1、藥品研發(fā)與CTD格式申報資料 2010.11國家藥品審評中心目 錄一、藥品研發(fā)二、CTD格式申報資料 三、總結國家藥品審評中心一、藥品研發(fā)（一）藥品研發(fā)的原則（二）總體思路（三）存在的主要問題 國家藥品審評中心（一）藥品研發(fā)的原則1、藥品研發(fā)的目的2、研發(fā)立題3、藥品研發(fā)的理念國家藥品審評中心1、藥品研發(fā)的目的研究出能治病救人的藥品是其最終目的。與普通的學術研究或商業(yè)開發(fā)的不同之處。衡量藥品研發(fā)好壞的標準？ 創(chuàng)新性？獲獎？利潤率？ 所研發(fā)的藥品是否安全有效、質(zhì)量 可控！藥品研發(fā)應始終圍繞該目的進行國家藥品審評中心2、研發(fā)立題立題的合理性是研發(fā)成功的基礎，核心是滿足臨床治療的需求，達到治病救人的

2、目的。衡量立題的好壞標準滿足臨床需求，如抗腫瘤藥與胃潰瘍藥設身處地為患者著想，不能亂改劑型 例：某貼劑，長期用藥與不良反應與國情相適應 例：某大輸液國家藥品審評中心3、藥品研發(fā)的理念提倡精品意識、質(zhì)量為上廣種薄收、粗制濫造 不能保證產(chǎn)品質(zhì)量、危害健康 不利于企業(yè)的發(fā)展，難以應對國際競爭 不利于監(jiān)管與評價水平的提高精耕細作、質(zhì)量為上 不斷創(chuàng)新與注重質(zhì)量是國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)與企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路。國家藥品審評中心（二）研究的總體思路創(chuàng)新的思路：自主設計、研究并據(jù)此證明可以生產(chǎn)出安全有效、質(zhì)量可控的藥品。創(chuàng)新藥的研究一般采用此思路。如，新雜質(zhì)的限度確定：一系列安全性研究。 仿制的思路：通過與已上市藥品

3、比較，證明兩者的一致性來間接證明所仿制藥品的安全有效、質(zhì)量可控。三類藥與仿制藥的研究可采用此思路。如，藥典已知雜質(zhì)的限度確定：定性研究證明兩雜質(zhì)的一致性。國家藥品審評中心兩種思路并非截然分開，在研發(fā)中可根據(jù)情況交叉使用。如：三類新藥的研發(fā) 有國外已上市藥品：可采用仿制的思路。 無國外已上市藥品：有時應采用創(chuàng)新的思路。例如，雜質(zhì)的安全性中心電子刊物要求與國外已上市藥品比較的理論基礎不論哪種思路，藥品研發(fā)絕非完成填空作業(yè)，而應針對目的，自主設計研究并加以證明。國家藥品審評中心正確理解使用指導原則1）指導原則的作用指導研究的原則性要求，非研究者手冊或SOP，其中的方法并非唯一的。研究者與評價者的關系

4、絕不類似運動員與教練，而是？國家藥品審評中心2）研究與指導原則的關系研究是基礎：指導原則是前期研究的總結與提升，尤其是創(chuàng)新藥的研究。相互促進：指導原則可以指導后續(xù)的研究工作；后續(xù)的研究工作反過來又可豐富與進一步完善已有的指導原則。國家藥品審評中心研究中正確使用熟悉掌握指導原則的基本要求，如手性藥物藥學研究指導原則重點在構型與立體異構體。結合原則中的具體方法進一步加深了解根據(jù)情況指導具體的研發(fā)工作決不能拘泥于已有的方法。僵化地使用指導原則做不好藥品研發(fā)，尤其是創(chuàng)新藥的研發(fā)。國家藥品審評中心（三）存在的主要問題 研究的目標不明確申報工藝的大生產(chǎn)可行性雜質(zhì)的控制研究的系統(tǒng)性自我評價與完善申報資料質(zhì)量

