1、 PAGE15決策是否開展醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的技術(shù)審查指導(dǎo)原則醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)研究應(yīng)采用科學(xué)、合理的評(píng)價(jià)方法，其中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是重要手段之一，其主要目的是初步評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的安全性、有效性和可行性。必要的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有以下重要意義：1）為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持；2）為醫(yī)療器械能否進(jìn)入臨床研究階段提供依據(jù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床受試者的保護(hù)；3）為醫(yī)療器械能否免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)如何設(shè)計(jì)提供參考。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)具有上述意義，但并不是所有的醫(yī)療器械都需要開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。為了對(duì)開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的必要性判定提供指導(dǎo)，特制訂本原則。本原則是供申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不涉及注冊(cè)審批等行政

2、事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本判定原則。本原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)地調(diào)整。一、適用范圍：本原則適用于決策醫(yī)療器械是否需在活體動(dòng)物上進(jìn)行在體實(shí)驗(yàn)研究（不包括在動(dòng)物尸體、組織、器官上進(jìn)行的研究）。以下情況可參考本原則：（一）醫(yī)療器械申請(qǐng)人在設(shè)計(jì)開發(fā)階段確定是否需要開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)；（二）醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)在技術(shù)審評(píng)環(huán)節(jié)評(píng)價(jià)開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的必要性時(shí)。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查時(shí)，可參考本原則中適用部分

3、以評(píng)估臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的必要性。本原則不適用于GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)中涉及的生物相容性試驗(yàn)研究。不適用于體外診斷試劑。如有針對(duì)特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則發(fā)布，則相應(yīng)產(chǎn)品的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)遵循指導(dǎo)原則有關(guān)要求。二、基本原則：（一）動(dòng)物倫理與保護(hù)原則申請(qǐng)人在決策是否開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究前，應(yīng)特別考慮動(dòng)物倫理與保護(hù)，不宜采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究替代臺(tái)架試驗(yàn)研究。若體外測(cè)試（例如經(jīng)確認(rèn)的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)）、尸體研究、計(jì)算機(jī)模擬等方法經(jīng)過確認(rèn)/驗(yàn)證，則優(yōu)先采用體外模擬等方法以替代活體動(dòng)物的使用。申請(qǐng)人應(yīng)充分利用已有的信息獲取產(chǎn)品安全性、有效性和可行性的相關(guān)證據(jù)，可包括利用已有的同類產(chǎn)品動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或通過與同類產(chǎn)品進(jìn)行性能比對(duì)驗(yàn)

4、證產(chǎn)品的安全性、有效性和可行性，實(shí)現(xiàn)免于或減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。申請(qǐng)人在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需遵循動(dòng)物實(shí)驗(yàn)學(xué)的“替代（Replacement）、減少（Reduction）和優(yōu)化（Refinement）”原則，即3R原則。（二）風(fēng)險(xiǎn)管理原則申請(qǐng)人在醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。風(fēng)險(xiǎn)控制作為風(fēng)險(xiǎn)管理的重要部分，是將風(fēng)險(xiǎn)降低并維持在規(guī)定水平的過程。每一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施后應(yīng)對(duì)其有效性予以驗(yàn)證（其中包括確認(rèn)活動(dòng)）。臺(tái)架性能試驗(yàn)研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等均是一種風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的驗(yàn)證手段，申請(qǐng)人應(yīng)盡可能的通過前期研究（如臺(tái)架性能試驗(yàn)研究等），對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)所實(shí)施控制措施的有效性進(jìn)行驗(yàn)證，只有在臺(tái)架性能試驗(yàn)研

5、究不足時(shí),才考慮通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開展進(jìn)一步驗(yàn)證。當(dāng)需通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的驗(yàn)證時(shí)，結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊话憧蓮陌踩?、有效性和可行性等方面進(jìn)行考慮：1. 安全性申請(qǐng)人采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施后，部分產(chǎn)品安全性能可適當(dāng)采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，如藥械組合器械中藥物安全性范圍研究，通過組織病理學(xué)等方式的毒理學(xué)評(píng)價(jià)、產(chǎn)品對(duì)生物體的損傷評(píng)價(jià)，動(dòng)物源性材料的抗鈣化性能，外科血管閉合設(shè)備的血管熱損傷研究，防粘連器械與組織粘連相關(guān)并發(fā)癥的評(píng)價(jià)等。2. 有效性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可將有效性評(píng)價(jià)（包括性能和操作）作為研究目的之一，如可吸收防粘連醫(yī)療器械的防粘連性能評(píng)價(jià)，生物材料引導(dǎo)組織再生的有效性評(píng)價(jià)，新型涂層關(guān)節(jié)類產(chǎn)品

