1、優(yōu)選藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定第一節(jié) 概述一、制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的意義 1、藥品： 藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的特殊的商品。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室 2、目的： 保障人民用藥的安全和健康。 4、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家為保證藥品質(zhì)量所制訂的具有法律約束力的技術(shù)法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室藥品標(biāo)準(zhǔn)的類型國家藥品標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類及制訂安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室11、中華人民共和國藥典 ChP 由衛(wèi)生部藥

2、典委員會(huì)編撰，經(jīng)國務(wù)院同意由衛(wèi)生部頒布執(zhí)行。 2、中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn) 由衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編撰，及頒布執(zhí)行。第三十二條規(guī)定：藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；國家藥品標(biāo)準(zhǔn) 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；藥典收載的品種具有療效確切、生產(chǎn)成熟、產(chǎn)品穩(wěn)定的特點(diǎn)；中華人民共和國藥典 中國藥典所有上市藥品均應(yīng)有藥品標(biāo)準(zhǔn)，未全部收載于中國藥典安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室（研究階段）2、臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn) 1、2、3類4、5類（試生產(chǎn)）（正式生產(chǎn)）暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)部頒標(biāo)準(zhǔn)兩年兩年安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量穩(wěn)定，該藥經(jīng)申請(qǐng)轉(zhuǎn)為正

3、式生產(chǎn)時(shí)，藥品標(biāo)準(zhǔn)叫“試行藥品標(biāo)準(zhǔn)”新藥經(jīng)臨床試驗(yàn)或使用后報(bào)試生產(chǎn)時(shí)，這時(shí)制訂的藥品標(biāo)準(zhǔn)叫“暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)”試行藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量仍然穩(wěn)定，經(jīng)SFDA主管部門批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為“國家藥品標(biāo)準(zhǔn) ”暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)3暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn) 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室4企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，屬于非法定標(biāo)準(zhǔn)，它僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)各指標(biāo)不得低于(大都高于)法定標(biāo)準(zhǔn)的要求，主要是增加了檢驗(yàn)項(xiàng)目或提高了限度標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在企業(yè)創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競爭、保護(hù)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、以及嚴(yán)防假冒等方面均起到了重要作用國外較大的企業(yè)均有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，且技術(shù)保密安徽中醫(yī)學(xué)院

4、藥物分析教研室藥品監(jiān)督管理部門： 中國藥品生物制品檢定所/地方藥品檢驗(yàn)所國家藥典委員會(huì)國家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的機(jī)構(gòu)和有關(guān)部門藥品標(biāo)準(zhǔn)首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報(bào)送藥品監(jiān)督管理部門修訂/制訂。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室 三、制定原則 堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則 1、安全有效 毒副作用小 療效肯定 2、先進(jìn)性 趕超世界先進(jìn)水平 同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)，取高標(biāo)準(zhǔn) 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室 3、針對(duì)性 注射用藥 麻醉用藥 4、適用性 反映新技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展 符合國情內(nèi)服用藥外用藥安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室中國藥品生物制品檢定所地方藥品

5、檢驗(yàn)所國家藥典委員會(huì)國家食品藥品監(jiān)督管理局分別負(fù)責(zé)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的起草與復(fù)核、審定、發(fā)布藥品標(biāo)準(zhǔn)首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報(bào)送藥品監(jiān)督管理部門修訂/制訂四、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的部門及基本步驟藥品監(jiān)督管理部門安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室藥品研究生產(chǎn)單位藥品檢驗(yàn)所使用單位藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂或修訂的有關(guān)部門：a.藥品生產(chǎn)的工藝路線，使用的原輔料，操作條件，生產(chǎn)過程中可能引入的雜質(zhì)； b.儲(chǔ)存中降解產(chǎn)物以及藥品穩(wěn)定性情況； c. 產(chǎn)品大量的測試考察數(shù)據(jù)：質(zhì)量、安全性、有效性藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的法定專業(yè)機(jī)構(gòu)。要深入研究生產(chǎn)單位了解生產(chǎn)工藝、操作管理、產(chǎn)品質(zhì)量動(dòng)態(tài)，以及生成記錄、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和留樣觀察材料等；還要了解

