存，凈藥材是否與未加工、炮制的藥材嚴格分開存放。三、料（物料與產(chǎn)品）3、物料批號 企業(yè)的物料批號是否規(guī)范，有

8、進廠批號物料的是否按原批號記錄，無進廠批號的物料企業(yè)是否自定了編號/批號。（收購的中藥材？）三、料（物料與產(chǎn)品） 4、取樣檢驗 （1）企業(yè)是否對原料、輔料按批取樣檢驗，取樣是否合理；有無檢驗報告；企業(yè)是否對所需原、輔料進行全項檢驗，不能自檢的是否辦理了委托檢驗的手續(xù)（應(yīng)是需用紅外以上檢驗的檢驗項目）并檢驗，不能開展全項檢驗所缺檢驗用儀器應(yīng)責成企業(yè)及時購買。 （2）直接進入潔凈區(qū)使用的物料，取樣后的物料包裝是否保持嚴密，防止物料補污染。 （3）企業(yè)是否配備取樣車，取樣車是否清潔。 （4）稱量用臺秤是否進行了檢定，是否在有效期內(nèi)。 （5）取樣檢驗后，取樣量是否能從物料貨位卡上反映；被取樣的物料包裝

9、上是否貼有取樣證；取樣檢驗合格后，每件物料包裝上是否貼有合格（取樣證、合格證由企業(yè)質(zhì)檢部門核發(fā)）。 （6）物料是否在規(guī)定的有效期/貯存期內(nèi)使用，到有效期時，是否按規(guī)定復(fù)驗；儲存期內(nèi)有特殊情況應(yīng)及時復(fù)驗。三、料（物料與產(chǎn)品）5、物料的標示 （1）物料的標示是否規(guī)范。從合法渠道購入的原料，除中藥材、部分消毒用原料外，原料包裝標簽上應(yīng)有藥品批準文號。 （2）中藥材、中藥飲片最好每件包裝上掛標簽，注明品名、規(guī)格、數(shù)量、產(chǎn)地、來源、采收（加工）日期。 （3）不合格物料、毒性藥材、麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品、易燃易爆等物料包裝應(yīng)有明顯的規(guī)定的標志。（例黑底白字“毒”） （4）物料應(yīng)設(shè)標管理。待驗物料（

10、黃色標記）、合格物料（綠色標記）、不合格物料（紅色標記） （5）拼箱記錄應(yīng)在藥品外包裝上標示，涉及哪兩個批號，每個批號的數(shù)量是多少。三、料（物料與產(chǎn)品）6、標簽、使用說明書 （1）藥品標簽、使用說明書應(yīng)與藥監(jiān)部門批準的內(nèi)容、式樣、文字相一致；印有與標簽內(nèi)容相同的藥品包裝按標簽管理（類標簽管理）。 （2）標簽、使用說明書應(yīng)按品種、規(guī)格專柜（庫）存放，由專人保管、領(lǐng)用。 （3）標簽、使用說明書應(yīng)憑批包裝批令發(fā)放，按照實際需要量領(lǐng)取。特別注意是否有退庫記錄（否則企業(yè)執(zhí)行本條不到位，企業(yè)為了省事，不按實際需要量領(lǐng)?。?（4）標簽應(yīng)記數(shù)發(fā)放，由領(lǐng)用人核對、簽名。標簽使用數(shù)、殘損數(shù)及剩余數(shù)之和應(yīng)與領(lǐng)用數(shù)

11、相符。隨機抽取一種標簽點數(shù)，查看帳、卡、物是否相符。 （5）印有批號的殘損標簽或剩余標簽應(yīng)在質(zhì)量部門監(jiān)督下由專人銷毀。查批生產(chǎn)記錄，標簽、使用說明書的領(lǐng)發(fā)記錄，看標簽、使用說明書是否憑批包裝批令發(fā)放，按照實際需要量領(lǐng)??；看標簽銷毀記錄是否完善，有無質(zhì)量管理部門監(jiān)銷人簽名。三、料（物料與產(chǎn)品） 7、物料的購入 （1）企業(yè)應(yīng)從合法渠道采購物料，渠道相對固定，隨機抽取幾個物料，查自其相應(yīng)付款憑證，核實物料是從合法渠道購入； （2）質(zhì)量管理部門應(yīng)會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量體系進行審查及評估?，F(xiàn)場隨機抽取幾個物料，由企業(yè)提供供應(yīng)商的在關(guān)資執(zhí)證明材料，并查看評估報告或?qū)彶楸?，核實質(zhì)量管理部門是否履

12、行了相關(guān)職責；三、料（物料）常見問題：供應(yīng)商檔案不全（如：物料供應(yīng)商為中間商或批發(fā)商的審計無文件記錄）未嚴格按照物料入庫存程序進行入庫中藥材養(yǎng)護后導(dǎo)致每一包裝無產(chǎn)地、采收入時間等信息標識部分中藥材購入的是藥粉，不符合藥品標準物料未按儲存條件要求儲存物料不能保存原有廠家標簽檢驗報告顯示物料檢驗項目不全超過復(fù)驗期的原料藥示經(jīng)適當復(fù)驗即使用取樣后物料內(nèi)包裝未密封三、料（物料）常見問題：一次接收的物料由多個批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗與批準放行未對包裝材料進行檢驗待包裝產(chǎn)品、中間品、原輔料和包裝材料標識不當或不正確車間已領(lǐng)用但生產(chǎn)結(jié)束后未用完退庫的無原物料應(yīng)有的信息標識生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的尾料未嚴格按照

