1、侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則中華內(nèi)科雜志編輯委員會中國侵襲性肺部真菌感染工作組王愛霞中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院感染科翁心華復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科鄧偉吾上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科陳文彬四川大學附屬華西醫(yī)院呼吸科何禮賢復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科胡必杰復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科姚婉貞北京大學第三醫(yī)院呼吸科蔡柏薔中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科謝燦茂中山大學附屬第一醫(yī)院呼吸科施毅南京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸科陳佰義中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染科 肖永紅周新北京大學藥理研究所上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院呼吸科徐英春中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院檢

2、驗科李若瑜北京大學第一醫(yī)院真菌和真菌病研究中心概述侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）的發(fā)病率明顯上升造血干細胞移植（HSCT）實體器官移植的廣泛開展高強度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應用各種導管的體內(nèi)介入、留置等IPFI也日益成為導致器官移植受者、惡性血液病和惡性腫瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一概述為了規(guī)范我國IPFI的診斷與治療，制訂結(jié)合中國國情參照歐美國家的相關(guān)診斷與治療指南定義侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections, IPFI）是不包括真菌寄生和過敏所致的支

3、氣管肺部真菌感染分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型。引起IPFI常見的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等診斷標準IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學臨床診斷IPFI時要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學宿主因素外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數(shù)0.5109/L,且持續(xù) 10 d；體溫38或36，并伴有以下情況之一：之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（10d）；之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；有侵襲性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的癥狀和體

4、征；持續(xù)應用類固醇激素3周以上；有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內(nèi)留置導管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學臨床特征：主要特征：侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96 h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。IPFI的診斷因素

5、宿主因素臨床特征微生物學檢查組織病理學 微生物學檢查：合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性；支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡稱GM）（ELISA）檢測連續(xù)2次陽性；血液標本真菌細胞壁成分1,3-D葡聚糖（G試驗）連續(xù)2次陽性；血液、胸液標本隱球菌抗原陽性。血液標本真菌抗體測定作為疾病動態(tài)監(jiān)測指標有臨床意義，但不能用于早期診斷。血液標本各種真菌PCR測定方法，包括二步法、巢式和實時PCR技術(shù)

6、，雖然靈敏度高，但容易污染，其臨床診斷價值有待進一步研究。診斷IPFI的三個級別 臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI診斷IPFI的三個級別 臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI確診IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征及下列1項微生物學或組織病理學依據(jù)確診IPFI的微生物學或組織病理學依據(jù)霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時需結(jié)合臨床，要排除標本污染。酵母菌肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出

7、酵母菌細胞和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。診斷IPFI的三個級別 臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI臨床診斷IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征1項微生物學檢查依據(jù)診斷IPFI的三個級別 臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI擬診IPFI至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征宿主因素 臨床特征 微生物學 組織病理學 確診 臨床診斷 擬診 注：原發(fā)性者可無宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）診斷IP

8、FI的三個級別 擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI 防治策略1.一般預防2.靶向預防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療臨床特征微生物學檢查組織病理學宿主因素IPFI的診治流程 臨床處理程序與策略IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見圖1。 IPFI的臨

9、床處理程序臨床診斷治療擬診治療靶向預防一般預防確診治療IPFI防治策略一般預防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預防IPFI的重要環(huán)節(jié)無發(fā)病時應注意保護環(huán)境一旦有IPFI發(fā)病時應加強監(jiān)測，評價和改進保護性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預防。 靶向預防當艾滋病患者外周血CD4200/l后3個月。當外周血CD470mm Hg）：SMZ-TMP 2片，每8h 口服1次，連用21d；或氨苯砜100mg每天一次頓服 + TMP 15 mg/kg 分3次口服，連用21d。另選方案為：克林霉素300450mg、每6h 口服1次

10、伯氨喹（含基質(zhì)）15mg/d口服，連用21d。伊曲康唑伊曲康唑三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌，用于以上各種致病菌引起的確診、臨床診斷及擬診IFI的治療。包括針劑及口服液，膠囊三種劑型。用法與用量IFI確診、臨床診斷和擬診患者的治療：第12天：200mg，靜滴，每天2次；第314天：200mg，靜滴，每天1次，輸注時間不得少于1h；之后序貫使用口服液，200mg，每天2次，直至癥狀改善及影像學上病灶基本吸收。IFI的預防治療：口服液每天5mg/kg，療程一般為24周。藥代動力學采用-環(huán)糊精技術(shù)的口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高。蛋白結(jié)合率為99。

11、血漿半衰期為2030h。在肺、肝臟、腎臟、肌肉及骨骼等組織中的濃度則比血藥濃度高23倍,腦脊液中含量很低。經(jīng)肝P450酶系廣泛的代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄，其中羥基伊曲康唑具有與伊曲康唑同等的抗真菌活性。-環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)式及空間結(jié)構(gòu)示意圖-環(huán)糊精技術(shù)提高了伊曲康唑的生物力利用度伊曲康唑在組織中廣泛分布且濃度高Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutids, 2001; 26:159-169斯皮仁諾 代謝特性主要通過肝臟細胞色素P450 3A4酶代謝，基因多態(tài)性影響小，在不同種族間代謝行為差異少；其代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑具有同等抗真菌活性。伊曲康唑代謝

12、產(chǎn)物的抗菌活性對1481例臨床分離菌，使用微量稀釋法，對伊曲康唑和羥基伊曲康唑的抗真菌活性進行試驗，結(jié)果顯示：Antifungal activity of itraconazole compared with hydroxy-itraconzaole in vitro. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2000;45:371-373.羥基伊曲康唑具有與母藥相當?shù)目拐婢钚粤u基伊曲康唑的濃度通常達原藥的2倍左右Antimicrobial agents and chemotherapy. 1997;41:2554-2558.伊曲康唑的體內(nèi)抗真菌活性被低

13、估羥基伊曲康唑?qū)τ谟行锢枚鹊呢暙I被多數(shù)藥代動力學和體外活性研究所忽視；目前念珠菌對于伊曲康唑的耐藥判定折點并未考慮具有同等抗真菌活性的代謝產(chǎn)物-羥基伊曲康唑，后者濃度可達到母藥的2倍。Making sense of itraconazole pharmacokinetics. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2005; 56(suppl-1): i17-i22.白念熱帶念 近平滑念克柔念平滑念新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉鐮刀霉抗深部真菌感染藥物的抗菌譜比較真菌 兩性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 PCZ RCZ 卡泊芬凈 MF AFSMZ是最佳選擇常用抗真菌藥物的體外藥敏對照研究3,378株酵母或絲狀真菌：包括1,997株念珠菌屬；359株其它酵母菌；697株曲菌屬；325株非曲霉類霉菌常用抗真菌藥物對念珠菌屬的MIC平均值二性霉素B 0.23 g/ml 氟胞嘧啶 0.29 g/ml 氟康唑 0.97 g/ml 伊曲康唑 0.07 g/ml 伏立康唑 0.04 g/ml 卡波芬凈 0.15 g/ml 泊沙康唑 0.03 g/ml 常用抗真菌藥物的體外藥敏對照研究Cuenca-Estrella M, et al. Antimicrobial Agents and C