1、濱州醫(yī)學(xué)院繼續(xù)教育學(xué)院課程考試藥物設(shè)計(jì)學(xué)復(fù)習(xí)題一、名詞解釋ADMET受體酶Mee-too Drug生物電子等排體過(guò)渡態(tài)類似物抑制劑QSAR高內(nèi)涵篩選技術(shù)多底物類似物占領(lǐng)學(xué)說(shuō)第三信使誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)組合化學(xué)同源蛋白模板定位法表觀分布容積 二、簡(jiǎn)答題簡(jiǎn)述活性片段的檢測(cè)技術(shù)中，磁共振技術(shù)的檢測(cè)原理和分類。簡(jiǎn)述酶的激活方式。簡(jiǎn)述以核酸為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)類別。簡(jiǎn)述反向化學(xué)基因組學(xué)的定義及其研究方法。根據(jù)化合物庫(kù)的來(lái)源不同，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法有哪些？簡(jiǎn)述前藥設(shè)計(jì)的目的?；谄蔚乃幬镌O(shè)計(jì)中，片段庫(kù)的建立需要注意哪些問(wèn)題？簡(jiǎn)述藥物研發(fā)失敗率較高的原因。可以從哪些方面考慮進(jìn)行專利邊緣的創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)？引起藥物毒性的

2、因素有哪些？試述蛋白質(zhì)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能中的變化。在前藥設(shè)計(jì)時(shí)一般應(yīng)考慮哪些因素？試述鈣離子成為胞內(nèi)信使的基礎(chǔ)。試述基于類藥性的藥物設(shè)計(jì)策略。1、有的知識(shí)，論述先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)方法。2、論述下列化合物的設(shè)計(jì)原理和特點(diǎn)（ 1）H2 COONa2)先導(dǎo) 化合 物標(biāo)化合 物3、根據(jù)已有的知識(shí)，論述從片段到先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)方法并解釋各類方法的原 理。濱州醫(yī)學(xué)院繼續(xù)教育學(xué)院課程考試藥物設(shè)計(jì)學(xué)復(fù)習(xí)題答案一、名詞解釋ADMET藥物的吸收、分布、代謝、排謝、毒性受體是細(xì)胞在進(jìn)化過(guò)程中形成的生物大分子成分，能識(shí)別周圍環(huán)境中極微量的某些化學(xué)物質(zhì)，并與之結(jié)合，引發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。酶是由活體細(xì)胞分泌，對(duì)其特異底物

3、具有高效催化作用的蛋白質(zhì)。Mee-too Drug將已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)作局部改變，具有相似的藥理作用，藥物結(jié)構(gòu)不受專利的保護(hù)，使該類模仿藥快速投放市場(chǎng)。生物電子等排體指具有相同價(jià)電子數(shù)，并且具有相近理化性質(zhì)，能產(chǎn)生相似或相反生物活性的分子或基團(tuán)。過(guò)渡態(tài)類似物抑制劑酶與過(guò)渡態(tài)之間的親和力高于酶同底物或產(chǎn)物的親和力，酶可以降低這種能量壁壘， 使反應(yīng)速率提高。過(guò)渡態(tài)類似物抑制劑是一類特異的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其結(jié)構(gòu)類似于反應(yīng)中不穩(wěn)定過(guò)渡態(tài)的底物部分。QSAR一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段定量研究有機(jī)小分子與生物大分子相互作用、有機(jī)小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄、毒性等生理

4、相關(guān)性質(zhì)的方法。高內(nèi)涵篩選技術(shù)在保持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，盡可能同時(shí)檢測(cè)被篩選樣品對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多個(gè)環(huán)節(jié)的影響，從單一實(shí)驗(yàn)中獲取大量相關(guān)信息，確定其生物活性和潛在毒性。多底物類似物模擬同時(shí)結(jié)合在酶的活性位點(diǎn)的兩個(gè)或多個(gè)底物的結(jié)構(gòu)，通過(guò)共價(jià)鍵把兩個(gè)或多個(gè)底物或底物類似物結(jié)合在一起。與靶酶結(jié)合力大大增強(qiáng)，并且特異性更高。占領(lǐng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為藥理效應(yīng)與受體被藥物結(jié)合的數(shù)量成正比，而且這種結(jié)合是可逆的，其劑量和效應(yīng)的關(guān)系符合質(zhì)量作用定律。第三信使又稱為 DNA 結(jié)合蛋白，負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)。誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō)當(dāng)藥物與受體接觸時(shí)，由于分子間的各種鍵力，誘導(dǎo)受體作用