6、或3D打印多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品的骨長(zhǎng)入效果評(píng)價(jià)等。通常動(dòng)物與人體之間的有效性存在差異。3. 可行性合理的可行性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究是在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)階段對(duì)產(chǎn)品工作原理、設(shè)計(jì)等方面進(jìn)行確認(rèn)的一種方式，亦可識(shí)別新的非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)，如生物可吸收支架平臺(tái)材料的篩選、藥械組合器械中藥物劑量篩選，迭代設(shè)計(jì)更新的驗(yàn)證等。實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠袝r(shí)是不能嚴(yán)格劃分界限的，因此同一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究可能同時(shí)對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性、可行性進(jìn)行評(píng)價(jià)。若產(chǎn)品采用新的作用機(jī)理、工作原理、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、主要材料/配方、應(yīng)用方法（如手術(shù)操作）、預(yù)期用途、增加新的適用范圍、改進(jìn)某方面性能等，申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)創(chuàng)新點(diǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)，參照風(fēng)

7、險(xiǎn)管理判定原則確認(rèn)是否開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。申請(qǐng)人可參考附錄1“開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)決策流程圖”進(jìn)行是否開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的決策。三、是否開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的決策案例（一）生物型髖關(guān)節(jié)假體帶多孔涂層生物型髖關(guān)節(jié)假體的主要風(fēng)險(xiǎn)之一是產(chǎn)品骨長(zhǎng)入效果欠佳造成的假體固定失敗，雖然通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可評(píng)價(jià)產(chǎn)品涂層的骨長(zhǎng)入效果，但通過涂層的成分表征、形貌及體視學(xué)數(shù)據(jù)（厚度、孔隙率、平均孔隙率截距、涂層界面梯度等）、涂層機(jī)械性能評(píng)價(jià)（靜態(tài)剪切輕度、剪切和彎曲疲勞強(qiáng)度、耐磨耗性能等）、涂層穩(wěn)定性及耐腐蝕性能評(píng)價(jià)、生物相容性評(píng)價(jià)等研究進(jìn)行產(chǎn)品安全性及有效性驗(yàn)證，通過與已上市涂層產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)，論證與已上市涂層產(chǎn)品的一致性，可以無需通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

8、來評(píng)估多孔涂層的骨長(zhǎng)入效果。（二）心電圖機(jī)靜息型心電圖機(jī)的主要風(fēng)險(xiǎn)之一是工作數(shù)據(jù)的不準(zhǔn)確性，包括心電圖自動(dòng)測(cè)量的不準(zhǔn)確性和心電圖自動(dòng)診斷的不準(zhǔn)確性。可通過心電圖標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)來驗(yàn)證心電圖自動(dòng)測(cè)量的準(zhǔn)確性，可通過形態(tài)診斷用心電圖數(shù)據(jù)庫(kù)和節(jié)律診斷用心電圖數(shù)據(jù)庫(kù)來確認(rèn)公開解釋診斷準(zhǔn)確性和公開節(jié)律診斷準(zhǔn)確性，無需開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。（三）完全可吸收生物補(bǔ)片完全可吸收生物補(bǔ)片用于修復(fù)腹壁疝及腹壁缺損，一般具有類似細(xì)胞外基質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)。產(chǎn)品植入人體后，宿主細(xì)胞在材料中生長(zhǎng)，最終重塑出的再生腹壁組織對(duì)缺損進(jìn)行修補(bǔ)。該類產(chǎn)品最主要的風(fēng)險(xiǎn)之一在于疝或腹壁缺損的復(fù)發(fā)，應(yīng)采取一系列風(fēng)險(xiǎn)控制措施確保產(chǎn)品引導(dǎo)組織再生的有效性，以

