1、腫 瘤 學(xué)第一章 緒 論 第一節(jié) 腫瘤的基本概念一、腫瘤的定義 1. 概念：腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因子的作用下，局部組織細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。 2. 瘤細(xì)胞的特點：形態(tài)、代謝、功能異常；超微結(jié)構(gòu)異常但不特異。 3. 腫瘤性增殖的特點：單克隆性增生；不同程度失去分化成熟的能力；生長旺盛具有自主性，相對無止境；與機(jī)體整體成長不協(xié)調(diào)，破壞周圍組織細(xì)胞，對機(jī)體有害。4. 腫瘤的組織結(jié)構(gòu) 腫瘤的實質(zhì) 腫瘤的間質(zhì)5. 腫瘤的異型性（1）腫瘤細(xì)胞的異型性 瘤細(xì)胞體積增大 瘤細(xì)胞的多形性 瘤細(xì)胞核的多形性 瘤細(xì)胞漿的改變 超微結(jié)構(gòu)改變腫瘤組織結(jié)構(gòu)異型性良、惡性

2、腫瘤異型性的比較二、腫瘤的良惡性 1. 良性腫瘤：無浸潤和轉(zhuǎn)移能力的腫瘤 2. 惡性腫瘤：具有浸潤和轉(zhuǎn)移能力的腫瘤 3. 交界性腫瘤：組織形態(tài)和生物學(xué)行為介良惡性腫瘤之間。 交界性腫瘤分為局部侵襲性和偶有轉(zhuǎn)移性兩類，前者常局部復(fù)發(fā)，伴有浸潤性和局部破壞性，但無轉(zhuǎn)移潛能；后者除復(fù)發(fā)外，偶可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。如卵巢交界性囊腺瘤。三、腫瘤的基本術(shù)語1 癌癥：泛指一切惡性腫瘤。2 碰撞瘤：兩種不同的腫瘤發(fā)生在同一部位而形成的腫瘤。3 瘤樣病變：非腫瘤性增生所形成的瘤樣腫塊，如瘢痕疙瘩、骨化性肌炎、結(jié)節(jié)性肝細(xì)胞增生等。4 錯構(gòu)瘤：正常器官原有的兩種或兩種以上細(xì)胞增生且排列紊亂所形成的腫塊，如肺錯構(gòu)瘤、腎臟血

3、管平滑肌脂肪瘤等。5 迷離瘤：胚胎發(fā)育過程中，某些組織異位到正常部位增生形成的腫塊。6 囊腫：一種襯復(fù)上皮，充滿液體的腔隙所形成的腫塊?？蔀槟[瘤性、先天性、寄生蟲性、潴留性或種植性囊腫。7 間變：惡性腫瘤失去分化稱為間變，相當(dāng)于未分化。間變性腫瘤通常用來指細(xì)胞異型性非常顯著的未分化腫瘤。8 上皮內(nèi)瘤變：指上皮性惡性腫瘤浸潤前的腫瘤性改變，包括細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)兩方面的異常。9 浸潤性癌：突破基膜侵犯間質(zhì)的上皮性惡性腫瘤。10 癌前病變：是惡性腫瘤發(fā)生前的一個特殊階段，所有的惡性腫瘤都由癌前病變，但不是所有癌前病變都會發(fā)展成惡性腫瘤。當(dāng)致癌因素去除，可恢復(fù)到正常狀態(tài)，如其持續(xù)存在，可變成惡性腫瘤。癌前

4、病變不同于癌前疾病。 第二節(jié) 腫瘤的發(fā)展歷史和現(xiàn)狀 一、腫瘤的發(fā)展歷史及發(fā)展的現(xiàn)狀 二、腫瘤研究展望一、腫瘤學(xué)的發(fā)展歷史 人類腫瘤的歷史可追溯到公元前1500年，古埃及草紙文中已有記載。我國殷墟出土的甲骨文也有瘤字的記載。1858年Virchow的細(xì)胞病理學(xué)對腫瘤進(jìn)行了科學(xué)的描述，為腫瘤學(xué)的建立和發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。 美國癌癥研究協(xié)會（American Association Cancer Research, AACR）1907年成立，會員遍布世界60個國家，是世界上最大的腫瘤研究專業(yè)組織。2007年，AACR成立百年之際，編輯出版了“腫瘤研究百年重大進(jìn)展”一書。19071917：發(fā)現(xiàn)皮膚癌與日光

5、暴露有關(guān)（日光?。?建立雞白血病淋巴瘤肉瘤模型 發(fā)展體外組織培養(yǎng)技術(shù)，觀察瘤細(xì)胞的不同生長階段 創(chuàng)立染色體異常導(dǎo)致腫瘤假說 建立第一個化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)腫瘤的動物模型（皮膚癌） 發(fā)現(xiàn)卵巢激素可促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生19171927：腫瘤代謝表現(xiàn)為乏氧代謝19271937：認(rèn)為“基因突變是導(dǎo)致腫瘤的根本原因” 陰道涂片，巴氏染色檢查宮頸癌 X線、苯并芘致癌 通過移植單個白血病細(xì)胞轉(zhuǎn)染鼠白血病，發(fā)現(xiàn)不是所有 腫瘤細(xì)胞都具有相同特點（異質(zhì)性），有些具有能生長 為腫瘤的能力為尋找腫瘤干細(xì)胞提供理論依據(jù)。 角化型鱗癌角化型鱗癌角化型鱗癌非角化型鱗癌非角化型鱗癌非角化型鱗癌（二）宮頸腺癌宮頸腺癌宮頸腺癌1937194

