1、門冬胰島素- “廣譜”速效胰島素類似物胰島素發(fā)展的里程碑1921 動(dòng)物胰島素1978 人胰島素1996 胰島素類似物抗原性更符合生理的胰島素分泌模式內(nèi)容胰島素類似物的結(jié)構(gòu)及安全性門冬胰島素適用于廣泛的人群在成人糖尿病患者中的應(yīng)用在妊娠糖尿病患者中的應(yīng)用在兒童和青少年中的應(yīng)用在老年糖尿病患者中的應(yīng)用ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCys

2、CysB28ThrLysPro人胰島素的氨基酸位點(diǎn)B30Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysPro胰島素類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)ProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸IGF-1受體結(jié)合Asp門冬胰島素是Asp替代B28的Pro，

3、使得其的分子間的聚合力降低賴脯胰島素Pro和Lys相互換位而成地特胰島素去掉了B30的Thr，在B29連接了酰化的十四烷酸甘精胰島素B鏈末端增加2個(gè)Arg，A21位置Gly取代AspKarsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.胰島素的作用胰島素胰島素類似物?超過(guò)生理的胰島素濃度IGF-1受體親和力和促有絲分裂效應(yīng)與IGF-1受體親合力（%）與IGF-1R/IR親和力比率促有絲分裂效價(jià)(%)人胰島素1001100地特胰島素16 10.9 11門冬胰島素81 90.958 22賴脯胰島素156 161.566 10甘精胰島素641 517.9783 13Zi

4、b Iana et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2006;8:611-20.ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28ThrLysPro胰島素類似物的氨基酸位點(diǎn)B30Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.A8與A10位點(diǎn)參與胰島素的免

5、疫原性IleThr胰島素抗體的產(chǎn)生及作用在應(yīng)用胰島素的患者中可見胰島素抗體的產(chǎn)生胰島素抗體能夠增強(qiáng)或減弱胰島素的藥效學(xué)作用，可導(dǎo)致不可預(yù)期的低血糖或高血糖Raskin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8在與胰島素抗體交叉反應(yīng)方面 門冬胰島素與人胰島素相似Raskin et al. Diabetes Care 2000;23:583-8Lindholm A. et al. Diabetes Care 2002;25:876-882抗體結(jié)合率 (%)門冬胰島素可溶性人胰島素(0.15 U/kg)3025150036912*NS時(shí)間（月）800名T1DM患者一年BM

6、I、腎功能、肝功能對(duì)門冬胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響 ln（Cmax）ln（AUC0-1440）CL/F（L/min）不同BMI的藥代動(dòng)力學(xué)（n=3）3.538.551.30 （n=7）4.029.060.82 （n=6）3.539.050.97 （n=6）3.979.230.94不同腎功能的藥代動(dòng)力學(xué)正常（n=6）3.518.781.17輕度（n=7）3.879.230.68中度（n=3）3.428.431.07重度（n=2）3.748.680.91不同肝功能的藥代動(dòng)力學(xué)正常（n=6）3.308.111.22輕度（n=6）3.278.401.24中度（n=6）3.348.251.23重度（n=

7、6）3.318.191.26Gregory Holmes et al. Br J Clin Pharmacol 2005;60(5):469-476小 結(jié)分子結(jié)構(gòu)的改變并未影響門冬胰島素的生物特性促有絲分裂效價(jià)免疫原性 肝、腎功能損害及體重變化沒有影響門冬胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)人胰島素門冬胰島素內(nèi) 容胰島素類似物的結(jié)構(gòu)及安全性門冬胰島素適用于廣泛的人群在成人糖尿病患者中的應(yīng)用在妊娠糖尿病患者中的應(yīng)用在兒童和青少年中的應(yīng)用在老年糖尿病患者中的應(yīng)用門冬胰島素適用于廣泛的人群成人1型、2型糖尿?。▏?guó)內(nèi)外）妊娠糖尿病(歐洲、美國(guó))兒童和青少年老年患者 *(歐洲)中國(guó)、歐洲、美國(guó)：2歲以上1999年20

