1、原發(fā)性血小板增多癥診斷與治療中國專家共識（完整版）為了進一步規(guī)范我國血液科醫(yī)師對原發(fā)性血小板增多癥（ET）患者的臨床診治，由中華醫(yī)學會血液學分會白血病淋巴瘤學組牽頭，在廣泛征求國內專家意見的基礎上，最終達成了ET的診斷程序、實驗室檢查、診斷標準和治療原則等方面的共識。一、診斷程序1.病史采集:必須仔細詢問患者年齡，有無血管性頭痛、頭暈、視物模糊、肢端感覺異常和手足發(fā)紺等微循環(huán)障礙癥狀，有無疲勞、腹部不適、皮膚瘙癢、盜汗、骨痛、體重下降等情況，有無心血管高危因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙和充血性心力衰竭），有無血管栓塞病史（中風、短暫性缺血發(fā)作、心肌梗死、外周動脈血栓和下肢靜脈、肝靜脈、門

2、靜脈和腸系膜靜脈等深靜脈血栓），家族有無類似患者等。建議在初診時及治療過程中評估患者療效時采用骨髓增殖性腫瘤總癥狀評估量表（MPN-SAFTSS）1對患者進行癥狀負荷評估。以下實驗室檢查應作為疑診ET患者的必檢項目2,3,4,567:外周血細胞計數；骨髓穿刺涂片和外周血涂片分類計數；骨髓活檢病理細胞學分析和網狀纖維（嗜銀）染色；JAK2、CALR和MPL基因突變檢測;BCR-ABL融合基因；C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、總鐵結合力和血清鐵蛋白；肝臟、脾臟超聲或CT檢查。二、診斷標準1.ET診斷標準：建議采用WHO(2016)診斷標準5:符合4條主要標準或前3條主要

3、標準和次要標準即可診斷ET。主要標準：血小板計數(PLT)450 x109/L；骨髓活檢示巨核細胞高度增生，胞體大、核過分葉的成熟巨核細胞數量增多，粒系、紅系無顯著增生或左移，且網狀纖維極少輕度(1級)增多；不能滿足BCR-ABL+慢性髓性白血病、真性紅細胞增多癥(PV)、原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)、骨髓增生異常綜合征和其他髓系腫瘤的WHO診斷標準；有JAK2、CALR或MPL基因突變。次要標準：有克隆性標志或無反應性血小板增多的證據。2ET后骨髓纖維化(post-ETMF)診斷標準：采用骨髓纖維化硏究和治療國際工作組(IWG-MRT)標準8:主要標準(2條均需符合)：此前按WHO診斷標準確診

4、為ET;骨髓活檢示纖維組織分級為2/3級(按03級標準)或3/4級(按04級標準)。次要標準(至少需符合2條):貧血或血紅蛋白含量較基線水平下降20g/L;外周血出現幼粒幼紅細胞；進行性脾臟腫大(超過左肋緣下5cm或新出現可觸及的脾臟腫大)；以下3項體質性癥狀中至少出現1項：過去6個月內體重下降10%，盜汗，不能解釋的發(fā)熱(37.5C)。三、鑒別診斷1反應性血小板增多癥：最常見的反應性血小板增多的原因有感染、炎癥和缺鐵性貧血等。感染和炎癥常有CRP和紅細胞沉降率增高，因此，一個血小板增多的患者應通過這2項檢查結合病史首先應排除感染和炎癥導致的反應性血小板增多。缺鐵性貧血時可有血小板增多，可通過

5、血清鐵等檢查鑒別。如果患者有缺鐵，在充分鐵劑補充治療后再復查血常規(guī)。2其他伴血小板增多的血液系統(tǒng)疾病：PV、PMF、慢性髓性白血病、慢性粒單核細胞白血病、骨髓增生異常綜合征中的5q-綜合征、骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤伴環(huán)狀鐵粒幼紅細胞和血小板增多（MDS/MPN-RS-T）等血液系統(tǒng)疾病均可出現血小板增多，ET應與這些疾病進行鑒別診斷。骨髓病理對于鑒別ET與隱匿性PV（masked-PV）和纖維化前期（prefibritic）骨髓纖維化至關重要，這依賴于經嚴格專業(yè)培訓且經驗豐富的血液病理科醫(yī)師9,10,11。ET骨髓增生程度正常，以巨核細胞增生為主，粒系和紅系增生正常且無左移，巨核細胞

6、呈隨機分布或呈松散簇，巨核細胞體積大或巨大，胞核過分葉（鹿角狀），胞質成熟正常。masked-PV骨髓增生程度經年齡調整后為輕至中度增生，主要是巨核細胞和紅系細胞增生，巨核細胞大小不一，成熟正常。纖維化前期骨髓纖維化患者骨髓呈極度增生，以粒細胞和巨核細胞增生為主，紅系細胞增生常為輕至中度減低，巨核細胞大小不一，成簇分布，胞核低分葉，染色質凝集（呈氣球狀或云朵狀），核/胞質比增大（成熟障礙），裸核巨核細胞數增多。四、預后判斷標準1ET血栓國際預后積分QPSET-thrombosis）系統(tǒng)12:血栓是影響ET患者生活質量和降低患者壽命的主要原因。患者確診ET后首先應按IPSET-thrombosi

7、s系統(tǒng)對患者發(fā)生血栓的風險作出評估：年齡60歲（1分）有心血管危險因素（CVR）（1分）此前有血栓病史（2分）,Jak2V617F突變陽性（2分）。依累計積分血栓危度分組：低危（01分）、中危（2分）和高危。3分）。各危度組患者血栓的年發(fā)生率分別為1.03%、2.35和3.56%。2.ET國際預后積分QPSET）系統(tǒng)13:建議采用IWG-MRT提出的IPSET對患者總體生存預后作出評估：年齡（60歲0分；60歲，2分）；白細胞計數（11x109/L0分,11x109/L，1分）；血栓病史（無0分，有1分）。依累計積分預后危度分組：低危組（0分），中危組（12分），高危組（3分）。各危度組患者中