6、7：發(fā)現(xiàn)端粒限制細(xì)胞分裂次數(shù)可抑制腫瘤的發(fā)生 化學(xué)致癌過程分兩個階段激發(fā)階段和促發(fā)階段 移植瘤可生成血管 限制熱量可減少腫瘤的發(fā)生（乳腺癌、肝癌、皮膚癌） 前列腺癌的激素依賴性被證實（物理、化學(xué)去勢療法） 氮芥首次用于腫瘤的化療（淋巴瘤、白血病）19471957：兒童白血病首次化療成功（抗代謝化療藥） 構(gòu)想的核苷酸類似化療藥物得到發(fā)展6巰基嘌呤 氟尿嘧啶 吸煙與肺癌有關(guān) 病毒傳播鼠白血?。ㄟ@之前認(rèn)為腫瘤是遺傳性疾病） 鈷60放療應(yīng)用于臨床 超聲檢查首次用于腫瘤診斷 建立人Hela細(xì)胞系進(jìn)行腫瘤的分子生物學(xué)研究 實體瘤首次化療成功小細(xì)胞絨毛膜腺癌轉(zhuǎn)移 19571967：證明某些食品添加劑可致癌

7、證明DNA在放射損傷后可以修復(fù) 放射引起白血病與其劑量有關(guān) 放射免疫測定技術(shù)問世（檢測溶液中特定的蛋白） 證明生長因子存在并純化信號傳導(dǎo)通路作為腫瘤治 療的靶點 影像技術(shù)用于預(yù)防結(jié)腸癌（乙狀結(jié)腸鏡） 化學(xué)法治療霍奇金淋巴瘤 化學(xué)預(yù)防在動物化學(xué)致癌模型中發(fā)揮作用 聯(lián)合化療和維持治療延長白血病緩解時間 發(fā)現(xiàn)雌激素受體，為乳腺癌的激素治療奠定基礎(chǔ)19671977：腫瘤成功地移植于不同種系的裸鼠 提出細(xì)胞系多藥耐藥性（是化療失敗的原因） 發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶提示病毒致瘤機(jī)制 發(fā)現(xiàn)DNA限制內(nèi)切酶分子生物學(xué)的重要工具 腫瘤生長有賴于新生血管 癌癥治療過程中可引起細(xì)胞凋亡 骨髓移植可治療非白血性白血病 DNA的錯

8、誤復(fù)制引起腫瘤 CT、磁共振、DNA測序技術(shù)問世 病毒致瘤基因存在于正常細(xì)胞中相關(guān)的原癌基因中 腫瘤中不同細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能不同19771987：亞硝胺致癌作用被證實 p53基因被發(fā)現(xiàn) Northern印跡雜交技術(shù)、Western印跡雜交技術(shù)問世 腫瘤周圍膠原蛋白的降解促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移 揭示DNA甲基化在癌變過程中的作用 原癌基因概念提出 Hp感染可導(dǎo)致癌變、HPV導(dǎo)致宮頸癌 癌基因綜合致癌理論 Bcl-2與細(xì)胞凋亡和癌癥的關(guān)系 發(fā)現(xiàn)端粒酶 Rb基因被確定 Her2基因成為乳腺癌分子治療的良好靶點（抗Her2基因的單克隆抗體Herceptin用于cerbB2過度表達(dá)的患者） 19871997：癌變過

9、程中抑癌基因變異致瘤病毒作用的靶點 BRCA1變異被證實與乳腺癌有關(guān) 肝細(xì)胞癌中p53基因變異與黃曲霉菌素有關(guān) 前列腺特異抗原（PSA）作為前列腺癌診斷的指標(biāo) 正常組織中的干細(xì)胞在更新過程中最可能發(fā)展成癌細(xì)胞 RNA干擾提供一種轉(zhuǎn)變基因行為的方法 PETCT有助于腫瘤的早期診斷1997至今：抑制血管生成的抗體貝伐單抗、阿伐斯汀被認(rèn)為可治療晚 期結(jié)腸癌 抗人乳頭狀瘤病毒疫苗預(yù)防宮頸癌 小的無編碼的RNAs在腫瘤生成中有一定的作用 二、腫瘤研究展望（一）專業(yè)化趨勢（二）腫瘤病因和預(yù)防（三）腫瘤發(fā)病機(jī)制與高危人群預(yù)警和早期發(fā)現(xiàn) 癌前病變的存在是高危人群預(yù)警的基礎(chǔ)；癌前病變具有不穩(wěn)定性，呈雙向發(fā)展。

10、高危人群預(yù)警和早期發(fā)現(xiàn)的指標(biāo)應(yīng)具有以下特征：特異性和敏感性高，經(jīng)濟(jì)，無創(chuàng)性，易于大范圍人群推廣應(yīng)用。Dysplasia, cervix, low power microscopic非典型增生,宮頸,低倍鏡Dysplasia, cervix, high power microscopic 非典型增生,宮頸,高倍鏡Carcinoma-in-situ, cervix, high power microscopic 原位癌，宮頸，高倍鏡 第二章 腫瘤流行病學(xué)第一節(jié) 概述 一、腫瘤流行病學(xué)的發(fā)展簡史 腫瘤流行病學(xué)是研究腫瘤在不同地區(qū)、不同人群中的發(fā)病情況和分布規(guī)律，從而探討腫瘤發(fā)病的有關(guān)因素、尋求預(yù)防措