13、物料進行管理四、法（確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理）確認與驗證基本要求：應(yīng)建立和維護驗證主計劃，明確驗證職責，確定技術(shù)要求，以保證驗證方法的一致性和合理性。應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)的工藝要求、復(fù)雜性、技術(shù)實現(xiàn)性等因素選擇系統(tǒng)、合理的確認和驗證方法對設(shè)施、設(shè)備、工藝、清潔和滅菌方法、檢驗方法、計算機化系統(tǒng)進行確認與驗證實施，保持驗證文件的相關(guān)文件。通過產(chǎn)品/系統(tǒng)系統(tǒng)回顧、生產(chǎn)過程控制、變更控制、在驗證管理等方式界定工藝和設(shè)備，保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。四、法（確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理）確認與驗證檢查要點：驗證總計劃；潔凈區(qū)潔凈度的確認情況；空調(diào)凈化系統(tǒng)和水系統(tǒng)驗證情況；關(guān)鍵設(shè)備確認情況；工藝驗證情況；清潔

14、驗證情況（包括殘留物檢測的分析方法驗證、共線設(shè)備的清潔驗證）；分析方法驗證與確認；驗證狀態(tài)維護策略及實施情況等。四、法（確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理）確認與驗證常見問題：純化水與注射用水系統(tǒng) 在維護、改造和出現(xiàn)超標趨勢后，未進行適當?shù)脑衮炞C工藝驗證報告與工藝規(guī)程和相關(guān)操作規(guī)程不一致，工藝驗證狀態(tài)不能有效控制用于高風險產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備未經(jīng)確認符合要求非專用設(shè)備用于高風險產(chǎn)品生產(chǎn)時，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)有效驗證。關(guān)鍵生產(chǎn)工世的驗證研究/報告內(nèi)容不完整（缺少評估/批準）四、法（確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理）文件管理基本要求：確保所有物料均有標準，生產(chǎn)和控制均有方法可遵循確保所有人員要做什么，

15、何時去做確保經(jīng)受權(quán)人有放行產(chǎn)品所必需的所有信息提供審核線索四、法（確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理）文件管理檢查要點： 文件起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷的控制、批準程序、文件系統(tǒng)的完整性（如是否有偏差管理規(guī)程、偏差報告處理SOP、OOS，記錄的真實性）；質(zhì)量標準的、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等重要文件是否長期保存等。 四、法（確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理）文件管理常見問題：制度起草、審核、批準時間不合邏輯文件未按文件管理制度規(guī)定進行修訂，修改隨意文件與企業(yè)實際生產(chǎn)和質(zhì)量管理不相符，有距離工藝規(guī)程、崗位SOP、清潔規(guī)程等可操作性不強部分記錄、表格、物料卡等設(shè)計項目不全

16、，不能反映實際狀況，不便于追溯記錄填寫錯誤不按要求進行更改部分圖紙、表格未納入文件管理四、法（確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理）生產(chǎn)管理基本要求：對藥品生產(chǎn)全過程控制，實現(xiàn)藥品制造過程的有效性和適宜的確認、執(zhí)行和控制在生產(chǎn)管理中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)的可重現(xiàn)最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險四、法（確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理）生產(chǎn)管理檢查要點： 生產(chǎn)操作與注冊批準工藝的一致性；防混淆、差錯的措施；物料傳遞過程中的防污染措施是否合理；生產(chǎn)設(shè)備及器具的清潔（特別是共線設(shè)備清潔）；生產(chǎn)設(shè)備及器具的狀態(tài)標識；潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測；工藝用水水質(zhì)監(jiān)

17、測情況；工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、包裝記錄；稱量操作以及稱量設(shè)備的校準情況等；重點關(guān)注換品種的清場程序。關(guān)鍵檢查藥品生產(chǎn)隨意性、防止藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染四、法（確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理）生產(chǎn)管理常見問題：原輔料與產(chǎn)品處理的SOP內(nèi)容不完整未嚴格限制未經(jīng)授權(quán)人員進行生產(chǎn)區(qū)域?qū)邮瘴锪系臋z查不完全無清場操作規(guī)程/清潔操作規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)驗證工藝規(guī)程上的主要變更未經(jīng)批準或無書面記錄未對生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進行調(diào)查未定期檢查測量器具或無檢查記錄物料接收后到質(zhì)量管理部門批準放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未能存放在待檢區(qū)五、環(huán)（廠房與設(shè)施）基本要求：設(shè)計、布局、生產(chǎn)環(huán)境

18、等符合藥品生產(chǎn)要求，避免污染、交叉污染、混淆和差錯，最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風險應(yīng)有適當?shù)恼彰鳌囟?、濕度、通風；應(yīng)有防鼠防蟲等防護措施五、環(huán)（廠房與設(shè)施）檢查要點：潔凈級別、壓差控制、人物流通道設(shè)置、潔凈區(qū)的布局，潔凈室的清潔及消毒；質(zhì)量控制區(qū)（特別是微生物實驗室、留樣室、穩(wěn)定性試驗室）、倉儲區(qū)（特別是取樣間、陰涼庫、內(nèi)包材庫）、輔助區(qū)的設(shè)置情況；空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)運行、維護、清潔情況等。五、環(huán)（廠房與設(shè)施）檢查重點：易燃易爆倉庫 （1）有關(guān)制度是否張貼； （2）是否有警示語（例嚴禁煙火）； （3）不能使用普通開關(guān)（應(yīng)用防爆空氣開關(guān)）； （4）應(yīng)有降溫設(shè)施； （5）應(yīng)有滅火的設(shè)施（有沙池、沙）； （6）是否有通風設(shè)施（建議企業(yè)采用自然通風）。五、環(huán)（廠房與設(shè)施）常見問