8、05年2006年2007年老年糖尿病患者：65歲以上內(nèi)容胰島素類似物的結(jié)構(gòu)及安全性門冬胰島素適用于廣泛的人群在成人糖尿病患者中的應(yīng)用在妊娠糖尿病患者中的應(yīng)用在兒童和青少年中的應(yīng)用在老年糖尿病患者中的應(yīng)用門冬胰島素(餐時(shí)) + 地特胰島素（基礎(chǔ)），可有效降低HbA1c水平HbA1c變化 (%)0初始應(yīng)用胰島素治療*入組前使用基礎(chǔ)胰島素治療* 8.61 6.922型糖尿病患者n=537t=26 周8.287.05 初始應(yīng)用胰島素治療即入組前應(yīng)用1種或2種口服藥治療而未應(yīng)用胰島素治療； 入組前使用基礎(chǔ)胰島素治療即應(yīng)用1種或2種口服藥治療且一天一次NPH或甘精胰島素Liebl.A et al. Dia

9、betologia 2006;49(Suppl.1):610門冬胰島素（餐時(shí)）+ 地特胰島素（基礎(chǔ)），可降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)低血糖次數(shù)患者年0204060所有低血糖事件夜間低血糖事件門冬胰島素+地特胰島素 *可溶性人胰島素+NPH風(fēng)險(xiǎn)降低21%風(fēng)險(xiǎn)降低55%* *Hermansen et al. Diabetologia 2004;47:622-629*p1型糖尿病患者n=595t=12周在胰島素泵中應(yīng)用門冬胰島素治療，更好地控制血糖水平李延兵等. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2005;85(35): 2472-247601234567空腹餐后血漿葡萄糖濃度（mmol/L）# 以中位數(shù)表示門冬胰島素人胰島素* 起

10、始門冬胰島素（人胰島素）劑量： 0.5 U/kg 體重基礎(chǔ)輸注量和餐前追加里各半血糖控制目標(biāo)：FBG6.1 mmol/L PBG 8 mmol/L初診2型糖尿病患者n=59t=2周與人胰島素相比，門冬胰島素可使血糖更快達(dá)標(biāo)李延兵等. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2005;85(35): 2472-247601234567空腹餐后達(dá)到理想血糖控制所需的時(shí)間（天）*以中位數(shù)表示門冬胰島素人胰島素初診2型糖尿病患者n=59t=2周血糖達(dá)標(biāo)時(shí) -門冬胰島素需要量更少31051015202530354045門冬胰島素人胰島素2401門冬胰島素人胰島素李延兵等. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2005;85(35): 2472-247

11、6門冬胰島素人胰島素每日平均餐前（時(shí)）胰島素總劑量 (U/d)平均胰島素基礎(chǔ)率 (U/h)初診2型糖尿病患者n=59t=2周門冬胰島素、賴脯胰島素和人胰島素相比 更少的低血糖事件Bode et al. Diabetes Care 2002; 25: 43944*所有夜間低血糖事件（血糖 50 mg/dl）P P P P 02468101214所有低血糖所有夜間低血糖*人胰島素門冬胰島素賴脯胰島素30天中每個(gè)患者的平均低血糖事件 應(yīng)用胰島素泵治療1型糖尿病患者n=146例t=16周在胰島素泵中應(yīng)用，門冬胰島素結(jié)晶更少*p 泵池導(dǎo)管平均結(jié)晶程度評(píng)分 門冬胰島素 n = 19人胰島素 n = 10*

12、Bode et al. Diabetes Care 2001;24:6972 1型糖尿病n=29t=7周門冬胰島素與賴脯胰島素相比，與導(dǎo)管相關(guān)的不良反應(yīng)更少n=20燒灼痛炎癥皮膚發(fā)紅硬結(jié)導(dǎo)管堵塞嚴(yán)重程度1: 輕度2: 輕到中度3: 中度4: 重度4268101214161111111123244132243423242334賴脯胰島素門冬胰島素P5P4PPP患者數(shù)Adapted from Siegmund et al. Diabetes 2005; 54(Suppl 1): A105小 結(jié)在成人糖尿病患者中應(yīng)用門冬胰島素 (MDI或胰島素泵) 強(qiáng)化治療更好的控制血糖水平低血糖發(fā)生率更低結(jié)晶方面