11、施的一門科學(xué)。 其根本任務(wù)在于描述不同地區(qū)、不同特征人群中腫瘤的分布情況，隨時間而變化的趨勢，直接應(yīng)用人類的有關(guān)資料聯(lián)系各種暴露因素來研究人類腫瘤發(fā)生的可能原因，進(jìn)而根據(jù)腫瘤發(fā)生的主要因素提出對策并實施相應(yīng)的預(yù)防計劃，以期降低腫瘤的發(fā)病率和死亡率，達(dá)到控制腫瘤的目的。 腫瘤流行病學(xué)的研究始于二三百年前，1700年意大利醫(yī)生發(fā)現(xiàn)修女的乳腺癌發(fā)病率高，與其獨身生活有關(guān)。 直到20世紀(jì)得到普遍重視和巨大進(jìn)展，50年代英國和美國對吸煙與肺癌的關(guān)系研究取得空前成功。 分子生物學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展，新技術(shù)和新方法日趨完善與應(yīng)用，為腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究提供基礎(chǔ)，建立了分子流行病學(xué)。 二、腫瘤流行病學(xué)研究任務(wù) 闡

12、明各種腫瘤的地區(qū)間差異和影響其上升下降趨勢的因素；研究不同社區(qū)間發(fā)病率與人們生活習(xí)慣和環(huán)境間的相互關(guān)系；比較患惡性腫瘤和不患惡性腫瘤人群間的異同；對可疑致惡性腫瘤的因素進(jìn)行干預(yù)，并評估其效果；對發(fā)病的狀況和疾病模型進(jìn)行定性和定量的研究，闡明腫瘤發(fā)病的機(jī)制。三、主要研究內(nèi)容 1 宿主：宿主的遺傳易感性是發(fā)生惡性腫瘤的基礎(chǔ)。 2 環(huán)境：分為生物、理化和社會環(huán)境。（Burkitt淋巴瘤、黃曲霉菌素、宮頸癌） 3 病因：生物性、化學(xué)性、物理性因素等。 第二節(jié) 腫瘤流行病學(xué)研究方法一、描述性流行病學(xué) 主要是通過調(diào)查統(tǒng)計，了解不同地區(qū)、不同人群、不同時間腫瘤的發(fā)病水平、變動及分布規(guī)律，其目的在于探討腫瘤發(fā)

13、病因素，為正確組織和評價腫瘤防治工作的質(zhì)量及效果提供科學(xué)依據(jù)。 資料來源：腫瘤登記報告、患病普查、死亡調(diào)查、病理檢驗、門診和住院病例統(tǒng)計。（一）惡性腫瘤登記 20世紀(jì)40年代美國、加拿大、英國等實行癌癥登記開始，現(xiàn)已在全世界發(fā)展起來，我國自1963年上海腫瘤研究所最先建立腫瘤登記報告制度；國際癌癥研究中心編制“五大洲癌癥發(fā)病率”，目前我國只有上海、啟東、天津和香港地區(qū)將癌癥發(fā)病率收錄入“五大洲癌癥發(fā)病率”，僅占中國人口覆蓋范圍的1。（二）腫瘤患者普查 腫瘤普查可以提高腫瘤的早期診斷率，降低死亡率。如日本、加拿大、冰島（胃癌、宮頸癌）。腫瘤普查必須配合較好的腫瘤早期治療手段，才能提高治愈率。（三

14、）死亡調(diào)查 是一種回顧性調(diào)查方法，調(diào)查資料受很多因素的影響，如死前缺乏確切的病因診斷。我國20世紀(jì)70年代進(jìn)行過人口的三年死亡調(diào)查，結(jié)果表明這是一種省時省力的腫瘤流行病學(xué)調(diào)查方法。（四）病理檢查、門診和住院病例統(tǒng)計 該統(tǒng)計有一定的局限性，因受地域、醫(yī)院條件等方面的影響，但所獲材料對了解某一地區(qū)各類腫瘤的發(fā)生情況，仍具有一定意義。 目前根據(jù)描述性流行病學(xué)資料分析，發(fā)現(xiàn)癌癥的發(fā)病率逐年增高；歐美肺癌發(fā)病率增高，胃癌則下降；分析認(rèn)為大多數(shù)腫瘤是由環(huán)境因素所致，理論上認(rèn)為腫瘤是可以預(yù)防的。 （五）常用指標(biāo) 1 發(fā)病率：指在一定時間內(nèi)，暴露人群中發(fā)生的新病例數(shù)。一般是指一年中發(fā)生的新病例數(shù)，常以十萬分率