5、部位的構(gòu)象可逆性改變， 以與藥物更相適應(yīng)地契合，進(jìn)而使整個(gè)受體分子構(gòu)象呈可逆性改變，于是影響相鄰部位酶的活性改變或生化反應(yīng)，從而產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)。組合化學(xué)是利用一些基本的小分子單元如氨基酸、單核苷酸、單糖及各種各樣的有機(jī)小分子化合物通過(guò)化學(xué)或生物合成的方法，系統(tǒng)地反復(fù)以共價(jià)鍵裝配成不同的組合，構(gòu)建具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物庫(kù)。用靈敏、 快速的分子生物學(xué)檢測(cè)方法，篩選其活性， 發(fā)現(xiàn)最具有應(yīng)用開(kāi)發(fā)潛力的化合物或化合物群，然后測(cè)定其結(jié)構(gòu)，批量合成，并進(jìn)一步評(píng)價(jià)其藥理活性。同源蛋白由兩個(gè)或兩個(gè)以上由同一祖先蛋白質(zhì)趨異進(jìn)化而產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，同源蛋白在進(jìn)化過(guò)程中保持著結(jié)構(gòu)保守性，即蛋白質(zhì)的同源性。模板定位法指

6、在受體活性部位用模板構(gòu)建出一個(gè)形狀互補(bǔ)的圖形骨架，然后再根據(jù)其他性質(zhì)如靜電、疏水性和氫鍵性質(zhì)，把圖形骨架轉(zhuǎn)化為一個(gè)個(gè)具體分子。表觀分布容積指同一時(shí)間內(nèi)藥物在機(jī)體的總量與血漿中藥物濃度的比例常數(shù)。二、簡(jiǎn)答題1、簡(jiǎn)述活性片段的檢測(cè)技術(shù)中，磁共振技術(shù)的檢測(cè)原理和分類。配體與生物大分子結(jié)合后，許多NMR 參數(shù)（化學(xué)位移） 會(huì)發(fā)生改變，通過(guò)檢測(cè)并分析這些數(shù)據(jù)，可以來(lái)判定配體是否與受體結(jié)合、結(jié)合的強(qiáng)弱以及結(jié)合模式。2）分類檢測(cè)配體的篩選LDBS檢測(cè)受體的篩選TDBS2、簡(jiǎn)述酶的激活方式。1）酶原的激活即酶原向酶的轉(zhuǎn)化過(guò)程，是酶的活性中心形成或暴露的過(guò)程；2）酶的變構(gòu)激活其它物質(zhì)對(duì)酶引起的變構(gòu)效應(yīng)，使酶對(duì)底

7、物的親和力增加，從而加快反應(yīng)速度，則為變構(gòu)激活效應(yīng)；3）酶的共價(jià)修飾激活與某種化學(xué)基團(tuán)發(fā)生可逆的共價(jià)修飾（如磷酸化和脫磷酸化），從而改變酶的活性，這一過(guò)程稱為酶的共價(jià)修飾或化學(xué)修飾。3、簡(jiǎn)述以核酸為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)類別。1）基于核酸代謝機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)2）基于核酸序列結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)3）基于DNA 雙鏈結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)4）基于RNA 三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)述反向化學(xué)基因組學(xué)的定義及其研究方法。1）大范圍、多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；2）通過(guò)主題庫(kù)的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；3）基于已有知識(shí)進(jìn)行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；4）運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。根據(jù)化合物庫(kù)的來(lái)源不同，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法有

8、哪些？1）大范圍、多品種的隨機(jī)篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；2）通過(guò)主題庫(kù)的篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；3）基于已有知識(shí)進(jìn)行的定向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物；4）運(yùn)用虛擬合成和虛擬篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。6、試述前藥設(shè)計(jì)的目的。1）通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，改變藥物（或先導(dǎo)化合物）的物理化學(xué)性質(zhì)，以改善藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，提高生物利用度；2）提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度，延長(zhǎng)作用時(shí)間；3）提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性，去除或降低毒副作用；4）改善藥物的不良?xì)馕丁?、基于片段的藥物設(shè)計(jì)中，片段庫(kù)的建立需要注意哪些問(wèn)題？1）片段庫(kù)三因素：庫(kù)容量（100010000） 、化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性、類藥性2）片段類藥性