9、降低疝復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的臺(tái)架試驗(yàn)研究并不能驗(yàn)證疝復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)控制措施的有效性，應(yīng)考慮使用組織病理學(xué)等方面的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證組織再生效果。申請(qǐng)人在開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前可收集已有同類產(chǎn)品的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，并分析這些數(shù)據(jù)能否用于支持申報(bào)產(chǎn)品組織再生有效性的評(píng)價(jià)，如現(xiàn)有資料充分且能夠代表申報(bào)產(chǎn)品，則無需開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。（四）體外除顫產(chǎn)品體外除顫產(chǎn)品供不同的使用者和操作者在不同的預(yù)期使用環(huán)境下進(jìn)行體外異步電復(fù)律急救。對(duì)于該類產(chǎn)品，常規(guī)的臺(tái)架試驗(yàn)研究并不能驗(yàn)證體外異步電復(fù)律技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)控制措施的有效性，因此應(yīng)使用活體動(dòng)物開展實(shí)驗(yàn)獲得除顫研究數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。（五）超聲軟組織切割止血系統(tǒng)超

10、聲軟組織切割止血系統(tǒng)用于軟組織切割和血管閉合產(chǎn)品通過摩擦產(chǎn)生的熱量導(dǎo)致組織凝固后被切開、封閉血管。（本例子不包含3mm以上血管的切割和閉合功能的特殊要求）。該產(chǎn)品主要風(fēng)險(xiǎn)之一為產(chǎn)品設(shè)計(jì)不合理等原因可能造成的血管切割閉合不充分和組織熱損傷。僅依靠臺(tái)架實(shí)驗(yàn)無法充分驗(yàn)證這些風(fēng)險(xiǎn)的控制措施是否有效,需要通過急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察產(chǎn)品的即刻的血管切割閉合情況和組織熱損傷情況，需要通過慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察熱損傷愈合情況和繼發(fā)出血情況，進(jìn)而驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性。若申請(qǐng)的產(chǎn)品包含多個(gè)類似設(shè)計(jì)的刀頭，可在開展動(dòng)物試驗(yàn)前通過體外爆破壓力實(shí)驗(yàn)篩選出性能最差的刀頭開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以起到減免部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的目的。對(duì)于新增與已有刀

11、頭相似（設(shè)計(jì)類似、性能相近）的刀頭，可使用體外爆破壓力實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明其與相似刀頭的等同性，不再開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。（六）植入式心臟起搏器1.植入式心臟起搏器屬于高風(fēng)險(xiǎn)植入器械,開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持。若同一生產(chǎn)商在前代產(chǎn)品基礎(chǔ)上進(jìn)行植入式心臟起搏器的改進(jìn)或更新，對(duì)于前代產(chǎn)品已驗(yàn)證的內(nèi)容無需開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，必要時(shí)申請(qǐng)人僅針對(duì)改進(jìn)或更新部分開展相應(yīng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。2.患者在植入心臟起搏器后一般不能進(jìn)行MRI檢查，如果生產(chǎn)商設(shè)計(jì)開發(fā)了MRI兼容的植入式心臟起搏器，需要評(píng)估MRI環(huán)境對(duì)產(chǎn)品安全性及有效性帶來的影響，進(jìn)行MRI兼容性相關(guān)研究。MRI兼容性研究通常需要應(yīng)用動(dòng)物進(jìn)行計(jì)算機(jī)建模驗(yàn)證

12、MRI兼容的安全性與有效性，當(dāng)驗(yàn)證過計(jì)算機(jī)建模的準(zhǔn)確性后，對(duì)于同一企業(yè)其它植入式心臟起搏器產(chǎn)品的MRI兼容性研究，可以不再重復(fù)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。3.無導(dǎo)線起搏器與傳統(tǒng)的植入式心臟起搏器相比，采用了新的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、手術(shù)操作方法，不需要植入傳統(tǒng)的植入式心臟電極導(dǎo)線，申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)創(chuàng)新點(diǎn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)無導(dǎo)線起搏器開展動(dòng)物試驗(yàn)，驗(yàn)證產(chǎn)品安全性、有效性及可行性。（七）藥物洗脫支架1.對(duì)于涂有可降解涂層的藥物洗脫支架產(chǎn)品，其降解性能是載體聚合物材料篩選中一項(xiàng)重要因素。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在體研究藥物洗脫支架涂層的降解性能十分必要，但如果載體聚合物（例如聚乳酸-羥基乙酸共