6、藥品臨床使用中的療效和有無不良反應(yīng)醫(yī)院和其他醫(yī)療單位。藥物安全、有效性再評(píng)價(jià)、不良反應(yīng)監(jiān)測安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基本步驟 文獻(xiàn)調(diào)研 掌握研制藥物在國內(nèi)外藥典收載情況、國內(nèi)外文獻(xiàn)中所發(fā)表的有關(guān)結(jié)構(gòu)確證、理化常數(shù)、分析方法、安全性、有效性等資料。掌握合成工藝過程獲得中間體和溶劑信息 設(shè)計(jì)理化常數(shù)、鑒別、檢查和含量測定的方法各分析方法進(jìn)行驗(yàn)證安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室乙 酰 唑 胺Yixian ZuoanAcetazolamide C4H6N4O3S2 222.25 名稱分子量結(jié)構(gòu)式分子式第二節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容 及要點(diǎn)安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室 本品為N-5-（氨

7、磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺。按干燥品計(jì)算，含C4H6N4O3S2 應(yīng)為98.0%102.0%。 【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶 性粉末；無臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。 熔點(diǎn) 本品的熔點(diǎn)（附錄VI C）為256 261，熔融時(shí)同時(shí)分解。 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室【鑒別】（1） （2） （3）【檢查】【含量測定】【類別】碳酰酐酶抑制劑【貯藏】遮光，密封保存?！局苿恳阴＿虬菲不罩嗅t(yī)學(xué)院 藥物分析教研室1.名稱 正文品種收載的中文藥品名稱系按照中國藥品通用名稱推薦的名稱及其命名原則命名。藥典收載的中文藥品名稱均

8、為法定名稱；（1）藥品名稱應(yīng)科學(xué)、明確、簡短（一般以24個(gè)字為宜）；同類藥物應(yīng)盡量用已確定的詞干命名，使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。（2）避免名稱避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱 。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室 （3）仿制藥物的中文名稱，可根據(jù)藥物的具體情況，采用： 音譯 如：Morphine 嗎啡 意譯 音意合譯 如：Chloroquine 氯喹 （4 ）對(duì)屬于某一相同藥效的藥物命名，應(yīng)該采用該類藥物的詞干以顯示其與同類藥物的關(guān)系。 如：頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢尼西 呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室(5)天然藥物提取物其外文名根據(jù)其植物來源命名者，中文

9、名可結(jié)合其植物屬種名命名，如：Artemisininum青蒿素；外文名不結(jié)合植物來源命名者，中文名可采用音譯，如Morphinum嗎啡 。鹽類藥品、酯類藥品、季銨類藥品、放射性藥品等等均有規(guī)定。(6)藥物商品名藥物可以有專用商品名。商品名不得作為藥品通用名稱。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室2性狀 性狀項(xiàng)下記載藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。藥品的性狀是藥品質(zhì)量的重要表征之一。(1)外觀性狀是對(duì)藥品的色澤和外表感觀的規(guī)定。臭應(yīng)是指藥品本身所固有的，不應(yīng)包括混有殘留溶劑或異臭雜質(zhì)所帶入的異臭。遇有對(duì)藥品的晶型、細(xì)度或溶液的顏色需作嚴(yán)格控制時(shí)，應(yīng)在檢查項(xiàng)下另作具體規(guī)定。(2)溶解度是藥品的一

10、種物理性質(zhì)。 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室(3)物理常數(shù)包括相對(duì)密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測定結(jié)果不僅對(duì)藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用哪些常數(shù)控制質(zhì)量，則根據(jù)不同藥品的具體情況選定。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室3、溶解度 溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與溶劑的特性對(duì)溶解度具有很重要的關(guān)系。外觀、嗅味溶解度允許有一定的差異， 無法定意義安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室 吸光物質(zhì)在單位濃度、單位液層厚度時(shí)的吸收度 摩爾吸收系數(shù) 溶液濃度 液層厚度 百分吸收系數(shù) 溶液濃度 液層厚度吸收系數(shù)安

