1、目 錄急性心力衰竭治療概況左西孟旦機(jī)制介紹左西孟旦循證證據(jù)左西孟旦臨床應(yīng)用第1頁，共67頁。急性心衰流行病學(xué)中華心血管病雜志, 2014, 42(2):98-122.第2頁，共67頁。藥物治療急性心衰治療的重要組成基礎(chǔ)治療阿片類藥物、洋地黃等利尿劑首選袢利尿劑，如呋塞米、托拉塞米等擴(kuò)血管藥物硝酸酯、硝普鈉、奈西利肽等正性肌力藥物多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑Ca2+增敏劑，如左西孟旦血管收縮藥物去甲腎上腺素、腎上腺素等中華心血管病雜志, 2014, 42(2):98-122.第3頁，共67頁。目前我國指南推薦的急性心衰治療方案中華心血管病雜志, 2014, 42(2):98-122.第4頁

2、，共67頁。正性肌力藥物的推薦 適應(yīng)癥和作用機(jī)制適用于低心排血流綜合癥，如伴有癥狀性低血壓（85mmHg）或心搏量降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應(yīng)第5頁，共67頁。 2008：左西孟旦注射液可以增加急性失代償心力衰竭患者心輸出量、每搏輸出量，降低肺動脈楔壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)阻力，其血流動力學(xué)反應(yīng)可維持?jǐn)?shù)日。左西孟旦亦可有效治療慢性失代償性心力衰竭(a類建議，B級證據(jù)) 2012：低血壓可能由受體阻滯劑使用導(dǎo)致時正性肌力藥物可考慮左西孟旦或米力農(nóng)ESC心力衰竭診療指南建議第6頁，共67頁。目 錄急性心力衰竭治療概況左西孟旦機(jī)制介紹左西孟旦循證證據(jù)左西孟旦臨床

3、應(yīng)用第7頁，共67頁。左西孟旦（悅文）開發(fā)公司：芬蘭Orion Pharma名稱：Levosimendan上市時間： 2000年10月 瑞典 2010年：齊魯制藥中國首家上市 悅文-左西孟旦注射液目前，左西孟旦已經(jīng)在歐美40多個國家上市使用國外商品名：Simdax第8頁，共67頁。左西孟旦機(jī)制-Ca2+增敏作用 左西孟旦與Tnc結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性；促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合，增強(qiáng)心肌收縮力。第9頁，共67頁。心肌收縮基本機(jī)制 粗肌絲細(xì)肌絲Ca2+與TN-C結(jié)合時，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白構(gòu)型改變而開放肌動蛋白和肌凝蛋白的活性部位而發(fā)生收縮Ca2+在肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶

4、作用下返回肌質(zhì)網(wǎng)時肌肉舒張第10頁，共67頁。 細(xì)胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 線粒體膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )左西孟旦機(jī)制-開放KATP通道第11頁，共67頁。開放血管平滑肌細(xì)胞膜KATP通道第12頁，共67頁。KATP其對微血管的擴(kuò)張作用逐級增強(qiáng)，左西孟旦擴(kuò)張心外膜冠狀動脈的同時也擴(kuò)張心肌內(nèi)阻力血管，增加冠脈血流量，降低冠脈循環(huán)阻力，這是KATP獨特的作用硝酸酯類：小血管內(nèi)缺乏將硝酸鹽類轉(zhuǎn)化成有效代謝產(chǎn)物所必需的酶鈣拮抗劑：微血管上缺乏L型鈣通道，主要為T型鈣通道細(xì)胞膜上的 KA

5、TP第13頁，共67頁。左西孟旦對人冠狀動脈、左室壁張力和心肌氧攝取的作用第14頁，共67頁。研究方法 10例冠心病患者進(jìn)行左、右心導(dǎo)管檢查 左西孟旦24ug/kg 10分鐘內(nèi)靜脈注射 定量冠脈造影 基線和用藥30分鐘后檢測冠脈血流（冠脈內(nèi)多普 勒導(dǎo)絲）、血流動力學(xué)和超聲心動圖Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-1509第15頁，共67頁。冠脈血流增加45%冠脈阻力減低36%冠脈內(nèi)徑增加10%-11%對冠脈的影響心肌氧攝取減低9%Michaels AD, et al. Circulation,. 2005, 111:1504-150

6、9第16頁，共67頁。心肌缺血預(yù)處理樣的保護(hù)作用抑制心肌細(xì)胞凋亡開放線粒體KATP通道第17頁，共67頁。線粒體 KATP與缺血預(yù)適應(yīng)G-蛋白PLC/PLD線粒體KATP 通道開放劑線粒體KATP 通道腺苷 (A1,A3)緩激肽 (B2)內(nèi)源性阿片()血管緊張素(AT1)去甲腎上腺素 (1) 缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)體受缺血刺激后產(chǎn)生內(nèi)源性觸發(fā)物質(zhì)，通過受體將信號轉(zhuǎn)到至蛋白激酶，后者作用于效應(yīng)器，產(chǎn)生保護(hù)作用。線粒體KATP是缺血預(yù)處理的終末效應(yīng)器 藥物預(yù)適應(yīng)左西孟旦第18頁，共67頁。左西孟旦機(jī)制-磷酸二酯酶抑制劑作用第19頁，共67頁。改善心衰患者血流動力學(xué)和緩解臨床癥狀鈣增敏激活鉀通道抑制PGEs第

