1、AMD年齡相關(guān)性黃斑變性診斷和治療新進(jìn)展第1頁，共62頁。目 錄年齡相關(guān)性黃斑變性的分類年齡相關(guān)性黃斑變性的診斷 患者的主訴 問診 眼底檢查 影像學(xué)檢查年齡相關(guān)性黃斑變性的治療 第2頁，共62頁。AMD 的各種分類標(biāo)準(zhǔn)傳統(tǒng)分類： 干性AMD， 濕性AMD英國指南討論的3個標(biāo)準(zhǔn)，各有優(yōu)劣Wisconsin Age related Maculopathy Grading Scheme ( WARMGS)Simplified version Early age related maculopathy ARM international classification systemAREDS age r

2、elated eye disease study美國指南推薦標(biāo)準(zhǔn): AREDSKlein R, Davis MD, Magli YL, Segal P, Klein BE, Hubbard L. The Wisconsin age-related maculopathy grading system. . Ophthalmology 98:1128-1134. Bird AC, Bressler NM, Bressler SB, Chisholm IH, Coscas G, Davis MD, de Jong PT, Klaver CC, Klein BE, Klein R, et al. A

3、n international classification and grading system for age-related maculopathy and age-related macular degeneration. The International ARM Epidemiological Study Group. Surv Ophthalmol. 1995 Mar-Apr;39(5):367-74. Age-Related Eye Disease Study Research Group. The Age-Related Eye Disease Study system fo

4、r classifying age-related macular degeneration from stereoscopic color fundus photographs: the Age-Related Eye Disease Study Report Number 6. Am J Ophthalmol. 2001 Nov;132(5):668-81. 第3頁，共62頁。AMD的疾病分類 傳統(tǒng)分類干性AMD又稱為“非新生血管性”或“非滲出性” AMD在黃斑區(qū)存在玻璃膜疣，或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞 (RPE) 和覆蓋的感光細(xì)胞萎縮 (地圖狀萎縮, GA) 地圖狀萎縮是指萎縮直徑至少為 17

5、5 m 的區(qū)域濕性AMD又稱為“新生血管性”或“滲出性” AMD脈絡(luò)膜新生血管 （CNV）的異常生長 異常新生血管從脈絡(luò)膜生長到視網(wǎng)膜中雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第4頁，共62頁。AREDS- AMD分類標(biāo)準(zhǔn)無AMD（AREDS分類1）：無或者僅有很小的玻璃膜疣（直徑63微米）雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市早期AMD（AREDS分類2）：同時存在多個小的玻璃膜疣，和少量中等大小的玻璃膜疣（直徑為63-124微米），或有色素上皮異常。第5頁，共62頁。AREDS- AMD分類標(biāo)準(zhǔn)中期AMD（AREDS分類3）：廣泛存在中等大小的玻璃膜疣，至少有一個大的玻璃膜疣（直徑125微米），或有未涉及黃斑中心凹

6、的地圖樣萎縮雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第6頁，共62頁。晚期AMD（AREDS分類4）：同一只眼具有以下一個或幾個特點（在缺少其它原因的情況下）累及黃斑中心凹的色素上皮和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的地圖樣萎縮。AREDS- AMD分類標(biāo)準(zhǔn)有下列表現(xiàn)的新生血管性黃斑病變： 脈絡(luò)膜新生血管 視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮或RPE漿液性和/或出血性脫離 視網(wǎng)膜硬性滲出（由任何來源的慢性滲漏所導(dǎo)致的繼發(fā)現(xiàn)象） 視網(wǎng)膜下和RPE下纖維血管性增殖 盤狀瘢痕雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第7頁，共62頁。AMD的診斷-積極篩查高危人群, 規(guī)范化問診及初步檢查, 盡早診斷初步檢查眼底檢查Amslers表患者就診主訴癥狀 視力下降視物變形