11、徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室e.g. 吸收系數(shù)的測定方法 儀器校正 選用5臺(tái)不同型號(hào)的分光光度計(jì)，參照中國藥典附錄分光光度計(jì)項(xiàng)下的儀器校正和檢定方法進(jìn)行全面校正。最大吸收波長的校對(duì) 以配置供試溶液的同批溶劑為空白，在規(guī)定的吸收峰波長（12）nm處，再測試幾個(gè)點(diǎn)的吸收度，以核對(duì)供試品的吸收峰波長位置是否正確，并以吸收度最大的波長作為測定波長。 物質(zhì)對(duì)光的選擇性吸收，及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)。藥典標(biāo)準(zhǔn)中用百分吸收系數(shù)表示：溶液濃度為1%(g/ml)、光路長度為1cm時(shí)的吸收度。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室3.鑒別 鑒別項(xiàng)下規(guī)定的試驗(yàn)方法，僅適用于鑒別藥品的真?zhèn)?；?）常用鑒別方法的特點(diǎn) 化學(xué)法

12、操作簡便、快速，實(shí)驗(yàn)成本低，應(yīng)用廣，但專屬性比儀器分析法差。紫外光譜主要是有機(jī)藥物的共軛系統(tǒng)產(chǎn)生的光譜，它可提供max、min、K（min/max）及等參數(shù)。紅外光譜是分子的振動(dòng)-轉(zhuǎn)動(dòng)光譜，特征性強(qiáng)、操作簡便、實(shí)驗(yàn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。色譜法利用色譜保留進(jìn)行定性，專屬性強(qiáng)。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室（2）鑒別法選用的基本原則 方法要有一定的專屬性、靈敏性，且便于推廣。化學(xué)法與儀器法相結(jié)合。每種藥品一般選用24種方法進(jìn)行鑒別試驗(yàn)，相互取長補(bǔ)短。盡可能采用藥典中收載的方法。原料藥一般直接進(jìn)行鑒別。制劑中藥物成分通常分離處理后鑒別。不受干擾時(shí)也可直接鑒別。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室示例一 尼可剎米的鑒別

13、 C10H14ON2 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室【鑒別】(1)取本品10滴，加氫氧化鈉試液3ml ，加熱，即發(fā)生二乙胺的臭氣，能使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍(lán)色。(2) 取本品1 滴，加水50ml，搖勻，分取2ml ，加溴化氫試液2ml 與2.5 苯胺溶 液3ml ，搖勻，溶液漸顯黃色。 (3) 取本品2 滴，加水1ml ，搖勻，加硫酸銅試液2 滴與硫氰酸銨試液3 滴，即生 成草綠色沉淀。 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下色譜法：有關(guān)物質(zhì)取本品，加甲醇制成每1ml 中含40mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加甲醇分別稀釋成每1ml 中含0.4mg 和0.04mg的溶液，作為對(duì)照溶液

14、(1) 和 (2) 。照薄層色譜法（附錄 B）試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各10l ，分別點(diǎn)于同一硅 膠254 薄層板上，以氯仿丙醇（75:25 ）為展開劑，展開后，晾干，置紫外光燈 (254nm) 下檢視。供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，與對(duì)照溶液(2) 的主斑點(diǎn)比較，不得更深 ；如有1 點(diǎn)超過時(shí)，應(yīng)不深于對(duì)照溶液(1) 的主斑點(diǎn) 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室示例二 尼可剎米注射液的鑒別【鑒別】取本品5ml，加碳酸鈉使飽和后，即析出油層（與煙酰胺注射液的區(qū)別），分取油層，照尼可剎米項(xiàng)下的鑒別（1）、（2）、（3）項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)。 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室4、檢查 有效性 以臨床療效評(píng)價(jià) 均一性