15、來表示。 2 患病率：指某一特定時間內(nèi)，暴露人群中存在某病病例所占的比例（）。 3 累積發(fā)病率：在一規(guī)定時間內(nèi)，發(fā)生某病的病例數(shù)與原先暴露于危險因素下的人口數(shù)之比（）。 4 死亡率：表示死于某種疾病者在總?cè)丝谥兴嫉谋壤ㄊf分率表示）。 5 病死率：測量各種疾病最后轉(zhuǎn)歸為死亡的出現(xiàn)率（）。 6 標(biāo)化死亡比（SMR）：用來測量某病的死亡率是否比標(biāo)準(zhǔn)人群高的指標(biāo)。 7 相對危險度（RR）：測量暴露因素與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度的指標(biāo)。 RR暴露組發(fā)病率非暴露組發(fā)病率 8 特異危險性：指凈由某因素所致某疾病的危險性。 特異危險度=暴露組發(fā)病率非暴露組發(fā)病率二、分析流行病學(xué)分析流行病學(xué)是將人群中個人的經(jīng)歷，包

16、括職業(yè)、生活習(xí)慣等與腫瘤發(fā)病聯(lián)系起來研究，是腫瘤流行病學(xué)研究中檢驗病因假說常用的基本方法。包括回顧性研究、前瞻性研究和相關(guān)研究三種方法。（一） 回顧性研究 從疾病出發(fā)，力圖在患這種疾病的人群中和未患這種疾病的人群中，判定以前暴露于某種可疑因素的頻率，以檢驗病因假設(shè)，適用于檢驗多種可疑病因。具有省時省力省費用、適用于大量調(diào)查、能較快得到結(jié)果，可用于調(diào)查少見病、一次調(diào)查可得到多種暴露因素、易于進(jìn)行等優(yōu)點。缺點是不能直接估計暴露因素與疾病的因果關(guān)系，一次不能調(diào)查多種疾病，所收集的材料易有誤差。在病因研究中常選此法。研究設(shè)計中對以下因素應(yīng)周密考慮： 1 估計所需的病例和對照病例數(shù) 2 病例選擇（新發(fā)病

17、例或現(xiàn)患病例，符合條件的全部病例） 3 對照選擇（其來源應(yīng)與病例相同，注意隨機(jī)性） 4 設(shè)計調(diào)查表（調(diào)查表的內(nèi)容要引起調(diào)查者的興趣，保證調(diào)查所得資料正確、完整） 5 設(shè)計中應(yīng)規(guī)定調(diào)查表的使用方法（對病例和對照組使用相同的調(diào)查表）通過對病例組和對照組的調(diào)查，以了解他們過去是否暴露于某種可疑的病因，以及暴露的程度，然后進(jìn)行統(tǒng)計處理，提供病因與惡性腫瘤聯(lián)系的線索。如果病例組中暴露者的比例顯著大于對照組，則認(rèn)為暴露因素與癌發(fā)生間存在聯(lián)系。（二） 前瞻性研究 通過對比可直接估計可疑病因存在的危險度，以及與該病的聯(lián)系與程度，是從病因觀察結(jié)果的一種研究方法。 將一定范圍明確的人群分為可疑病因接觸組和非接觸組

18、，其他條件相同，經(jīng)過一定時期的隨訪，計算兩組發(fā)病率和死亡率，進(jìn)行對比分析，并按統(tǒng)計分析模型計算，得出該范圍內(nèi)接觸可疑病因與人群中某癌的發(fā)病有無關(guān)系。 其優(yōu)點是：可以直接估計因素與腫瘤的聯(lián)系和強(qiáng)度；資料收集較簡單可靠，主觀偏性?。豢赏瑫r觀察一個或一組因素與多種腫瘤的關(guān)系。 特點：對象多，費時費力，難組織；時間長、人口流動干擾大；只適于腫瘤的高發(fā)類型；一次研究因素不能過多，如因素選擇不當(dāng)，不能得到預(yù)期的研究結(jié)果。（三） 相關(guān)研究 相關(guān)研究是將地區(qū)差異、時間趨勢和環(huán)境的某些因素聯(lián)系起來，研究人群中腫瘤發(fā)病、死亡水平與環(huán)境間的相關(guān)程度：正相關(guān)、負(fù)相關(guān)或不相關(guān)。三、實驗流行病學(xué)（一）干預(yù)研究 干預(yù)研究是

19、進(jìn)一步驗證腫瘤病因的有效方法之一。不能把某些可疑因素投入人群中來加以觀察，一般是采用從人群中消去某因素的方法進(jìn)行研究。如英國醫(yī)生中通過戒煙使肺癌發(fā)病率下降，證實吸煙是肺癌的主要致病因素。（二）動物實驗 在判斷某物質(zhì)是否有致癌作用時，可采用動物實驗。選擇動物應(yīng)為：動物對藥物反應(yīng)、代謝、病理學(xué)反應(yīng)接近人類，遺傳性穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)、便于大量采用。常用大鼠和小鼠。四、分子流行病學(xué) 將先進(jìn)的現(xiàn)代分子生物學(xué)實驗技術(shù)與分析流行病學(xué)緊密結(jié)合的新興學(xué)科。側(cè)重于個體體內(nèi)的變化。（一）主要的生物學(xué)標(biāo)志 1 測定致癌物或其代謝物在體液、細(xì)胞和組織中的劑量：可較可靠地估計個體的暴露劑量，并可探討其在體內(nèi)的分布、演變、累積和其