5、差國家藥品審評中心1.研究的目標不明確藥品研發(fā)的目標目標藥品質(zhì)量概況（QTPP）：需考慮到如給藥途徑，劑型，生物利用度，規(guī)格和穩(wěn)定性等內(nèi)容；創(chuàng)新藥研發(fā)的目標。藥品的關鍵質(zhì)量屬性（CQA）：以使那些對藥品質(zhì)量有影響的藥品特性能得以研究和控制；國內(nèi)仿制藥研發(fā)的不足之處。實例確定原料藥、輔料等的關鍵質(zhì)量屬性，并選擇要達到藥品預期質(zhì)量所用的輔料類型和用量；國家藥品審評中心質(zhì)量源于設計的重要理念藥品的質(zhì)量不是檢驗出來的，而是生產(chǎn)出來的，更是設計（研發(fā)）賦予的。 質(zhì)量 檢驗 生產(chǎn) 設計處方工藝的研究優(yōu)化過程即是質(zhì)量的設計過程。我國以往對此方面的研究重視不夠，導致藥品批準后無法生產(chǎn)或質(zhì)量不好。國家藥品審評中

6、心科學系統(tǒng)的研發(fā)方法FDA ：QbD是科學的、基于風險的全面主動的藥物研發(fā)方法。藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在處方設計、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個方面都要進行深入的研究，積累翔實的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎上，確定最佳的產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝。國家藥品審評中心2.申報工藝的大生產(chǎn)可行性申報工藝臨床樣品安全有效生產(chǎn)工藝上市藥品安全有效工藝是否一致，關系到質(zhì)量及安全有效性是否一致。 ?研發(fā)：上市：質(zhì)量?國家藥品審評中心改進措施申報前進行充分研究，避免半成品申報小試：研究應系統(tǒng)、深入，全面了解影響產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵工藝環(huán)節(jié)（步驟、因素與參數(shù)范圍）、形成初步完整的工藝。中試：研究如何在模

7、擬的工業(yè)化條件下實施小試工藝。工藝驗證：在生產(chǎn)規(guī)模上考察大生產(chǎn)的重現(xiàn)性與可行性。國家藥品審評中心3.雜質(zhì)的控制雜質(zhì)的定性 很少進行； 有利于雜質(zhì)的比較、溯源控制與毒性的判斷分析方法的驗證 目標物不明確、未采用雜質(zhì)對照品驗證雜質(zhì)的控制 限度的制定缺乏依據(jù)；缺乏對特定雜質(zhì)的控制或限度依據(jù)不足；缺乏對非特定雜質(zhì)的控制或限度過高（0.5%或1.0%）國家藥品審評中心質(zhì)量標準中的雜質(zhì)控制原料藥應控制工藝雜質(zhì)與降解物，制劑應控制降解物與毒性雜質(zhì)。雜質(zhì)限度應包括對特定雜質(zhì)（Specified Impurity）、非特定雜質(zhì)（Unspecified Impurity）和總雜質(zhì)的規(guī)定。特定雜質(zhì)的限度應根據(jù)自主研

8、究或質(zhì)量對比研究的結果確定。非特定雜質(zhì)的限度應符合雜質(zhì)研究指導原則中鑒定限度的要求。國家藥品審評中心4.研究的系統(tǒng)性研究缺乏系統(tǒng)性加強學科間的溝通與協(xié)調(diào)。如雜質(zhì)限度的確定應綜合藥學、毒理與臨床研究的結果。 工藝研究 雜質(zhì)分析 限度 穩(wěn)定性 毒理 臨床國家藥品審評中心5.自我評價與完善缺乏自我評價意識、不能及時糾偏與完善研究工作應設立關鍵控制點，強化研發(fā)過程中的自我評價自我評價不能一廂情愿，應客觀：從治療需求、患者與評價者的角度進行國家藥品審評中心6.申報資料質(zhì)量差主觀不重視、甚至有意瞞報，客觀上水平不夠，缺乏系統(tǒng)性、重點不突出。申報資料的重要性 證明藥品安全有效、質(zhì)量可控的重要依據(jù)，甚至是唯一