7、etc.病史詢問注意患者有無AMD的危險因素，如年齡、吸煙etc.視力檢查第8頁，共62頁。隨年齡增加，AMD患病危險顯著增高流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示上海曹家渡地區(qū)50歲以上年齡人群AMD患病率為15.5%1隨著年齡增加，AMD患病的危險顯著增高1-3隨著社會老齡化，AMD的患病率也逐年提高，由90年的5.37%至98年增長至8.4%,增加近一倍4,51.鄒海東，張皙，許迅等. 中華眼科雜志,2005, 41: 15-19. 2. Li Y, Xu L, Jonas JB, Yang H, Ma Y, Li J. Am J Ophthalmol 2006;142:788 793.3. Li YB，

8、Am J Ophthalmol. 2008 Aug;146(2):329.4.于強(qiáng); 許京京,廣東省斗門縣老年黃斑變性流行病學(xué)調(diào)查，中華眼底病雜志，1994，5. 何明光; 許京京;廣東省斗門縣老年性黃斑變性流行病學(xué)調(diào)查，中華眼底病雜志，19946.宣夢錚，王競，浙江醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 1994； 23：7882.第9頁，共62頁。2.83(1.156.93) *2.35(1.304.27) *GALate AMD吸煙者與不吸煙者相比，發(fā)生地圖樣萎縮和晚期AMD的相對危險度顯著增高。吸煙是AMD最重要的可變更危險因素公眾普及對AMD患病危險因素的認(rèn)知度 - 可提高AMD的就診率Tomany SC,

9、Wang JJ, Van Leeuwen R, et al. Ophthalmology 2004;111:1280-7. 醫(yī)師提高對AMD患病危險因素的認(rèn)知度 - 可提高AMD的診斷率第10頁，共62頁。關(guān)注高危人群, 積極開展AMD篩查已確定的危險因素可能的危險因素 年齡 吸煙 種族 高血壓 心血管疾病 低水平抗氧化劑 飲食習(xí)慣家族史？其他 2008 美國AMD指南年齡增長是AMD進(jìn)展的主要危險因素 吸煙是AMD最重要的可變更危險因素 健康飲食可能有預(yù)防AMD的作用AAO. Age-related macular degeneration. 2008. 第11頁，共62頁。不是所有患者都會

10、有這些癥狀,疾病早期或單眼發(fā)病時癥狀通常被忽視 視覺質(zhì)量是衡量生活質(zhì)量的重要指標(biāo)視覺質(zhì)量視力下降對比敏感度下降中心暗點視物變形AMD 患者的主訴 - 視覺質(zhì)量影響嚴(yán)重 第12頁，共62頁。AMD患者的問診 規(guī)范化問診有利于進(jìn)一步確定危險因素, 提高AMD診斷率 問診時需注意患者有無AMD的危險因素第13頁，共62頁。視力檢查斯內(nèi)倫視力表是標(biāo)準(zhǔn)的視力測試表，用于在眼科科室內(nèi)進(jìn)行視力檢查。斯內(nèi)倫分?jǐn)?shù) (20/20, 20/30 等) 反映了在特定距離識別特定大小字母的能力。 ETDRS 視力表 已經(jīng)成為了臨床試驗中的標(biāo)準(zhǔn)視力檢查工具?；颊咝枰獜纳系较伦x出所有的字母，但每行只有5個字母。檢查者逐字而

11、不是逐行評價視力。Pelli Robson視力表是檢測對比敏感度的常用方法?？勺鳛橐暳z測的補(bǔ)充。第14頁，共62頁。檢查方法：1 如果有眼鏡，請戴上2 蓋上一只眼，注視方的中央點3 檢查中一直注視該點4 所有的線條應(yīng)該是直的，方格應(yīng)該是同樣大小的5 兩眼分開檢查Amslers 檢查 - 快速、簡單的篩選檢查, 幫助監(jiān)測疾病進(jìn)展篩查CNV的最佳方法：在嚴(yán)重視力損害發(fā)生前使用Amslers表進(jìn)行常規(guī)檢查 Fine SL. Early detection of extrafoveal neovascular membranes by daily central field evaluation.