20、他因素對其影響。 生物有效量：指致癌因子或經(jīng)代謝活化的最終致癌物與靶組織內(nèi)關(guān)鍵的生物大分子作用所形成的反應(yīng)物（DNA加成物）的量。3 反映早期生物學(xué)效應(yīng)的標(biāo)志 （1）染色體水平的變化：與腫瘤的危險性增高有相關(guān)性 （2）基因突變：是環(huán)境致癌因子致癌作用的一個重要過程（原癌基因和抑癌基因） （3）癌基因的活化和腫瘤抑制基因的失活 （二）方法與技術(shù) 1 親和層析高效液相色譜 2 放射免疫 3 酶聯(lián)免疫吸附（ELISA） 4 同步熒光光譜 5 32P-后標(biāo)記 6 氣相質(zhì)譜 7 染色體畸變、微核率檢測 8 基因突變等分子生物學(xué)技術(shù) 9 PCR技術(shù)鳳凰古城夜景吊腳樓第三節(jié) 腫瘤在國內(nèi)外流行情況和趨勢一、惡

21、性腫瘤流行的時間趨勢 各國資料統(tǒng)計，惡性腫瘤發(fā)病有逐年增高的趨勢，WHO19601980年的資料顯示，20年間男性癌亡率增加19，肺癌增加76，女性增加135，宮頸癌下降30。我國7375年及9092年兩次全國性死因回顧性資料顯示，20年來我國癌癥的發(fā)病及死亡呈明顯上升趨勢，發(fā)病數(shù)由每年90萬上升為160萬，癌死亡數(shù)由每年70萬上升至130萬，從總死因的第四位上升到第二位，癌癥死亡譜也發(fā)生很大變化。宮頸癌大幅下降，肺癌急劇上升，20年上升了147，胃癌、肝癌居高不下，大腸癌及乳腺癌呈上升趨勢。有專家預(yù)測我國癌癥死亡近期內(nèi)仍將以每年1.3%的速度上升。二、惡性腫瘤的地理分布 1 不同國家、不同地

22、區(qū)惡性腫瘤分布情況很不相同，西方國家高于東方國家（13010萬，24.2/10萬） ，發(fā)達(dá)國家高于發(fā)展中國家。在不同地區(qū)各種惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率也有差異，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和腸癌多見于歐美各國，而胃癌多見于日本、中國和津巴布韋等國。肺癌在多數(shù)國家均很高，前列腺癌的發(fā)病率在我國與歐美國家相差很大（美國白人100.8/10萬、黑人137.0/10萬、法國122.3/10萬、上海2.3/10萬）。 2 我國各省、市、自治區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率與死亡率也存在一定差異，華東沿海各省惡性腫瘤死亡率高于中南、西南各省市自治區(qū)。 3 城市的惡性腫瘤發(fā)病率高于鄉(xiāng)村。三、惡性腫瘤的人群分布 1 性別差異 大多數(shù)惡

23、性腫瘤發(fā)病男性高于女性，如美國1976年統(tǒng)計男性374.4/10萬，女性303.4/10萬；我國90年代統(tǒng)計顯示男性134.9/10萬，女性80.4/10萬，除乳腺癌外，只有膽囊癌和甲狀腺癌女性發(fā)病率明顯高于男性。這種差異很難用對致癌物的暴露程度來解釋。 2 年齡差異 大多數(shù)癌的發(fā)病率隨年齡增長而升高，只有兒童期是例外，5歲以下兒童腫瘤發(fā)病率比其后10年高（白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤多發(fā)）。有的癌癥在兒童期、青春期或成年早期有一發(fā)病高峰，隨即明顯下降，而后有些癌到老年期再出現(xiàn)高峰，如急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨肉瘤、睪丸癌等，如急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨肉瘤等，有的癌在兒童期出現(xiàn)高峰后不再上升，如腎母

24、細(xì)胞瘤。我國少年兒童期最多見的是白血病，其次是腦瘤和淋巴瘤；青春期最常見的是肝癌和白血??；中、老年期以胃、食管、宮頸、肝、肺的惡性腫瘤多見。 3 種族差異 居住于同一國家或同一地區(qū)內(nèi)的不同種族或民族的癌癥發(fā)病率、死亡率有很大差異。如美國白人癌癥總死亡率為206.810萬，黑人為257.210萬；胃癌死亡率白人為910萬，黑人為17.310萬；前列腺癌死亡率白人為20. 610萬，黑人為40.710萬，源于遺傳基因和生活方式不同。 4 宗教信仰差異 信仰不同宗教的人群癌的發(fā)病率和死亡率有很大差異，如猶太人男性陰莖癌、女性宮頸癌的發(fā)病率很低；印度信仰印度教的人群中男性陰莖癌、女性宮頸癌的發(fā)病率高，

25、而穆斯林中甚低。第四節(jié) 腫瘤流行的原因 一、生活環(huán)境和生活方式 地理條件直接影響食物鏈和生活習(xí)慣。 1 環(huán)境因素 包括自然環(huán)境和生產(chǎn)環(huán)境，自然環(huán)境中的致癌因素包括微量元素過量或缺乏、放射線、天然致癌物。工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)對環(huán)境的污染。 2 生活方式 指總的文化行為、日常生活、飲食習(xí)慣、吸煙、酗酒、醫(yī)藥應(yīng)用不當(dāng)、性生活等。二、機(jī)體的易感性 機(jī)體對致癌因素的抵御能力或癌癥的易感性，研究顯示，機(jī)體的易感性與年齡、性別、遺傳特性、免疫狀態(tài)、激素、精神創(chuàng)傷有關(guān)。第五節(jié) 腫瘤流行病學(xué)的發(fā)展和演化一、移民流行病學(xué) 以移民這一特殊群體為重要研究內(nèi)容。因移民定居地點的改變，其生活環(huán)境、生活方式發(fā)生了變化，但其遺傳基因相