13、、與導(dǎo)管相關(guān)的副反應(yīng)更少內(nèi) 容胰島素類似物的結(jié)構(gòu)及安全性門冬胰島素適用于廣泛的人群在成人糖尿病患者中的應(yīng)用在妊娠糖尿病患者中的應(yīng)用在兒童和青少年中的應(yīng)用在老年糖尿病患者中的應(yīng)用NDDG100克葡萄糖(mmol/L)ADA推薦（2008年）100克(mmol/L)75克(mmol/L)空腹5.85.35.3服糖后1小時(shí)10.61010服糖后2小時(shí)9.28.68.6服糖后3小時(shí)8.17.8*上述有兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上達(dá)標(biāo)準(zhǔn)可診為GDM*任何一項(xiàng)達(dá)標(biāo)準(zhǔn)可診GIGTNational Diabetes Data Group (NDDG ）國(guó)家糖尿病協(xié)作組GDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)（2007年）符合下列標(biāo)準(zhǔn)之

14、一，即可診斷GDM: 2次或2次以上 FBG 5. 8 mmol/LOGTT四項(xiàng)值中2 項(xiàng)達(dá)到或超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)*；50g GCT 1h 血糖 11. 1 mmol/L, 以及妊娠期糖耐量受損（GIGT）：OGTT各項(xiàng)中任何一項(xiàng)達(dá)到或超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)。* OGTT的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)ADA四項(xiàng)血糖值標(biāo)準(zhǔn)妊娠合并糖尿病臨床診斷與治療推薦指南 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)產(chǎn)科組 中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)科分會(huì)妊娠合并糖尿病協(xié)作組妊娠期糖尿病或妊娠的糖尿病婦女血糖控制要求（ADA）空腹或餐前血糖 5.3 mmol/L餐后1小時(shí)血糖 7.8 mmol/L餐后2小時(shí)血糖 6.7 mmol/L摘自ADA2007年版治療推薦指南HbA1C盡可

15、能控制在6.0%以下不同人種妊娠糖尿病的患病率英國(guó)倫敦亞洲女性5.8 %白人女性1.2 %美國(guó)芝加哥華人10.5%白種人2.7 %舊金山華人7.3 %黑種人1.7%白種人1.6%澳大利亞墨爾本華人13.9 %北歐5.2%新南威爾士華人15.0%白人女性3.0%勞子僖. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志 2005；8:321-3糖尿病對(duì)妊娠的影響胎兒的問題先天畸形巨大胎兒流產(chǎn)、早產(chǎn)、宮內(nèi)死亡和死產(chǎn)新生兒低血糖母親的問題先兆子癇晚期并發(fā)癥的進(jìn)展低血糖糖尿病妊娠圍產(chǎn)期胎嬰兒死亡率圍產(chǎn)期死亡率（%）作者國(guó)家患者1型糖尿病2型糖尿病背景人群Coetzee 1985南美8477.73.7(31.3)3.1Sacks 19

16、97美國(guó)15903.5Gunton 2000澳大利亞8509.10.8Cundy 2000新西蘭5941.34.61.3Dunne 2003英國(guó)1632.51.0 DPG 2003法國(guó)4356.64.10.7 Hadden 2003英國(guó)1612.50.9-2.1Clausen 2005丹麥3011.76.70.8McElduff 2005澳大利亞1801.25.10.72005 The Royal Australian and New Zealand College of Obstericians and Gynaecologist;45:479-483懷孕期間接受治療 懷孕期間沒有接受治療糖