12、Ophthalmology, 1985; 92: 603-609.正常第15頁，共62頁。OShea 1998; Sunness 1998Amslers 檢查- 發(fā)現(xiàn)異常及時進(jìn)行或推薦眼底相關(guān)檢查注意：如果發(fā)現(xiàn)異常網(wǎng)格扭曲變形模糊變暗顏色異常無法固視中心點暗點第16頁，共62頁。檢眼鏡下，常見臨床表現(xiàn)包括：玻璃膜疣色素上皮異常地圖樣萎縮視網(wǎng)膜深層的青灰色隆起灶斑片狀視網(wǎng)膜下出血、滲出及脂質(zhì)沉著 神經(jīng)上皮脫離、視網(wǎng)膜下液. 此時，基本可診斷AMD并按AREDS分類眼底鏡檢查第17頁，共62頁。AMD的診斷- 晚期AMD需要影像學(xué)檢查確診并指導(dǎo)治療初步檢查無或僅有少數(shù)小玻璃膜疣(直徑65歲12年一

13、次觀察為主，無需眼內(nèi)科或外科治療抗氧化維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市The Royal College of Ophthalmologists. Age-related macular degeneration guidelines for management. 2009. 第26頁，共62頁。nAMD治療推薦（英國指南2009）-及早治療是提高視力及視覺質(zhì)量的關(guān)鍵局部激光光凝治療，或如果激光治療產(chǎn)生的暗點可能影響正常的視覺功能，則采用抗VEGF藥物;對于正在進(jìn)展的大面積中心凹外CNV，則應(yīng)采取其他類似于中心凹旁型CNV的治療如果有證據(jù)提示近期疾病進(jìn)展，一線治療抗VEGF藥物

14、中心凹外CNV (距離FAZ中央 200m)典型CNV占整個病灶的0%隱匿性新生血管性AMD一線治療抗VEGF藥物，或如果難以堅持定期就診，可采用二線治療聯(lián)合治療 (抗VEGF+PDT)典型CNV 整個病灶的50%典型為主性典型CNV 整個病灶的50%輕微典型性一線治療抗VEGF藥物中心凹下/中心凹旁CNV (中央無血管區(qū)FAZ正下方；距離FAZ中央200m)The Royal College of Ophthalmologists. Age-related macular degeneration guidelines for management. 2009. 雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第

15、27頁，共62頁?？偨Y(jié) 提高公眾及醫(yī)師對AMD患病危險因素（年齡、吸煙等）的認(rèn)知度可提高AMD患者的就診率及診斷率 規(guī)范化AMD診斷可提高診斷率，是正確及時治療的前提 對AMD患者進(jìn)行及早治療是提高視力及視覺質(zhì)量的關(guān)鍵第28頁，共62頁。新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性治療進(jìn)展第29頁，共62頁。Beaver Dam Eye Study 19882005 發(fā)病率: 早期AMD 14.3%, 晚期AMD 3.1%患病率: 15.6% 早期AMD, 1.6% 晚期AMD, 1.2% 新生血管性AMDFramingham Eye Study 19731975患病率: 8.8%整體Rotterdam Ey

16、e Study 19901993 患病率: 1.7%, 整體1.1% 新生血管性AMDBlue Mountains Eye Study 19922004 發(fā)病率: 10.8% 早期AMD,2.8% 晚期AMD患病率: 1.9% 整體0Vingerling et al. Ophthalmology 1995; 102: 205-210Wang et al. Ophthalmology 2007; 114: 92-98Mitchell et al. Ophthalmology 1995; 102: 1450-1460Klein et al. Ophthalmology 2007; 114: 253

17、-262Klein et al. Ophthalmology 1992; 99: 933-943Kahn et al. Am J Epidemiol 1977; 106: 17-32 AMD已經(jīng)成為導(dǎo)致老年人不可逆盲的首要病因3-year incidence of AMD 9.411.4 per 1000(3.1%14.3%)(0.2%11%)(1.6%28%)(2.8%10.8%)雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第30頁，共62頁。濕性AMD繼發(fā)CNV如不及時治療 可迅速導(dǎo)致嚴(yán)重的中心視力喪失Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Ph