26、對穩(wěn)定，因此移民流行病學(xué)研究有利于深入探討研究環(huán)境因素對腫瘤發(fā)病的影響。二、代謝流行病學(xué) 是一門實驗流行病學(xué)，主要研究不同人群的有關(guān)代謝產(chǎn)物與發(fā)病的關(guān)系。（大腸癌與脂肪代謝產(chǎn)物）三、營養(yǎng)流行病學(xué) 研究各種營養(yǎng)素、膳食、食品添加劑、天然毒素與腫瘤發(fā)病的關(guān)系。四、職業(yè)流行病學(xué) 通過各種流行病學(xué)調(diào)查確定職業(yè)因素與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。五、癌癥的遺傳流行病學(xué) 研究癌癥的家族聚集性及其原因,先天因素與環(huán)境因素的交互作用，并應(yīng)用于癌癥的預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)。 腫瘤遺傳易感性的生物機(jī)制可能為：抑癌基因、DNA損傷修復(fù)基因、影響致癌劑代謝的基因。六、腫瘤流行病發(fā)展的前沿分子流行病學(xué) 世界第一梯百龍電梯乾坤柱阿梵達(dá)哈里

27、路亞山實景地天子山御筆峰第三章 腫瘤的生物學(xué)行為第一節(jié) 腫瘤的生長生物學(xué) 一、腫瘤細(xì)胞動力學(xué) （一） 細(xì)胞周期 1 細(xì)胞經(jīng)過有絲分裂后可能出現(xiàn)： 進(jìn)入細(xì)胞周期繼續(xù)增殖，稱為增殖細(xì)胞（不穩(wěn)定細(xì)胞） 暫不增殖，需要適當(dāng)刺激可重新進(jìn)入細(xì)胞周期，稱為G0期細(xì)胞（穩(wěn)定細(xì)胞） 不再增殖，也稱為終末分化細(xì)胞或永久細(xì)胞 腫瘤發(fā)生的主要原因是細(xì)胞周期失調(diào)所致的細(xì)胞無限制增殖2 腫瘤的倍增時間、生長分?jǐn)?shù)和腫瘤細(xì)胞生成與丟失（1）腫瘤的倍增時間：臨床上是指腫瘤的體積增加一倍的時間，腫瘤細(xì)胞只有G1期較正常細(xì)胞短，一般為23個月，同一病人轉(zhuǎn)移瘤比原發(fā)瘤倍增時間短。（2）生長分?jǐn)?shù)：腫瘤早期生長分?jǐn)?shù)大，逐漸下降，最快的2

28、0。臨床檢測Ki67（3）腫瘤細(xì)胞生成與丟失：腫瘤細(xì)胞喪失細(xì)胞間的接觸抑制，增生始終大于丟失，相對無限制生長。腫瘤細(xì)胞凋亡受抑制，腫瘤生長速度較正常細(xì)胞更快。3 腫瘤細(xì)胞周期和抗腫瘤治療：（1）限制細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（CDKs）活性，抑制腫瘤細(xì)胞過度生長：黃素蛋白類藥物（2）抑制周期蛋白cyclins表達(dá)，阻抑瘤細(xì)胞異常增殖：cyclinD1抗體（3）提高細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子（CKI）水平，減輕腫瘤細(xì)胞增殖失控（4）利用chk缺陷，加快腫瘤細(xì)胞死亡 細(xì)胞周期有三個關(guān)卡（checkpoint）G1S SG2 G2M很多抗癌藥物促進(jìn)DNA斷裂的同時，也激活腫瘤細(xì)胞chk的活性，使腫瘤

29、細(xì)胞停止下來進(jìn)行修復(fù)，降低療效，如順鉑、絲裂霉素等。（二） 細(xì)胞凋亡與腫瘤(治療策略的研究) 1 增強(qiáng)野生型p53基因作用，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡： 促進(jìn)chk缺陷的腫瘤細(xì)胞不斷增殖，損傷大量積 累，加速其死亡進(jìn)程。 2 其他凋亡誘導(dǎo)基因介導(dǎo)腫瘤治療： bcl-Xs抑制bcl2，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，它可誘導(dǎo)乳腺癌、胃 癌、結(jié)腸癌癌細(xì)胞凋亡，顯著抑制瘤細(xì)胞在體內(nèi)的生長。 3 以滅活凋亡抑制基因為目的的腫瘤基因治療： 反義bcl-2能有效抑制淋巴瘤體內(nèi)、外的生長。（三）細(xì)胞分化與腫瘤 腫瘤的基本特征之一是細(xì)胞的異常分化 惡性腫瘤中正常分化被阻斷，有以下異常： （1）分化特征趨于消失，失去原來分化成特異細(xì)胞的特