17、尿病妊娠造成胎兒嚴(yán)重先天畸形發(fā)生率增加嚴(yán)重先天畸形發(fā)生率（%）作者國(guó)家患者1型糖尿病2型糖尿病背景人群Omori 1994日本20705.8Towner 1995美國(guó)33211.72Sacks 1997美國(guó)159714Gunton 2000澳大利亞6422.29.1Schaefer-Graf 2000美國(guó)4168.9Brydon 2000英國(guó)2536.112.2Farrel 2002新西蘭7757.24.5Dunne 2003英國(guó)1829.90.9DPG 2003法國(guó)4354.53.42.2Clausen 2005丹麥3012.96.72.9McElduff 2005澳大利亞1806101.1

18、-2.12005 The Royal Australian and New Zealand College of Obstericians and Gynaecologist;45:479-483研究目的及設(shè)計(jì)分娩受孕F-U篩選與知情同意(n = 165) 6 周V1V2V3V4V5V6VP1VP2VP3VP4 T F-U隨訪gw 1012gw: 妊娠周數(shù); VP1-VP4: 妊娠隨訪; T: 分娩/結(jié)束; F-U: 分娩后隨訪2436(n = 157) 隨機(jī)化妊娠n=413血糖控制目標(biāo)：餐前：，餐后1小時(shí)：8.6mmol/L, 餐后2小時(shí)：7.5mmol/L,HbA1c 6.5%Elisab

19、eth R et al. Diabetes Care 2007; 30(4): 771-776.n=322研究目的：比較門冬胰島素與人胰島素治療1型糖尿病妊娠患者 的安全性和有效性門冬胰島素/NPH可溶性人胰島素/NPH與人胰島素相比，門冬胰島素更好的控制餐后血糖Elisabeth R et al. Diabetes Care 2007; 30(4): 771-776.VP1*VP2VP3VP40Visit平均餐后血糖增幅水平 (mmol/L)* 僅限篩查后妊娠的婦女門冬胰島素 可溶性人胰島素 Elisabeth R et al. Diabetes Care 2007; 30(4): 771-

20、776.門冬胰島素與人胰島素對(duì)總體血糖控制相似門冬胰島素引起重度低血糖事件更少0全天夜間白天發(fā)生率 (事件/年)52%危險(xiǎn)性降低15%危險(xiǎn)性降低28% 危險(xiǎn)性降低門冬胰島素人胰島素Elisabeth R et al. Diabetes Care 2007; 30(4): 771-776.門冬胰島素與可溶性人胰島素相比，妊娠結(jié)果相似0102030405060708090成功分娩夭折妊娠結(jié)果 (%)門冬胰島素可溶性人胰島素先天畸形Elisabeth R et al. Diabetes Care 2007; 30(4): 771-776.研究結(jié)論與人胰島素相比，在1型糖尿病妊娠的患者中應(yīng)用門冬胰島素

21、控制血糖水平相似重度低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低妊娠結(jié)果相似Elisabeth R et al. Diabetes Care 2007; 30(4): 771-776.2006年,在歐洲及美國(guó),門冬胰島素被批準(zhǔn)用于妊娠糖尿病的患者諾和銳可以在妊娠期間應(yīng)用摘自美國(guó)門冬胰島素說(shuō)明書內(nèi)容胰島素類似物的結(jié)構(gòu)及安全性門冬胰島素適用于廣泛的人群在成人糖尿病患者中的應(yīng)用在妊娠糖尿病患者中的應(yīng)用在兒童和青少年中的應(yīng)用在老年糖尿病患者中的應(yīng)用中國(guó)兒童糖尿病發(fā)病率逐年增高兒童糖尿病的特點(diǎn)活動(dòng)不規(guī)律進(jìn)食不規(guī)律更靈活的胰島素注射方式“One day, friends came to our house and my mothe

22、r bought us pizza. Before I eat pizza, I need to get an injection of insulin. All my friends waited for me until I could start to eat with them. I hope that one day, I can eat everything I want to; when I want to!”血糖目標(biāo)值范圍HbA1C理由餐前mmol/L睡前/夜間mmol/L幼兒學(xué)齡前（06歲）5.610.06.111.17.5%）脆性易發(fā)生低血糖學(xué)齡（612歲）5.010.05