18、otodynamic therapy(TAP)Study Group. Arch Ophthalmol.2001;119:198-207Bressier NM,Amold J,Benchaboune M,et al. Arch Ophthalmol.2002;120:1443-1454.Macular Photocoagulation Study Arch Ophthalmol 1997;115:741-747.Macular Photocoagulation Study Group. Arch Ophthalmol.1993;111:1189-1199.*法律盲定義為最好視力20/200 相

19、關(guān)醫(yī)學(xué)研究顯示如果不治療大多數(shù)患者在開始的3個月里會經(jīng)歷視力下降，兩年內(nèi)下降至法律盲 40%以上的患者在一只眼發(fā)生新生血管后另一只眼在5年內(nèi)也會發(fā)生（對患者127只眼跟蹤研究）近50%在初次檢查即為雙眼CNV的AMD患者在5年后發(fā)展為法律盲*（n=67）典型性為主型的CNV的自然病程-2年雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第31頁，共62頁。新生血管性AMD治療回顧熱激光光凝維替泊芬光動力學(xué)療法傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第32頁，共62頁。新生血管性AMD治療回顧作用機(jī)制適應(yīng)癥治療效果維替泊芬PDT治療靜脈注入光敏藥物，以特定波長非熱能激光照射CNV病灶將光敏藥物活化，發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生

20、單線態(tài)氧和氧自由基，引起CNV內(nèi)皮細(xì)胞破壞，最終發(fā)生CNV內(nèi)血栓形成并阻塞新生血管中心凹下CNV典型性成分占全部病變面積的50%以上，而且病灶最大直徑 5400m隱匿型CNV，患者視力20/50，或者患者病灶面積20/50TAP試驗2年結(jié)果治療組53%患者與基線相比視力下降少于15個字母熱激光治療 利用激光熱效應(yīng)使CNV發(fā)生凝固中心凹外典型性CNV MPS研究5年結(jié)果82%患者視力低于20/200中醫(yī)藥治療?AAO. Age-related macular degeneration. 2008. 雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第33頁，共62頁。新生血管性AMD治療面臨窘境現(xiàn)有治療方法難以提高患者

21、視力.雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第34頁，共62頁。nAMD病理生理研究進(jìn)展-細(xì)胞因子調(diào)控血管生成血管生成的過程受刺激性細(xì)胞因子和抑制性細(xì)胞因子的動態(tài)調(diào)節(jié): 正向調(diào)節(jié)因子: VEGF FGF TNF-a 負(fù)向調(diào)節(jié)因子: PEDF TGF-b FGF=fibroblast growth factor, TNF-a=tumor necrosis factor alpha PEDF=pigment epithelium-derived growth facto TGF-b=Transforming growth factor beta雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第35頁，共62頁。血管內(nèi)皮生長因子(V

22、EGF )-血管生成重要調(diào)控因子VEGF 也稱作血管滲透因子VPF （vascular permeability factor）可以調(diào)節(jié)血管的通透性VEGF 是AMD新生血管生成過程中的主要因子新生血管性AMD的患者通過手術(shù)切除的CNV病理切片顯示VEGF的大量表達(dá)到目前為止，VEGF-A 被認(rèn)為是最重要的因素受體結(jié)合域VEGF-A受體結(jié)合域雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第36頁，共62頁。VEGF-A 介導(dǎo)新生血管級聯(lián)反應(yīng)VEGF 包括: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E 和PIGF (placental growth factor)VEGF-A 通過