7、20頁，共67頁。目 錄急性心力衰竭治療概況左西孟旦機(jī)制介紹左西孟旦循證證據(jù)左西孟旦臨床應(yīng)用第21頁，共67頁。左西孟旦臨床研究國外研究國內(nèi)研究左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVE第22頁，共67頁。左西孟旦治療失代償性心衰臨床試驗?zāi)康?評價左西孟旦對傳統(tǒng)治療療效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性研究方法多中心、隨機(jī)、平行、陽性藥物對照的臨床試驗。試驗療程為24小時，觀察48小時給藥方法 試驗藥：負(fù)荷量為12g/kg，注射時間10分鐘，隨即以 0.1g/kg/min起靜脈點滴，1小時后增加到 0.2g/kg/min并

8、持續(xù)23小時 對照藥：初始多巴酚丁胺2g/kg/min靜脈點滴；1小時 后增加到4g/kg/min并持續(xù)23小時中華心血管病雜志 2010年 6月第23頁，共67頁。悅文增加患者每搏輸出量24.939.24治療前后對比每搏輸出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悅文組（119）多巴酚丁胺組（109）P 0.05每搏輸出量增加率（%）中華心血管病雜志 2010年 6月左西孟旦治療失代償性心衰臨床試驗第24頁，共67頁。悅文增加患者左室射血分?jǐn)?shù)23.9814.97%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦組（119）多巴酚丁胺組（109）左

9、心室射血分?jǐn)?shù)增加率P 0.05中華心血管病雜志 2010年 6月左西孟旦治療失代償性心衰臨床試驗第25頁，共67頁。中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,2第26頁，共67頁。國外研究-LIDO 研究研究目的： 比較24小時靜滴左西孟旦與多巴酚丁胺對重度低心排血量心衰患者血流動力學(xué)及臨床預(yù)后的影響研究性質(zhì)隨機(jī)、雙盲、平行組對照研究用藥方法： 左西孟旦：10min24g/Kg負(fù)荷量+0.1g/Kg/min維持量多巴酚丁胺：5-10g/Kg/min研究終點一級終點：24小時血流動力學(xué)改善Lancet 2002; 360: 196202第27頁，共67頁。LIDO 研究：左西孟旦改善血流動力學(xué)28%15%血流動力

10、學(xué)達(dá)標(biāo)率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦組(n=103)多巴酚丁胺組(n=100)Lancet 2002; 360: 196202左西孟旦組24H血流動力學(xué)達(dá)標(biāo)率1顯著高于多巴酚丁胺組P = 0022注釋1：血流動力學(xué)達(dá)標(biāo)率指患者心輸出量增加30%且肺動脈揳壓降低25%第28頁，共67頁。LIDO研究左西孟旦提高患者長期生存率Lancet 2002; 360: 196202兩組用藥6個月后死亡率比較20%25%30%35%40%左西孟旦組(n=103)多巴酚丁胺組(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P =0.029第29頁，共67頁。LIDO研究：左西

11、孟旦安全性良好Lancet 2002; 360: 19620271302468101214心絞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦組（n=103）多巴酚丁胺組（n=100）04事件發(fā)生例數(shù)（人）左西孟旦組不良事件發(fā)生率低于多巴酚丁胺組第30頁，共67頁。Cardiology 2014;128:195201左西孟旦與ACS第31頁，共67頁。左西孟旦與ACSHeart 2016;102:465471第32頁，共67頁。左西孟旦與ACSHeart 2016;102:465471第33頁，共67頁。第34頁，共67頁。第35頁，共67頁。RUSSLAN研究終點24h死亡及心衰惡化14天生存率第36頁，共6

12、7頁。RUSSLAN研究安全性第37頁，共67頁。第38頁，共67頁。左西孟旦聯(lián)合多巴酚丁胺Am J Cardiol 2004;94:1329第39頁，共67頁。左西孟旦聯(lián)合多巴酚丁胺Am J Cardiol 2004;94:1329第40頁，共67頁。左西孟旦聯(lián)合奈西利肽Am J Med Sci 2015;349(5):398405第41頁，共67頁。左西孟旦聯(lián)合奈西利肽Am J Med Sci 2015;349(5):398405第42頁，共67頁。中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2015,11左西孟旦聯(lián)合奈西利肽第43頁，共67頁。左西孟旦反復(fù)間斷使用International Journal of

13、Cardiology 202 (2016) 138143第44頁，共67頁。左西孟旦反復(fù)間斷使用International Journal of Cardiology 202 (2016) 138143第45頁，共67頁。間斷重復(fù)使用左西孟旦治療慢性進(jìn)展性心衰專家共識來自15個國家的30位專家，在復(fù)習(xí)和討論了現(xiàn)有資料的基礎(chǔ)上，對左西孟旦間斷重復(fù)應(yīng)用的患者、劑量和監(jiān)測方法進(jìn)行了推薦2014第46頁，共67頁。進(jìn)展性心衰的定義有嚴(yán)重癥狀的收縮性心衰（ NYHA III或IV級）有液體儲溜和/或外周低灌注嚴(yán)重心功能減低的客觀證據(jù)嚴(yán)重失能在過去6個月內(nèi)因心衰住院1次在最佳治療后仍有上述表現(xiàn)第47頁，共