23、.610.08%青春期前并發(fā)癥相對(duì)低而低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高青春期和青少年期（1319歲）5.07.2 5.08.3 7.5%1.有嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。2.情緒不穩(wěn)定。3.如能達(dá)到7%以下而避免低血糖更好。兒童和青少年1型糖尿病血糖控制目標(biāo)摘自ADA2007年版治療推薦指南在2-6歲1型糖尿病患兒中，基礎(chǔ)餐時(shí)治療應(yīng)用門冬胰島素（餐后）與人胰島素（餐前）的臨床療效及安全性比較研究Thomas Danne et al. Pediatric Diabetes. 2007 Oct; 8(5):278-85. 研究目的及設(shè)計(jì)261214182423456781時(shí)間（周） 隨訪階段 1階段 2篩選隨機(jī)交叉研究結(jié)束

24、門冬胰島素+NPH可溶性人胰島素+NPH01415Thomas Danne et al. Pediatric Diabetes. 2007 Oct;8(5):278-85. 1型糖尿病患者年齡：歲n=26門冬胰島素：多數(shù)患者餐后注射；人胰島素：餐前30分鐘注射目的：比較了小兒T1DM患者餐后注射門冬胰島素和餐前注射可溶性 人胰島素的有效性和安全性門冬胰島素+NPH可溶性人胰島素+NPH餐后注射門冬胰島與餐前注射人胰島素血糖譜相似0567891011121314早餐早餐+90午餐午餐+90晚餐晚餐+90睡前Blood glucose (mmol/l) 門冬胰島素+NPH 可溶性人胰島素+NPH1

25、415Thomas Danne et al. Pediatric Diabetes. 2007 Oct;8(5):278-85.血糖水平 (mmol/L)餐后注射門冬胰島素與餐前注射人胰島素低血糖發(fā)生率相似0門冬胰島素人胰島素 低血糖發(fā)生率 (事件/周)Thomas Danne et al. Pediatric Diabetes. 2007 Oct;8(5):278-85.NS治療滿意度 （ DTSQ）*p*01234567繼續(xù)應(yīng)用該種治療方案的滿意度推薦其他患者應(yīng)用該胰島素治療方案患者學(xué)習(xí)社交活動(dòng)的效應(yīng)總體健康度不可預(yù)測(cè)的低血糖頻率不可預(yù)測(cè)的高血糖頻率對(duì)胰島素治療的滿意度平均 DTSQ 評(píng)分

26、門冬胰島素+NPH 可溶性人和胰島素+NPH1415Thomas Danne et al. Pediatric Diabetes. 2007 Oct;8(5):278-85.研究結(jié)論在兒童糖尿病患者中，門冬胰島素餐后注射是一種有效、安全的治療方案結(jié)論父母對(duì)門冬胰島素的治療方案更滿意Thomas Danne et al. Pediatric Diabetes. 2007 Oct;8(5):278-85.歐洲和美國(guó)批準(zhǔn)門冬胰島素兒童適應(yīng)癥兒童使用本品治療，可以獲得與可溶性人胰島素同樣的長(zhǎng)期血糖控制。在低齡兒童（26名年齡為2-6歲的患者）中進(jìn)行的餐前可溶性人胰島素與餐后門冬胰島素的對(duì)比臨床試驗(yàn)，以及在兒童（6-12歲）和青少年（13-17歲）中進(jìn)行的單次給藥PK（藥代動(dòng)力學(xué)）/PD（藥效學(xué)）研究，結(jié)果顯示門冬胰島素在兒童中的藥效學(xué)特性與成人相似。摘自歐洲、美國(guó)門冬胰島素 產(chǎn)品說(shuō)明書內(nèi)容胰島素類似物的結(jié)構(gòu)及安全性門冬胰島素（諾和銳）適用于廣泛的人群在成人糖尿病患者中的應(yīng)用在妊娠糖尿病患者中的應(yīng)用在兒童和青少年中的應(yīng)用在老年糖尿病患者中的應(yīng)用老年糖尿病的特點(diǎn)進(jìn)餐不固定，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高因老年人對(duì)低