9、三原則（RO3） ：分子量 300（160250） 、氫鍵供體或受體數(shù)目3 、脂水分配系數(shù)log P 33）避免具有不合理的基團(tuán)且易于衍生化。8、簡(jiǎn)述藥物研發(fā)失敗率較高的原因。1）商業(yè)性；2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)毒性過(guò)大；3）藥效不夠；4）人體副作用過(guò)大；5）藥物ADMET 性質(zhì)不佳。9、 可以從哪些方面考慮進(jìn)行專利邊緣的創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)？1）對(duì)化合物的局部化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造2）改變化合物的元素組成3）分析總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，充分利用拼合原理4）重視手性藥物開(kāi)發(fā)與研究10、引起藥物毒性的因素有哪些？1）靶標(biāo)毒性2）脫靶效應(yīng)3）活性代謝物4）氧化應(yīng)激11、 試述蛋白質(zhì)在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能中的變化。1）由基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)引起的蛋白

10、質(zhì)合成數(shù)量的增減；2）蛋白質(zhì)構(gòu)型的改變，變構(gòu)、化學(xué)修飾（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化。12、在前藥設(shè)計(jì)時(shí)一般應(yīng)考慮哪些因素？1）原藥與載體的鍵和部位在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶反應(yīng)可被裂解。2）前藥本身應(yīng)無(wú)活性或活性低于母藥，其制備應(yīng)簡(jiǎn)單易行。3）載體分子應(yīng)無(wú)毒性或無(wú)生理活性，且廉價(jià)易得。4）前藥應(yīng)當(dāng)在體內(nèi)能定量地轉(zhuǎn)化成原藥，而且有足夠快的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。13、述鈣離子成為胞內(nèi)信使的基礎(chǔ)。1）細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外鈣離子之間濃度差較大；2）鈣離子本身的特殊性也更能與靶蛋白形成特異性的和緊密的結(jié)合。14、述基于類藥性的藥物設(shè)計(jì)策略。1）早期開(kāi)展類藥性評(píng)價(jià)，在藥物研發(fā)早期階段就積極開(kāi)展類藥性評(píng)價(jià)；2） 快速類藥性評(píng)價(jià)

11、以及結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系分析，測(cè)量方法要求高通量、樣品用量少、成本低和速度快等；3）并行-循環(huán)優(yōu)化策略，即先導(dǎo)化合物的生物活性、類藥性評(píng)價(jià)及相應(yīng)的結(jié)構(gòu)修飾應(yīng)同時(shí)進(jìn)行。三、論述題1、有的知識(shí)，論述先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)方法。（ 1）非類藥化合物剔除法（2 分）。非類藥特征：1）分子中存在“非類藥 ”元素，如過(guò)渡金屬元素；2）相對(duì)分子質(zhì)量小于100 或大于 1000；3）碳原子總數(shù)小于3；4）分子中無(wú)氮原子、氧原子或硫原子；5）分子中存在一個(gè)或多個(gè)預(yù)先確定的毒性或反應(yīng)活性子結(jié)構(gòu)。（ 2） Lipinski 規(guī)則：口服吸收好的藥物，滿足1）分子量小于500 （5*100）2）氫鍵供體數(shù)目小于5 （5*1）3

12、）氫鍵受體數(shù)目小于10 （5*2）4） LogP 小于 5 （5*1）（ 3）分子水溶性預(yù)測(cè)：1）水溶性是藥物透過(guò)生物膜，進(jìn)入血液循環(huán)的保證。2） 85%的藥物其logS在 -1 至 -5 之間（應(yīng)該在這個(gè)范圍內(nèi)）。2、論述下列化合物的設(shè)計(jì)原理和特點(diǎn)1）原理：前藥原理特點(diǎn)：將潑尼松龍21 位羥基制成琥珀酸單酯鈉鹽，溶解度提高，可作注射劑注射用，在體內(nèi)酯被迅速水解成潑尼松龍而發(fā)揮作用。2）先導(dǎo) 化合 物目 標(biāo)化合 物原理：孿藥原理特點(diǎn)： 兩分子膽堿酯酶抑制劑他克林經(jīng)七個(gè)亞甲基相連接，活性增強(qiáng)?？烧J(rèn)為兩個(gè)吖啶環(huán)以適宜的距離同時(shí)結(jié)合于膽堿酯酶活性部位的兩個(gè)腔內(nèi)。3、根據(jù)已有的知識(shí)，論述從片段到先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)方法并解釋各類方法的原理。（ 1）片段生長(zhǎng)