30、征 （2）出現(xiàn)新的分化特征 （3）腫瘤細(xì)胞越相似于相應(yīng)的正常細(xì)胞，其分化越高；細(xì)胞分化低常表現(xiàn)為異型性、失極性、幼稚性、生長活躍等特點。 腫瘤的誘導(dǎo)分化和分化治療（血液系統(tǒng)腫瘤的誘導(dǎo)分化治療已進(jìn)入臨床試驗階段），誘導(dǎo)分化是指惡性腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)外分化誘導(dǎo)劑的作用下向正?；蚪咏＜?xì)胞分化逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。二、腫瘤的間質(zhì)和血管、淋巴管形成 1 腫瘤間質(zhì) 各種膠原蛋白、糖蛋白（LN、FN等）、蛋白多糖、纖維素、組織液、血管、間質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、其他炎細(xì)胞） 作用：為腫瘤提供營養(yǎng)和支架，對腫瘤具有防御作用。間質(zhì)的微環(huán)境直接影響腫瘤細(xì)胞的黏附、移動、增殖、分化和侵襲，與腫瘤的生

31、物學(xué)行為密切相關(guān)。腫瘤間質(zhì)的合成與降解又受腫瘤細(xì)胞調(diào)控，從而影響腫瘤的生物學(xué)行為。2 腫瘤血管形成 特點： 形成過程：無特殊 血管的分布：腫瘤的中心區(qū)和周邊區(qū)由不同血管網(wǎng)供血 血管的結(jié)構(gòu)：壁薄、腔大不規(guī)則、內(nèi)皮細(xì)胞稀少或被腫瘤細(xì)胞取代、基底膜不完整或缺如 無血管形成：腫瘤不發(fā)生轉(zhuǎn)移 調(diào)控：促進(jìn)腫瘤血管形成主要有VEGF、PD-ECGF；血管生成抑制因子主要有內(nèi)皮抑素（ES）、血管抑素（AS）、VEGF單克隆抗體及受體抑制劑。血管形成的意義（1）血管形成是腫瘤原位生長和轉(zhuǎn)移瘤生長 的必要條件（2）腫瘤血管結(jié)構(gòu)的缺陷為腫瘤的血道轉(zhuǎn)移 提供條件（3）血管形成過程中ECM的降解，有利于腫 瘤細(xì)胞的浸潤

32、 惡性腫瘤的血管數(shù)目或血管密度與腫瘤的轉(zhuǎn)移和 預(yù)后呈正相關(guān)。3 腫瘤淋巴管形成 （1）淋巴管內(nèi)皮的特異性標(biāo)志物：podoplanin、 prox-1、LYVE-1、VEGFR-3等， VEGFR-3血管內(nèi)皮也表達(dá)。 （2）腫瘤內(nèi)部存在無功能、條索狀的淋巴管，腫瘤周圍的淋巴管呈管腔狀，淋巴管密度增加，淋巴管有功能。 （3）最新研究提示， VEGF-C、VEGF-D可以促進(jìn)實體瘤內(nèi)淋巴管的新生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 （4）VEGF-C與VEGFR-3、VEGFR-2結(jié)合，可誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)淋巴管的新生。VEGF-D可與VEGFR-3、VEGFR-2結(jié)合，促進(jìn)實體瘤內(nèi)淋巴管和血管的新生，能促進(jìn)腫瘤細(xì)

33、胞經(jīng)淋巴管的轉(zhuǎn)移。 VEGF只誘導(dǎo)新生血管的形成，不誘導(dǎo)淋巴管的新生。 （5）應(yīng)用相應(yīng)的抗體阻斷VEGF-C、VEGF-D與VEGFR-3的結(jié)合，可抑制淋巴管新生的作用。第二節(jié) 腫瘤的播散一、腫瘤的侵襲1 概念：指惡性腫瘤的瘤細(xì)胞離開原發(fā)腫瘤，向周圍組織直接蔓延，浸潤和破壞鄰近正常細(xì)胞和器官。腫瘤侵襲是腫瘤播散的第一步，其標(biāo)志是腫瘤細(xì)胞突破基膜。2 途徑：組織間隙、淋巴管、血管、漿膜面或粘膜面二、腫瘤的局部浸潤和轉(zhuǎn)移（一）浸潤和轉(zhuǎn)移的機(jī)制浸潤轉(zhuǎn)移過程包括侵襲周圍組織、穿越基底膜、進(jìn)出脈管等，為黏附降解運(yùn)動三個環(huán)節(jié)的反復(fù)循環(huán)。1. 黏附和黏附分子 腫瘤細(xì)胞間黏附力下降 腫瘤細(xì)胞與基底膜、基質(zhì)的黏

34、附力增高 瘤細(xì)胞間及瘤細(xì)胞與血細(xì)胞（血小板）的黏附作用使進(jìn)入血流的瘤細(xì)胞形成細(xì)胞團(tuán) 瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的識別與黏附在器官特異性轉(zhuǎn)移中起重要作用與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的黏附分子：整合素配體為型和型膠原、層黏連蛋白、纖維黏連蛋白、細(xì)胞間黏附分子（ICAM）鈣黏素上皮型鈣黏素表達(dá)下降，使瘤細(xì)胞間黏附作用降低免疫球蛋白超家族細(xì)胞間黏附分子（ICAM）、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（VCAM）、神經(jīng)黏附分子（NCAM）等選擇素白細(xì)胞型、內(nèi)皮細(xì)胞型、血小板型，在瘤細(xì)胞識別靶器官血管內(nèi)皮細(xì)胞時起作用，與腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性有關(guān)。其它 CD44分子、67KD層黏連蛋白受體2.基質(zhì)降解和蛋白水解酶絲氨酸蛋白水解酶、基質(zhì)