15、溶出度、裝量差異、 含量均勻度、生物利度等 純度要求 雜質(zhì)檢查 安全性 異常毒性、降壓物質(zhì)、 熱源、細(xì)菌內(nèi)毒素、 無菌等安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室雜質(zhì)檢查方法的基本要求 對(duì)雜質(zhì)檢查的基本要求是：專屬性、靈敏性、試驗(yàn)條件的最佳化。 對(duì)于色譜法，還要研究其分離能力。比如，用該藥加中間體的混合物、成品用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、光照、加熱進(jìn)行處理，然后，在既定的色譜條件下進(jìn)行點(diǎn)樣、分離，以考察色譜法的可靠性。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室 確定雜質(zhì)檢查及其限度的原則： 1、要檢查危害健康的雜質(zhì) 如：重金屬、砷鹽 2、針對(duì)性 3、要檢查影響藥物質(zhì)量的雜質(zhì) 如：甲苯咪唑（A，B，C晶型） 4、從安全有效的角度來確定雜

16、質(zhì)限度。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室（1）選擇含量測定法的基本原則 化學(xué)原料藥（西藥）的含量測定應(yīng)首選容量分析法。滴定終點(diǎn)的確定，應(yīng)用適宜的電化學(xué)方法確定等當(dāng)點(diǎn)的變色域，例如酸堿滴定可用電位滴定法。如果無合適的容量分析法可選用時(shí)，可考慮用紫外分光光度法或色譜方法。5.含量測定含量測定項(xiàng)下規(guī)定的試驗(yàn)方法，用于測定原料及制劑中有效成分的含量。一般可采用化學(xué)、儀器或生物測定方法。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室 制劑的含量測定應(yīng)首選色譜法。在色譜法中采用率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法則應(yīng)用較少。當(dāng)輔料不干擾測定時(shí)，也可選用UV法。對(duì)于復(fù)方制劑常用HPLC法。 對(duì)于酶類藥品應(yīng)首選酶分析法抗生素藥

17、品應(yīng)首選HPLC法及微生物法，放射性藥品應(yīng)首選放射性測定法等等 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室在上述方法均不適合時(shí)，可考慮使用計(jì)算分光光度法。例如VitA的含量測定即采用了三點(diǎn)校正法。使用該法時(shí)，對(duì)樣品的預(yù)處理及允許使用該法的條件都作了規(guī)定。在嚴(yán)格控制諸項(xiàng)條件的情況下，方可保證測定的準(zhǔn)確度及精密度。 對(duì)于新藥的研制，其含量測定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對(duì)照性測定。 然而，有些藥品則沒有合適的含量測定法，如疫苗類、血液制品類等。對(duì)于這類藥品，應(yīng)參照中國生物制品規(guī)程的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢定及試驗(yàn) 。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室 （2）含量限度的確定含量限度的制訂一般可依據(jù)下列三種情況來綜合考慮 根據(jù)不同

18、的劑型如：雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛） 原料藥 99.0% 片 劑 90.0 110.0% 注射液 93.0 107.0% 不同品種的相同劑型的藥物，其含量限度也是不同的。 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平由植物中提取得到的原料藥，因原料中含有多種成分，藥品的純度要由提取分離水平而定，故含量限度也應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平而定。如硫酸長春新堿因開始生產(chǎn)時(shí)不易提純，故原料藥規(guī)定含量為不得低于92%，中國藥典（1990年版）根據(jù)近幾年的實(shí)際生產(chǎn)水平，改為95.0%105.0%；其供注射用的本品訂為標(biāo)示量的90.0%110.0%；而鹽酸罌粟堿因從原料中提取的方法已經(jīng)成熟和穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不得少