23、與內(nèi)皮細(xì)胞上所表達(dá)的VEGF受體VEGFR-1 VEGFR-2相結(jié)合來誘發(fā)血管生長的級聯(lián)反應(yīng) Ferrara et al. Nat Med. 2003;9:669; Robinson and Stringer. J Cell Sci. 2001;114:853.雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第37頁，共62頁。VEGF-A 刺激血管通透性增加，細(xì)胞增殖和炎癥，最終導(dǎo)致CNVVEGF與受體VEGF R1/R2 結(jié)合激活內(nèi)皮細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，由分解特定蛋白質(zhì)的蛋白酶介導(dǎo)基底膜降解同時，內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接解開，導(dǎo)致血管通透性增加，液體滲漏內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并移行形成血管芽，繼續(xù)伸長，重塑形成血管管腔，最終

24、形成新生血管VEGF-A 是炎癥細(xì)胞的趨化因子雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第38頁，共62頁。雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第39頁，共62頁。Anti-VEGF(雷珠單抗)作用機(jī)制作用于級聯(lián)反應(yīng)早期抑制疾病的三個途徑抑制血管滲透性抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖減少炎癥反應(yīng)穿透視網(wǎng)膜組織以阻斷VEGF-A雷珠單抗VEGF-AVEGF-A 受體雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第40頁，共62頁。新生血管性AMD治療藥物研發(fā)進(jìn)入VEGF為靶點時代2005年，Rosenfeld首次報告了貝伐單抗玻璃體注射治療濕性AMD的案例FDA批準(zhǔn)哌加他尼鈉治療wetAMDFDA 批準(zhǔn)貝伐單抗用于治療轉(zhuǎn)移性直結(jié)腸癌 Key Events2

25、006年6月30日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)雷珠單抗用于濕性AMD，2006年美國10大衛(wèi)生新聞雷珠單抗RVO (FDA)雷珠單抗DME (EU)雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第41頁，共62頁。Macugen/pegaptanib sodium 哌加他尼鈉 Eyetech/Pfizer，月通過FDA批準(zhǔn)治療nAMD第一個被FDA批準(zhǔn)治療濕性AMD的anti-VEGF 藥物抗VEGF適配體, 特異性結(jié)合VEGF-A165VEGF抑制劑，減少血管滲漏，抑制CNV形成親和力差，穿透性較弱雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第42頁，共62頁。雷珠單抗 抑制所有具有生物學(xué)活性的VEGF-A亞型01651人類表達(dá)最豐富的亞型在細(xì)

26、胞外基質(zhì)隔離1189高擴(kuò)散性和生物活性亞型VEGF-A121868911211206與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合的最高分子量亞型VEGFR結(jié)合域肝素結(jié)合域雷珠單抗, 貝伐單抗結(jié)合位點VEGF-A2068689VEGF-A1898689VEGF-A1658689哌加他尼鈉結(jié)合位點哌加他尼鈉 不能抑制所有VEGF-A亞型Ferrara N, Gerber HP and LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9: 669-676.雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第43頁，共62頁。VISION試驗-哌加他尼鈉未能阻止視力進(jìn)一步

27、下降 VEGF Inhibition Study in Ocular NeovascularizationGragoudas ES, et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2004;351:2805-16. 雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第44頁，共62頁。Clones MB1.6/Y0101Humanization(E. coli expression system, not glycosylated)Mab A.4.6.11997Fab-12pSVID5.ID.LLnsp

28、eV.xvegf36HC.LCG7 CloneChinese hamster ovary mammalian cell expression system, glycosylatedChen, J Mol Biol 1999;293:865-81; Liang, J Biol Chem 2006;281:951; Meyer and Holz Eye 2011 doi:10.1038/eye.2011.66 將鼠anti-VEGF單克隆抗體上的6個互補(bǔ)決定片段（CDR) 轉(zhuǎn)移到人源性Fab片段上Fab片段與VEGF結(jié)合力下降1000倍 將鼠單克隆抗體重鏈上的7個結(jié)構(gòu)域及輕鏈上1個結(jié)構(gòu)域重新轉(zhuǎn)移