35、金屬蛋白酶、半胱氨酸蛋白水解酶、天門冬氨酸蛋白水解酶。血漿纖維蛋白溶酶原激活因子（PA）可降解層粘連蛋白、纖維粘連蛋白、蛋白多糖。MMP是一組鋅離子依賴性內(nèi)肽酶，活化的MMP與TIMP結(jié)合使其活性受抑。3.運(yùn)動和運(yùn)動刺激因子自分泌性移動因子（AMF）由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，作用于腫瘤細(xì)胞。擴(kuò)散因子（SF）由纖維母細(xì)胞分泌，使上皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動增強(qiáng)。生長因子（FGF、IGF、TGF）及ECM成分4 血中循環(huán) 殺傷力 利于瘤細(xì)胞存活 血流的機(jī)械性剪切力 瘤細(xì)胞變形 氧自由基 纖維蛋白析出 宿主的免疫反應(yīng) 血小板聚集 瘤細(xì)胞間及與血細(xì) 胞形成細(xì)胞團(tuán) NO的作用 抑制轉(zhuǎn)移：巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)

36、出的NO可殺死血中的腫瘤細(xì)胞瘤細(xì)胞產(chǎn)生的NO可導(dǎo)致瘤細(xì)胞凋亡NO抑制血小板聚集NO抑制腫瘤細(xì)胞變形相反：NO促進(jìn)腫瘤血管的形成，與MMP和TIMP的平衡失調(diào)有關(guān)。5 停駐、侵出血管 （1） 停駐：細(xì)胞（團(tuán)）和血管壁間的機(jī)械性卡擠作用，血管內(nèi)皮細(xì)胞周圍微環(huán)境的改變血液凝固性增高，血流緩慢。 （2） 粘附 （3） 侵出血管6 異位生長 血管形成和生長因子 Oat cell carcinoma of lung, invasive, gross 肺的燕麥細(xì)胞癌浸潤周圍組織Adenocarcinoma with perineural invasion, high power microscopic 腺癌

37、侵入周圍神經(jīng)，高倍鏡（二）轉(zhuǎn)移 1 概念：惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管、體腔，遷徙到其他部位，繼續(xù)生長，形成同樣類型腫瘤的過程。 2 途徑：淋巴道轉(zhuǎn)移、血道轉(zhuǎn)移、種植性轉(zhuǎn)移 （1）淋巴道轉(zhuǎn)移 淋巴結(jié)腫大、變硬、灰白色、與周圍組織黏連 首先侵犯淋巴管淋巴結(jié)邊緣竇整個淋巴結(jié) 癌淋巴道轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)癌轉(zhuǎn)移（邊緣竇）Metastasis to lymph node, microscopic 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤，鏡下（2）血道轉(zhuǎn)移： 主要經(jīng)小靜脈入血，少數(shù)經(jīng)淋巴管入血。 瘤栓運(yùn)行途徑同血栓。侵入靜脈系統(tǒng)的瘤細(xì)胞首 先引起肺轉(zhuǎn)移；侵入門靜脈的瘤細(xì)胞首先發(fā)生肝轉(zhuǎn) 移；侵入肺靜脈的瘤細(xì)胞可轉(zhuǎn)移到全身各器官。

38、 肺最常見，其次是肝。 * 侵入胸、腰、骨盆靜脈的瘤細(xì)胞可通過吻合支浸 潤脊椎靜脈叢（Baston脊椎靜脈系統(tǒng)），轉(zhuǎn)移到 脊髓，進(jìn)而轉(zhuǎn)移到腦。 * 轉(zhuǎn)移瘤的特點進(jìn)入血管內(nèi)的單個腫瘤細(xì)胞大部分被NK細(xì)胞消滅；被血小板、纖維蛋白凝集成團(tuán)的瘤細(xì)胞不易消滅，形成瘤栓，有可能形成轉(zhuǎn)移瘤。腫瘤轉(zhuǎn)移的器官特殊親和性：器官的血管內(nèi)皮上有黏附分子的配體；靶器官釋放化學(xué)趨化物質(zhì)；靶器官的環(huán)境是否適合腫瘤的生長。Metastases to liver, gross 肝轉(zhuǎn)移瘤，大體Metastatic carcinoma, gross癌轉(zhuǎn)移至椎骨Metastases to lung, microscopic乳腺癌轉(zhuǎn)移至肺，鏡下（3）種植性轉(zhuǎn)移：Krukenberg瘤Metastases to peritoneum, gross 腹膜癌轉(zhuǎn)移（種植性轉(zhuǎn)移），大體Metastases to pleura, microscopic 乳腺癌轉(zhuǎn)移至胸膜，鏡下（三）腫瘤的演進(jìn)和異質(zhì)化 1 腫瘤的演進(jìn)（progression）：惡性腫瘤生長過程中，其侵襲性增加的現(xiàn)象成為腫瘤演進(jìn)，表現(xiàn)為生長速度加快、浸潤周圍組織、遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移等。 2 腫瘤的異質(zhì)化（heterogeneity）：由一個克隆來