13、聚物，PLGA）的降解性能，可通過同類產(chǎn)品信息、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息、材料數(shù)據(jù)庫(kù)信息、監(jiān)管機(jī)構(gòu)備案信息等獲得支持，申請(qǐng)人無需對(duì)申報(bào)產(chǎn)品重新開展降解性能的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。2.雖然藥物洗脫支架產(chǎn)品所含藥物如紫杉醇、雷帕霉素已作為藥品具有較長(zhǎng)的臨床應(yīng)用歷史，其作為藥品使用時(shí)的安全性和有效性研究數(shù)據(jù)充分，但由于藥物在器械中應(yīng)用與其單獨(dú)作為藥品應(yīng)用時(shí)具有較大差異，如藥物是在靶血管部位釋放、吸收，單純作為藥品使用的藥代及毒理學(xué)研究資料并不足以支持其安全性，因此建議通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)合已有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料來確認(rèn)藥物劑量密度及安全范圍的可行性。另一方面，藥物洗脫支架植入后靶血管壁中的局部組織藥物濃度會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于系統(tǒng)使用后的

14、血藥濃度，因此建議進(jìn)一步通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)開展靶血管、遠(yuǎn)端心肌等局部組織的毒理學(xué)安全性研究，獲取必要的組織病理學(xué)數(shù)據(jù)等。（八）骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘骨內(nèi)固定用可降解金屬螺釘，該類產(chǎn)品應(yīng)在骨愈合初期提供初始的穩(wěn)定固定，待骨愈合后逐漸降解，避免二次手術(shù)取出。 該類產(chǎn)品主要的風(fēng)險(xiǎn)之一是降解周期與骨愈合周期不匹配造成內(nèi)固定過早失效，以及降解產(chǎn)物對(duì)機(jī)體組織和器官帶來的安全性問題。對(duì)于該類產(chǎn)品，僅僅依靠常規(guī)的臺(tái)架試驗(yàn)研究并不能驗(yàn)證失效風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)控制措施的有效性，需要通過山羊等大動(dòng)物的相應(yīng)部位制備骨折或骨缺損模型，評(píng)價(jià)可降解金屬產(chǎn)品在大動(dòng)物體內(nèi)的降解性能和產(chǎn)品的安全性及有效性。具體試驗(yàn)項(xiàng)目可包含X光評(píng)價(jià)、血液中元

15、素分析、組織病理分析、micro-CT分析、植入生物力學(xué)評(píng)價(jià)、周圍骨組織分析等。（九）腔鏡用吻合器腔鏡用吻合器主要風(fēng)險(xiǎn)之一是使用后可能出現(xiàn)吻合口并發(fā)癥，主要包括吻合口出血、吻合口瘺及吻合口狹窄、吻合口周圍瘢痕組織增生情況等。對(duì)于采用了新材料、新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品，僅依靠常規(guī)的臺(tái)架試驗(yàn)研究和現(xiàn)有資料不足以評(píng)價(jià)其吻合口并發(fā)癥等產(chǎn)品安全性，應(yīng)開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。另外，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可確定該產(chǎn)品臨床相關(guān)參數(shù)（如組織厚度），預(yù)測(cè)產(chǎn)品在人體中使用時(shí)可能出現(xiàn)的安全性問題。（十）腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品對(duì)于腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品，應(yīng)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品預(yù)期的防粘連功能。該功能宜在適當(dāng)?shù)幕铙w動(dòng)物模型上

16、進(jìn)行研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)盡可能的體現(xiàn)手術(shù)方法、特定手術(shù)部位、粘連的類型、粘連的評(píng)價(jià)方式，以及擬在人體臨床研究中的產(chǎn)品使用方法，并觀察產(chǎn)品是否能有效降低粘連的發(fā)生率、廣泛程度及嚴(yán)重程度等。另外，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也可以更好地設(shè)計(jì)臨床研究方案。四、宜開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的產(chǎn)品匯總目前宜開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品包括但不限于下表所列種類：序號(hào)產(chǎn)品類別序號(hào)產(chǎn)品類別人工耳蝸完全可吸收神經(jīng)修復(fù)材料植入式心臟起搏器類完全可吸收組織修復(fù)補(bǔ)片植入式心臟電極導(dǎo)線類脫細(xì)胞角膜植片植入式神經(jīng)刺激類腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片植入式心室輔助裝置類含BMP等成骨因子的骨填充物強(qiáng)脈沖光治療儀可吸收外科錨釘超聲軟組織切割止血系統(tǒng)帶有新型涂層的關(guān)節(jié)產(chǎn)品雙極高頻電外科血管閉合設(shè)備新型頸椎間盤人工心臟瓣膜軟骨修復(fù)產(chǎn)品藥物洗脫支架鈣磷硅類骨填充材料封堵器種植體藥物洗脫球囊口腔頜面外用膜取栓器械可吸收吻合釘血管重建裝置可吸收外科止血材料主動(dòng)脈支架可吸收外科防