8、位生存期依次為沒有達到、24.5年和13.8年13。五、治療ET的治療目標是預防和治療血栓合并癥，因此，現今治療的選擇主要是依據患者血栓風險分組來加以制定2,3,4,5,14,15,16。血小板計數應控制在600 x109/L,理想目標值為400 x109/L。1治療選擇的原則2,3,4,5,14,15,16:（1）無血栓病史：年齡60歲、無CVR或JAK2V617突變者，可采用觀察隨診策略；年齡60歲、有CVR或JAK2V617突變者，給予阿司匹林100mg每日1次；年齡60歲、有CVR和JAK2V617突變且PLT1000 x109/L者，給予阿司匹林100mg每日1次；年齡60歲、無CV

9、R或JAK2V617突變者給予降細胞治療+阿司匹林100mg每日1次；年齡60歲、有CVR或JAK2V617突變者給予降細胞治療+阿司匹林100mg每日2次；任何年齡、PLT1500F09/L的患者，給予降細胞治療。有動脈血栓病史：任何年齡、無CVR和JAK2V617突變者，給予降細胞治療+阿司匹林100mg每日1次；年齡A60歲、有CVR或JAK2V617突變者，給予降細胞治療+阿司匹林100mg每日2次。有靜脈血栓病史：任何年齡、無CVR和JAK2V617突變者，給予降細胞治療+系統(tǒng)抗凝治療；任何年齡、有CVR或JAK2V617突變的患者，給予降細胞治療+系統(tǒng)抗凝治療+阿司匹林100mg每

10、日1次。治療選擇的動態(tài)調整：在病程中應對患者進行動態(tài)評估并根據評估結果調整治療選擇。PLT1000 x109/L的患者服用阿司匹林可增加出血風險，應慎用。PLT1500 x109/L的患者不推薦服用阿司匹林。對阿司匹林不耐受的患者可換用氯吡格雷。有CVR的患者，應積極進行相關處理(戒煙，高血壓患者控制血壓，糖尿病患者控制血糖等)。羥基脲17,18:起始劑量為1520mgkg-1d-1,8周內80%患者的血小板計數可降至500 x109/L以下，然后給予適當的維持劑量治療。血常規(guī)監(jiān)測：治療的前2個月每周1次，以后每月1次，血象穩(wěn)定后每3個月1次。對羥基脲耐藥或不耐受的患者可換用干擾素或阿拉格雷等

11、二線藥物。干擾素：為年齡40歲患者的首選治療藥物。起始劑量為300萬U/d皮下注射，起效后調整劑量，最低維持劑量為300萬U每周1次。醇化干擾素的起始劑量為0.5pg/kg每周1次,12周后如無療效可增量至1.0pg/kg每周1次。部分患者在使用干擾素后可出現甲狀腺功能減低、抑郁等精神癥狀，因此在使用干擾素前應進行甲狀腺功能檢查，仔細詢問患者是否有精神病史。血常規(guī)監(jiān)測：治療的第1個月每周1次，第2個月每2周1次，以后每月1次，血象穩(wěn)定后每3個月1次。3降細胞治療二線藥物：（1）阿拉格雷17,18:起始劑量為0.5mg每日2次口服，至少1周后開始調整劑量，維持PLT600 x109/L。劑量增加

12、每周不超過0.5mg/d,最大單次劑量為2.5mg，每日最大劑量為10mg,PLT維持在（150400）x109/L為最佳。（2）白消安、雙溴丙哌嗪和32P:由于這些藥物的最嚴重不良反應是遠期發(fā)生治療相關性白血病或骨髓增生異常綜合征及腫瘤，現僅作為老年患者的二線藥物選擇。4.妊娠期ET4.妊娠期ET者的治療2,3,4,5,14,15,16:約20%的ET患者確診時年齡40歲。ET患者妊娠會出現流產、早產、胎兒發(fā)育遲緩等。此外，妊娠會增加ET患者出血和血栓的風險，因此，應給予特殊處理。服用羥基脲治療的患者（無論男、女）在受孕前至少應有3個月的洗脫期。女性患者受孕前應仔細評估是否有以下妊娠合并癥高

13、危因素：此前有動、靜脈血栓病史（無論是否妊娠）：此前有ET導致的出血病史（無論是否妊娠）；此前發(fā)生過以下可能由ET引起的妊娠合并癥：反復發(fā)生的非孕婦和胎盤因素所致妊娠10周內流產，不能解釋的宮內胎兒發(fā)育遲緩，妊娠A10周胎兒發(fā)育正常的宮內死胎，因嚴重先兆子癇或胎盤功能不全導致妊娠34周且胎兒發(fā)育正常的早產、胎盤剝離、嚴重的產前和產后出血(需要紅細胞輸注)等；血小板計數顯著增高(PLT1500 x109/L)。ET孕婦的孕期監(jiān)護應由血液科醫(yī)師與產科醫(yī)師共同完成。無妊娠合并癥高危因素的孕婦，給予阿司匹林100mg每日1次；有妊娠合并癥高危因素的孕婦，給予阿司匹林每日1次(出血則停用)聯(lián)合低分子肝素(4000U/d)至產后6周，PLT1500F09/L時加用干擾素健議首選醇化干擾素)。5post-ETMF和白血病轉變患者的治療：post-ETMF的治療參照原發(fā)性骨髓纖維化診斷與治療中國專家共識(2015年版)19。白血病