14、67頁。間斷重復(fù)應(yīng)用左西孟旦的適應(yīng)癥嚴(yán)重的收縮性心衰（LVEF35%）和/或NYHA IIIbIV和/或 INTERMACS levels 4, 5, 6（4級 或4級以上，相當(dāng)于紐約心臟學(xué)會級或級 ）和/或在過去1年內(nèi)住院或急癥室2 次所有上述患者均經(jīng)過最佳心衰治療第48頁，共67頁。推薦的劑量與方法根據(jù)患者的情況及對治療的反應(yīng)，推薦0.05g/kg/min- 0.2g/kg/min，維持6h-24h, 每2-4周一次 。可從小劑量開始，逐漸增加至推薦劑量2項3期研究（ SURVIVE 和REVIVE ）報道了低血壓和心律失常副作用，這可能與這2項研究都給了負(fù)荷量及較高的維持量有關(guān)目前認(rèn)為，

15、只有在需要左西孟旦立刻發(fā)揮作用以及收縮壓在100mmHg以上時才給負(fù)荷量。如果在維持用藥期間出現(xiàn)上述副作用，應(yīng)下調(diào)維持劑量。間斷重復(fù)給藥不推薦負(fù)荷量用左西孟旦之前和用藥時避免低血鉀和低容量第49頁，共67頁。監(jiān) 測In general, a systolic blood pressure of 85mmHg to 100mmHg does not rule out treatment with repetitive use of levosimendan, although there should be close monitoring according to the patient pr

16、ofile. The volemic status of the patient must be carefully evaluated when i.v. levosimendan is administered and, in the case of hypovolemia, fluid substitution during infusion might be needed. In the case of more severe hypotension the dose of levosimendan might need to be temporarily reduced and/or

17、 a vasopressor added (e.g. noradrenaline). An intense diuresis as a result of levosimendan treatment might be seen in some patients. The elimination or reduction of the regular diuretic on the day of treatment should thus be considered, and additional fluid given as needed.一般來講，在嚴(yán)密監(jiān)測血壓狀態(tài)下，血壓在100-85m

18、mHg可以使用左西孟旦靜脈用左西孟旦應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測患者容量狀態(tài)，低血壓時，給藥期間適當(dāng)補液可能是需要的，在嚴(yán)重低血壓時，需要暫時減低藥物劑量，和/或應(yīng)用升壓藥（如去甲腎上腺素）部分患者應(yīng)用左西孟旦后會產(chǎn)生強(qiáng)烈的利尿作用，給藥當(dāng)天應(yīng)補液。如果正在用呋塞米類利尿劑，用左西孟旦的當(dāng)天可停用一次或減量，有助于避免血壓突然下降和伴隨的腎臟并發(fā)癥推薦第一次使用左西孟旦應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)并監(jiān)測血壓和心率第50頁，共67頁。Kidney function assessment is of interest in patients with known renal dysfunction and in those on d

19、iuretic treatment. While secondary renal dysfunction does not preclude treatment with repetitive use of levosimendan (see Yilmaz et al. 71), caution should be exercised in patients with intrinsic kidney failure. Due to the individual nature of the course of chronic advanced HF, there can be no unive

20、rsal recommendations relating to a glomerular filtration rate (GFR) cut-off with regard to repetitive levosimendan use. However, a GFR of 30mL/min/1.73m 2 might constitute a certain safety threshold 72.已有腎功能損傷的患者應(yīng)該評價腎功能，左西孟旦可以用于繼發(fā)性腎功能減低的患者，但已有腎實質(zhì)損害的腎衰患者應(yīng)用時要注意，重復(fù)應(yīng)用左西孟旦目前無腎小球率過濾的界值，但當(dāng)GFR 30mL/min/1.73

21、m不宜應(yīng)用監(jiān) 測第51頁，共67頁。20082010第52頁，共67頁。左西孟旦縮短心衰患者住院天數(shù)第53頁，共67頁。左西孟旦顯著降低病死率Data from a total of 3,350 patients from 27 randomized controlled studies were included in the analysis. Levosimendan was associated with a significant reduction in mortality (333/1893 17.6% in the levosimendan group vs. 326/1457

22、 22.4% in the control arm, OR=0.74 0.62-0.89, P for effect=0.001) and in the rate of myocardial infarction (3/493 0.6% in the levosimendan group vs. 14/356 3.9% in the control arm P=0.007), with a significant increase in the rate of hypotension (164/1484 11.1% in the levosimendan group vs. 106/1093 9.7% in the control arm P=0.02). 第54頁，共67頁。左西孟旦與遠(yuǎn)期預(yù)后JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia, Vol29,No6(December),2015第55頁