9、的依據(jù)。申報資料的基本要求背景清晰，包括文獻全面、系統(tǒng)地介紹研究的過程、結論詳細提供研究數(shù)據(jù)重點突出、詳略得當分析與總結國家藥品審評中心二、CTD格式申報資料（一）背景介紹 1.國外背景情況 2.國內(nèi)起草背景（二）重點解讀 1.資料結構與特點 2.關鍵點國家藥品審評中心（一）背景介紹1.國外背景情況（1）FDA對仿制藥申報資料的要求（2）加拿大對申報資料的要求（3）ICH的CTD格式申報資料要求國家藥品審評中心（一）背景介紹1.國外背景情況國家藥品審評中心（1）FDA對仿制藥申報資料的要求基于問題的審評模式模板實例該模式的特點 匯總了仿制藥研發(fā)的各關鍵點與關鍵問題采用該模式的益處對申辦人：指導

10、研發(fā)、規(guī)范申報資料對審評者：保證審評質(zhì)量、提高效率國家藥品審評中心 國內(nèi)申報情況（均不含補充資料） 仿制藥 新藥 進口藥 全部2003 2887 5428 996 93242004 6664 6440 971 141152005 9723 6403 718 193682006 7050 4264 588 14636 2336 2017 790 7364 2039 2265 839 8617 1104 906 614 6428國家藥品審評中心美國FDA仿制藥概況歷年申報數(shù)量：1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 296 365 320 392 479 635 77

11、7國家藥品審評中心（2）加拿大對申報資料的要求藥學綜述資料要求 申報臨床、申報上市特點新藥與仿制藥通用與歐盟（即ICH）的格式一致兼顧審評報告的格式要求有利于存檔與藥品監(jiān)管 實例國家藥品審評中心（3）ICH的CTD格式申報資料要求目的 統(tǒng)一三方申報資料的格式要求，避免重復勞動資料結構 第一部分：各國的特殊要求（證明材料等） 第二部分：各專業(yè)的綜述 第三部分：具體的研究資料與圖片等特點 條理清晰、資料編碼科學、方便審評與國際間的交流國家藥品審評中心2.國內(nèi)起草背景國內(nèi)存在的問題對申報資料的要求不夠細化企業(yè)水平參差不齊申報資料的質(zhì)量總體較差審評人員的工作量大，且包括很多不必要的打字工作。審評報告的

12、重點信息缺失解決的思路 仿照國外，規(guī)范申報資料，提倡電子提交，審評報告與綜述資料有機結合。國家藥品審評中心起草過程與特點2009年開始啟動周密安排、全員參與 制定了詳細的工作計劃（中心與各小組層面），全體化藥藥學人員參與討論廣泛征求意見 多種形式多方征求意見2010年9月正式發(fā)布 國食藥監(jiān)注 2010 387 號 國家藥品審評中心國家局對有關事項的通知 一、化藥注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學部分申報資料，可參照CTD格式提交，同時提交電子版。二、化藥注冊分類1和2的藥學資料，暫不按CTD格式提交資料。三、為鼓勵CTD格式提交，并穩(wěn)步推進：（一）按藥品注冊管理辦法附件2申報資料要求提

13、交的生產(chǎn)注冊申請申報資料仍予接收。 （二）技術審評部門將對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評。 國家藥品審評中心（二）重點解讀1.資料結構與特點2.關鍵點國家藥品審評中心1.資料結構與特點資料結構主要研究信息匯總表（原料藥、制劑） 相當于CTD第二部分的綜述資料申報資料撰寫要求（原料藥、制劑） 相當于CTD第三部分的研究資料特點與國外CTD基本一致（編碼與資料）綜述與申報資料相互映證（包括編碼）、互為補充適合電子提交，與審評報告結合能夠方便審評，提高效率、保證質(zhì)量國家藥品審評中心各資料的基本要求綜述資料 應系統(tǒng)全面、重點突出，綜合所作的研究工作證明藥品的質(zhì)量確實是穩(wěn)定、 可控的申