19、于99.0%，片劑訂為標(biāo)示量的93.0%107.0%，其注射液訂為標(biāo)示量的95.0%105.0%；積雪草中各種苷類成分，提取時(shí)不易分離和提純，故其原料藥以積雪草總苷計(jì)，含量應(yīng)不少于60.0%安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室根據(jù)主藥含量的多少主藥含量高的制劑中所含輔料很少，藥典規(guī)定的片重差異較小，故含量限度的規(guī)定較嚴(yán)。主藥含量低的制劑，因含有大量輔料，主藥重量的比值可低至10-4，主藥較難完全均勻分布，且因片劑重量小，片重差異較大，含量限度的規(guī)定應(yīng)該較寬。以片劑為例，藥典中收載的片劑，其主藥含量最小的為5g（炔雌醇片），最大的為0.5g（乙酰水楊酸片），兩者相差達(dá)10萬倍。 一般含量限度：主藥含量較

20、大，為標(biāo)示量的95.0%105.0%；主藥含量居中(含130mg)，為標(biāo)示量的93.0%107%；主藥含量?。ê?750g）, 為標(biāo)示量的90%110%，或者80%120%。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室4、根據(jù)所選方法 容量分析法 99.0101.0% UV法 97.0103.0% HPLC 96.0104.0% 氧瓶燃燒法 93.0107.0%安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室藥品質(zhì)量無法保證標(biāo)準(zhǔn)太低生產(chǎn)上難以達(dá)到，沒有必要標(biāo)準(zhǔn)太高總之質(zhì)量與限度：應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)的原則，合理地確定安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室6.貯藏藥品的貯藏條件需要通過藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)來確定。例如：是否需要

21、避光， 是否需要低溫貯藏等；藥品在一定條件下貯藏、多長時(shí)間仍有效，即有效期的確定。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室重酒石酸去甲腎上腺素注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說明 一、概況 （一）去甲腎上腺素具鄰苯二酚結(jié)構(gòu), 易氧化變質(zhì)，配注射液時(shí)，常加入抗 氧劑焦亞硫酸鈉和穩(wěn)定劑EDTA-2Na。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室（二）研究結(jié)果表明： 去甲腎上腺素在亞硫酸根的存在下，會(huì)形成無生 理活性、無光學(xué)活性的去甲腎上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量隨貯藏期的延長而增高。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室（三）注射液在貯藏過程中還易發(fā)生消 旋化反應(yīng)而降低活性。 pH值，焦亞硫酸鈉：消旋化 pH值，焦亞硫酸鈉：磺酸化 通CO2和

22、N2：氧化和消旋作用安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室二、生產(chǎn)工藝 兒茶酚在POCl3存在下與氯乙酸縮合得氯乙酰兒茶酚，與氨水進(jìn)行胺化反應(yīng) 生成去甲腎上腺素酮，與鹽酸成鹽后，用鈀碳進(jìn)行催化氫化，生成鹽酸去甲腎上腺素，加氨水使之游離后得消旋體，再用酒石酸拆分得本品。 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室 本品為重酒石酸去甲腎上腺素加氯化鈉適量使成等滲的滅菌水溶液。含重酒石酸去甲腎上腺素（C8H11NO3C4H6O6H2O）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0115.0%。 本品中可加適宜的穩(wěn)定劑。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 120加熱3分鐘或8090與硫酸共熱2h則引起消旋化；酸性下加熱至50或在pH6時(shí)

23、遇高鐵氰化物被氧化成去甲腎上腺素紅，加堿后則生成有熒光的3,5,6-三羥基異吲哚。性狀 本品為無色或幾乎無色的澄明液 體；遇光和空氣易變質(zhì)。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室鑒別 （1）取本品1ml，加三氯化鐵試液1滴， 即顯翠綠色。 腎上腺素與去甲腎上腺素的共有反應(yīng)， 而異丙腎上腺素遇三氯化鐵顯深綠色。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室（2）取本品加酒石酸氫鉀的飽和溶液10ml，加碘試液1ml，放置5分鐘，加硫代硫酸鈉試液2ml，溶液為無色或僅顯微紅色或淡紫色。（與腎上腺素或異丙腎上腺素的區(qū)別） 腎上腺素可繼續(xù)變?yōu)樽厣嗑垠w異丙腎上腺素變?yōu)榧t色安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室檢查 pH 應(yīng)為2.54.5（附