29、到Fab片段以提高與VEGF結(jié)合力貝伐單抗-嫁接鼠單抗結(jié)構(gòu)域以彌補(bǔ)Fab與VEGF結(jié)合力下降雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第45頁，共62頁。貝伐單抗 - 含F(xiàn)c段全長抗體, 經(jīng)糖基化后表達(dá)Clones MB1.6/Y0101Humanization(E. coli expression system, not glycosylated)Mab A.4.6.11997Fab-12Plasmid = pSVID5.ID.LLnspeV.xvegf36HC.LCClone = G7 Clone中華倉鼠哺乳動物卵巢細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)(糖基化)Chen, J Mol Biol 1999;293:865-81;

30、Liang, J Biol Chem 2006;281:951; Meyer and Holz Eye 2011 doi:10.1038/eye.2011.66 雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第46頁，共62頁。Clone Fab-12改變6個氨基酸位點(VL (M4L), VH(T28D/N31H/H97Y/S100aT/T221L)親合力提高5-20 倍Mab A.4.6.1Steinbrook, New Engl J Med 2006, 355 ;14: 1409; Meyer and Holz Eye 2011 doi:10.1038/eye.2011.66Fab MB1.6/Y0101雷

31、珠單抗 - 經(jīng)遺傳工程文庫篩選法提升與VEGF親和力雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第47頁，共62頁。雷珠單抗 - 僅為Fab片段, 不含F(xiàn)c段, 非糖基化表達(dá) Clone Fab-12Chen, J Mol Biol 1999;293:865-81; Liang, J Biol Chem 2006;281:951Mab A.4.6.1Fab-Y0317大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)(非糖基化)質(zhì)粒 = pY0317 無Fc片段雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第48頁，共62頁。雷珠單抗（Ranibizumab）Fab片段(48 kDa)不含F(xiàn)c片段非糖基化經(jīng)過遺傳工程改造增加其結(jié)合親合力及VEGF抑制作用血清和玻璃

32、體內(nèi)半衰期可能較全長抗體短貝伐單抗（bevacizumab）全長抗體 (149 kDa)包括 Fc糖基化血清和玻璃體內(nèi)半衰期可能較長Fc結(jié)構(gòu)域可能激活免疫系統(tǒng)活性糖基化分子更容易引起機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)Ferrara N et al. Retina 2006;26:85970Flanagan RJ, Jones AL. Drug Saf 2004;27:111533Gordon MS et al. J Clin Oncol 2001;25:181618（不是貝伐單抗的片段）FabFabFc雷珠單抗和貝伐單抗研發(fā)差異導(dǎo)致臨床特性不同雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第49頁，共62頁。玻璃體內(nèi)給藥后雷珠單

33、抗生物學(xué)活性較高Predicted biologic activityStewart MW. Retina 2007;27:11961200以玻璃體內(nèi)半衰期和結(jié)合活性作為參數(shù)建立模型，計算出的玻璃體內(nèi)注射0.5mg Ranibizumab 和 1.25mg bevacizumab 的生物學(xué)活性雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第50頁，共62頁。玻璃體內(nèi)給藥后貝伐單抗系統(tǒng)半衰期長于雷珠單抗1. Lucentis BPI 2. Krohne TU et al. Am J of Ophthalmology 2008; 146: 508-123. AMD Pop-PK report, 20054. Avas

34、tin PIRanibizumab (0.5mg/eye)Bevacizumab(1.25mg/eye)人體臨床資料T1/219 daysT1/229.8 days*玻璃體內(nèi)T max1 T1/2 (systemic)31 day0.09 daysT max T1/2 (systemic)4N / A20 days血清內(nèi)* T1/2：房水中雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第51頁，共62頁。雷珠單抗專為眼內(nèi)注射使用，歐美已批準(zhǔn)wAMD適應(yīng)癥雷珠單抗（Ranibizumab）專為治療wAMD設(shè)計遵循美國藥典（USP789）有關(guān)玻璃體腔用藥的生產(chǎn)工藝要求溶液無菌和微?；涎蹆?nèi)用藥要求分類：眼科用藥一次