14、報資料 為綜述資料提供充足的文獻與試驗依據(jù)，包括具體的文獻復印件及其譯文、試驗的實施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等 2.關鍵點國家藥品審評中心綜述中關鍵點（1）原料藥制備工藝：研發(fā)過程、工藝變化情況及批次匯總表結構確證：雜質(zhì)的定性研究與溯源質(zhì)控：分析方法的驗證與對照品的標定穩(wěn)定性：樣品情況、結果的表述國家藥品審評中心綜述中關鍵點（2）制劑處方工藝：研發(fā)過程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ）質(zhì)量控制 ：放行標準、有關物質(zhì)方法學驗證應針對已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對照品的標定 穩(wěn)定性：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性、相容性試驗 國家藥品審評中心申報資料的關鍵點（1）原料藥制備工藝：物

15、料與中間體質(zhì)控方法的必要驗證、關鍵起始原料的制備工藝、工藝驗證的分類要求結構確證：雜質(zhì)的結構確證與溯源包材：檢驗報告、選擇依據(jù)、相容性研究國家藥品審評中心申報資料的關鍵點（2）制劑處方工藝研究：與對照藥品對比研究結果（包括f2相似因子的比較 ）、批分析匯總表、包材的相容性研究生產(chǎn)工藝：詳略要求、主要設備的技術參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（10倍以內(nèi)）、工藝驗證的要求與內(nèi)容 穩(wěn)定性：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案 國家藥品審評中心三、總結滿足臨床治療與患者需求是藥品研發(fā)立題的主要依據(jù)。質(zhì)量源于設計：藥品研發(fā)的質(zhì)量決定了藥品的質(zhì)量。申報資料是注冊時證明藥品安全有效、質(zhì)量可控

16、的重要依據(jù)。CTD格式的申報資料充分體現(xiàn)了藥品研發(fā)的系統(tǒng)性，對指導研發(fā)、注冊申報，提高審評的質(zhì)量與效率均有重要意義。國家藥品審評中心謝 謝歡迎批評指正國家藥品審評中心國內(nèi)外質(zhì)量標準雜質(zhì)檢查項對比質(zhì)量標準來源分 析 方 法限 度洗脫方式檢測波長定量方法特定雜質(zhì)非特定雜質(zhì)總雜質(zhì)原發(fā)廠梯度洗脫244nm雜質(zhì)對照品法4個，0.10.3%0.1%1.5%國產(chǎn)仿制等度洗脫244nm自身對照法未控制0.5%1.5%國家藥品審評中心ManufecturerImpurities detected by HPLCRetention Time2.8min6.0min9.2min11.2minSumRoche(Swi

17、tzerland)0.1%0.1%Standard Organics(India)0.1%0.1%0.2%Dong Wha(Korea)0.17%0.17%China 10.1%0.95%0.95%China 20.95%0.95%China 30.1%0.92%0.1%0.47%1.49%返回國家藥品審評中心具體實例： 某進口的仿制藥，仿制國外已上市的抗感染復方粉針劑。 對原發(fā)廠產(chǎn)品進行了全面細致的分析：復方的組成、輔料及用量、規(guī)格、粒度分布、有關物質(zhì)種類及含量、稀釋液的種類、配制后溶液的性狀及貯存條件、包裝瓶與膠塞、有效期等。重視對參比品的研究，確立研究目標返回國家藥品審評中心美國對普通口服制劑工藝申報綜述資料的要求藥物生產(chǎn)過程中的單元操作有哪些？批次的一致性怎樣？ 批次處方是否能正確反映藥物產(chǎn)品的組成？