24、錄I B） 由于工藝規(guī)定用稍過量的重酒石酸與去甲腎上腺素成鹽含量測定 HPLC法 內(nèi)標(biāo)法加校正因子 去甲腎上腺素與十二烷基磺酸鈉形成離子對(duì)?？刹皇苋ゼ啄I上腺素磺酸的干擾。只是不能分離樣品中的右旋體。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室可采用的含量測定方法（1）碘量法 JP（10） 原理 鄰苯二酚結(jié)構(gòu)易被氧化 缺點(diǎn) 磺酸化合物亦可被碘氧化（2）亞鐵比色法 前蘇聯(lián)藥典（10） 原理 鄰苯二酚與亞鐵離子生成有 色配位化合物 缺點(diǎn) 磺酸化合物有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室（3）UV法 BP（1980） 原理 本品max=279nm 缺點(diǎn) 磺酸化合物max=280nm（4）旋光度測定法 ChP（19

25、85年版） 原理 本品可被醋酐定量乙?；ū酒繁刃?1012，三乙?；锏谋刃?80） 安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室計(jì)算安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室 馬來酸替加色羅的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案） 馬來酸替加色羅 Malaisuan TijiaseluoTegaserod MaleateC16H23N5OC4H4O4 417.46安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室本品為N- 正戊基- N-(5- 甲氧基吲哚-3)-亞甲基胺基胍,按無水物計(jì)算，含C20H15N3O6 不得少于98.5%?！拘誀睢?本品為淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭味本品在二甲亞砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。熔點(diǎn) 本品的

26、熔點(diǎn)（中國藥典2000年版二部附錄VIII Q 三）為189191。 【鑒別】（1）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入高錳酸鉀溶液1滴，稍振搖，即可見到，溶液呈黃棕色。將此樣品溶液置40水浴中加熱5分鐘，可見到有棕色沉淀產(chǎn)生。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室（2）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨試液2滴，振搖，即可見到樣品溶液由藍(lán)色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見大量土黃色絮狀沉淀。（3）本品紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致 ?！緳z查】氯化物 取本品1.0g，加水100ml,加熱煮沸，放冷，加水至100ml,搖勻，濾過

27、，取濾液，依法檢查 （中國藥典2000年版二部附錄VIII A）,與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.02%）。安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室有關(guān)物質(zhì) 照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄V D）測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（5644）為流動(dòng)相；檢測波長為314nm。理論板數(shù)按馬來酸替加色羅峰計(jì)算應(yīng)不低于5000，主成分峰與雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)1.5。測定法 取本品適量，加甲醇溶解，并稀釋至每1ml中含2mg的溶液，精密量取適量，加甲醇稀釋制成每1ml中含10g的溶液，進(jìn)樣前均以流

28、動(dòng)相稀釋至每1ml中分別含0.2mg和1g的溶液，分別作為供試品溶液及對(duì)照溶液。取上述溶液各20l注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液色譜圖上各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液色譜圖的主峰面積（0.5% ）安徽中醫(yī)學(xué)院 藥物分析教研室干燥失重 取本品0.5g,在 105干燥至恒重，減失重量不得過1.0%（中國藥典2000年版二部附錄VIII L）熾灼殘?jiān)?取本品0.5g，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄VIII N），遺留殘?jiān)坏眠^0.1%重金屬 取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查 （中國藥典2000年版二部附錄VIII H 第二法）含重金屬不超過百萬分之二十。砷鹽 取本品0.5g，加氫氧化鈣1g，混合，加水少量，攪拌均勻，加熱干燥后，先用小火燒灼使炭化，再在500600熾灼使完全灰化，放冷，加水23 ml與鹽酸5ml，依法檢查 （