35、性使用瓶包裝（）貝伐單抗（bevacizumab）結(jié)直腸癌用藥設(shè)計分類：全身性用藥需要分次使用瓶包裝（4ml/16ml）雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第52頁，共62頁。眼內(nèi)注射用藥的顆粒含量的標(biāo)準(zhǔn)USP 28/NF 23, Chapter Particulate Matter in Injections. United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD 2005.USP 28/NF 23, Chapter Particulate Matter in Ophthalmic Solutions. United States Pha

36、rmacopeial Convention, Inc. Rockville, MD 2005.美國藥典對眼用溶液顆粒含量的要求有明確規(guī)定USP第789章對眼用制劑的限制：在1mL 體積內(nèi)最多允許50個10m的顆粒1“Maximum of 50 particles of 10 m permitted in a volume of 1 mL”USP第788章對靜脈注射藥物的限制：在1ml體積內(nèi)，最多允許3000個10m的顆粒2“Maximum of 3000 particles of 10 m in a volume of 1 mL ”是否符合USP 關(guān)于眼內(nèi)溶液的要求雷珠單抗貝伐單抗X靜脈注射劑

37、生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)允許的顆粒物濃度高于眼用制劑顆粒物如果注射入眼內(nèi)可能引起刺激和炎癥雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市第53頁，共62頁。美國16例患者因貝伐單抗分裝超適應(yīng)癥球內(nèi)注射導(dǎo)致眼內(nèi)炎, 2011年8月30日FDA發(fā)出藥物風(fēng)險警戒雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市澳大利亞19例嚴(yán)重眼內(nèi)炎匈牙利8例嚴(yán)重眼內(nèi)炎德國5例嚴(yán)重眼內(nèi)炎加拿大105例嚴(yán)重眼內(nèi)炎美國2011年16例嚴(yán)重眼內(nèi)炎臨床后果視力顯著下降視力顯著下降嚴(yán)重視力喪失嚴(yán)重視力喪失鏈球菌感染部分病人失明1例播散至腦部感染法律后果患者聯(lián)合訴訟失明伴腦部感染患者400萬美金索賠藥監(jiān)局反饋2010年8月31日歐盟貝伐單抗說明書標(biāo)識超適應(yīng)癥風(fēng)險2010年8月30日FD

38、A警告臨床醫(yī)生分裝貝伐單抗超適應(yīng)癥使用可致感染性眼內(nèi)炎風(fēng)險2010年8月26日貝伐單抗說明書標(biāo)識超適應(yīng)癥風(fēng)險第54頁，共62頁。改變6個氨基酸位點親和力高貝伐單抗的5-20倍生物學(xué)活性好無糖基化減少眼部不良事件發(fā)生雷珠單抗研發(fā)方向, 制劑標(biāo)準(zhǔn)針對眼內(nèi)用藥提升臨床療效, 降低不良事件風(fēng)險減少全身不良事件發(fā)生不包含F(xiàn)c 片段可能降低補(bǔ)體介導(dǎo)的炎性反應(yīng)制作工藝更嚴(yán)格專為眼內(nèi)注射設(shè)計 Gaudreault J, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:72633.2. Lu J, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2008;6

39、2:77986.3. Ferrara N, et al. Retina 2006;26:85970.分子小視網(wǎng)膜穿透性好更有效抑制VEGF雷珠單抗尚未在中國批準(zhǔn)上市全身清除快可能降低糖基化引起的炎性反應(yīng)減少眼內(nèi)刺激與炎性反應(yīng)第55頁，共62頁?？剐律苌伤幬镅邪l(fā)靶點Endothelial cell VEGFReceptor Extracellular SpaceCell interiorKinase inhibitorsEndothelial inhibitorsCombretastatinPEDFOther anti-VEGF agentssiRNAVEGF Trap-Eye第56頁，共62頁。VEGF Trap-Eye/afliberceptRegeneron/Bayer VEGF receptor decoy含人VEGF受體1、2核心區(qū)域及人Fc的融合蛋白抑制所有VEGF-A 亞型及PIGF已于2010年11月