1、工藝研討和中試放大 化學(xué)反響的內(nèi)因，主要是指參與反響的分子中原子的結(jié)合形狀、立體構(gòu)型和構(gòu)象、功能基的活性、各種原子和功能基之間的相互影響及其物理性質(zhì)等、它們都是設(shè)計和選擇合成道路的實際根據(jù)。 化學(xué)反響的外因，主要是指反響時的配料比、溫度、溶劑、催化劑、pH值、壓強、反響時間、反響終點控制和設(shè)備情況等。 藥物的化學(xué)合成反響大部分是有機反響，它們的反響速度普通都比較饅，因此，反響度問題經(jīng)常成為藥物合成的主要矛盾。.攪拌攪拌是使兩個或兩個以上反響物獲得親密接觸時機的重要措施，在一定程度內(nèi)，攪拌，加速了傳熱和傳質(zhì)。這樣不僅可以到達加快反響速度和縮短反響時間的目的，以防止或減少由于部分濃度過大或部分溫度

2、過高而引起的某些副反響。攪拌對于互不混合的液液相反響、液固相反響、固固相反響(熔融)以及固掖氣三相反響等待別重要。在結(jié)晶、萃取等物理過程中，攪拌也很重要。 各反響所要求的攪拌器型式和攪拌速度不盡一樣.假設(shè)反響物料較桔稠，那么攪拌器型式選揮頗為重要。有些反響一經(jīng)開場，必需延續(xù)攪拌，不能停頓，否那么很容易發(fā)生平安事故和消費事故。如乙苯的硝化反響中，混酸是在攪拌下參與到乙苯中去的，因兩者互不相溶，故攪拌效果關(guān)系很大，假設(shè)忽然停頓攪拌，會呵斥平安事故。又如抗菌素發(fā)酵過程中也是不能停頓攪拌的，否那么將呵斥消費事故。.常用的攪拌器1槳式攪拌器 槳式攪拌器是攪拌器中最簡單的一種，制造簡便，轉(zhuǎn)速普通在20一8

3、0轉(zhuǎn)min。對于液液互溶系統(tǒng)的混和或可溶性固體的溶解比較適用。 2框式或錨式攪拌器 框式或錨式攪拌器普通來說仍屑于槳式攪拌器的類型。主要用于不需猛烈攪拌及含有相當(dāng)多的固體懸浮物或有沉淀析出的場所，但固體和液體的比重差不能太大。此類攪拌器在重氮化等反響中較為常用，其轉(zhuǎn)速普通在560轉(zhuǎn)min。. 3推進式攪拌器 推進式攪拌器般有三片槳n/r，呈螺旋推進器方式，如輪船上的推進器。此類攪拌器用于需猛烈攪拌的反響例如，使互不相溶的液體呈乳濁形狀使少量固體物質(zhì)堅持懸浮形狀，以利反響進展。此類攪拌器轉(zhuǎn)速較高、普通在300一600轉(zhuǎn)m辦最高可達1000轉(zhuǎn)m此對于攪拌低枯度各種液體有良好效果。 4渦輪式攪拌器

4、渦輪式攪拌器可以最猛烈地攪拌液體，它特別適用于混和粘度相差較大約兩種液體、含有較高濃度固體微粒的懸浮液、比重相差較大的兩種液體或氣體在液體中褐充分分散等場所，轉(zhuǎn)速普通可達200一1000轉(zhuǎn)m抗生素發(fā)酵車間大都采用此類攪拌器。.攪拌器的運用攪拌在藥物消費中的重要性曾經(jīng)越來越被人們所認(rèn)識而且，為此曾做過不少研討，也獲得了較大的成果。正確選擇攪拌器的型式和速度不僅能使反響順利進展，提高收率，而且還有利于平安消費；相反假設(shè)攪拌器的型式和速度選擇不當(dāng)、不僅產(chǎn)生副反響，降低收率，而且還有能夠發(fā)生平安事故和消費事故。 例1 大量的實驗證明，在抗生素發(fā)酵中，以采用轉(zhuǎn)速140轉(zhuǎn)加n左右的渦輪式攪拌器為宜。由于菌

5、種發(fā)酵需求氧氣，所以必需有較高的轉(zhuǎn)速，才干使得氧氣在發(fā)酵罐內(nèi)均勻分布，供茵種發(fā)酵需求，但轉(zhuǎn)速過高，又帶來耗能、耗資等缺陷。所以只需攪拌器能粉碎空氣、使其均勻分布、提供菌種發(fā)酵最低需氧量即可。 例2 鐵粉復(fù)原崗位多數(shù)采用框式攪拌加鐵鏈，推進沉淀箱底的鐵粉的翻動，使其充分與復(fù)原物接觸，從而到達復(fù)原的目的。這種攪拌器轉(zhuǎn)速不高普通辦60轉(zhuǎn)min。 例3 環(huán)化反響崗位多數(shù)采用推進式攪拌器，由于反響是在液相中進展，而環(huán)化卻是瞬間完成的，所以要求攪拌器的轉(zhuǎn)速快，普通在300轉(zhuǎn)mm左右，一旦環(huán)臺物(固體)生成，會阻止攪拌轉(zhuǎn)動，此時應(yīng)留意及時停攪拌，否那么會燒毀攪拌器上的電機。如 (TMP)的后一步環(huán)合，采用的

6、是推進式攪拌器。隨著反響的進展即有TMP固體析出，當(dāng)固體添加到一定程度時應(yīng)停頓攪拌，反響數(shù)小時后再進展后處置。.中 試 放 大當(dāng)研討藥物工藝的實驗室階段的義務(wù)完成后，一股都需求經(jīng)過一個將小型實驗的規(guī)模放大50一100倍的中試放大(或稱中間實驗)階段，以便進一步研討在一定規(guī)模的安裝設(shè)備中備步化學(xué)反響條件變化的規(guī)律，并處理小型實驗所不能處理或未發(fā)現(xiàn)的問題。雖然化學(xué)反響的本質(zhì)不會因小實驗、中試放大相大型消費的不同而改動，但各步化學(xué)反響的最正確工藝條件那么有能夠隨實驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改動。假設(shè)把在實驗室玻璃儀器條件下所獲得的最正確工藝條件原封不動地段到工業(yè)消費中去有時會影響收軍和質(zhì)量發(fā)生溢

7、料或爆炸等不良后果，甚至?xí)粺o所得。因此，搞好中試放大非常重要。.實驗的根本方法、 中試放大的方法有閱歷放大法、類似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法等：閱歷放大法主要是憑仗閱歷經(jīng)過逐級放大(實驗安裝。中間安裝。中型安裝一大型安裝)來探求反響器的特征。在藥物的工藝研討中，中試放大主要采用閱歷放大法它也是目前藥物合成科研中采用的主要方法。類似放大法主要是運用類似實際進展放大，此法有一定局限性，只適用于物理過程的放大，而不宜用于化學(xué)反響過程的放大。數(shù)學(xué)模擬放大法是運用電子計算機技術(shù)的放大法，它是今后的開展方向。此外，近年來微型中間安裝的開展也很迅速即用微型小間安裝取代大型中間安裝，為工業(yè)化安裝提供準(zhǔn)確的設(shè)計數(shù)

8、據(jù)，其優(yōu)點是費用省，建立快。還有，國外在普通情況下不做全流程的中試放大(中間實驗)，而只做流程中某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)的中型實驗。總之，近年來制藥工業(yè)化中間實驗的方法開展迅連，為加快中試放大的速度提供了良好的手段。. 小型實驗進展到什么階段才干中試呢？要制定一個一致的規(guī)范是比較難的列一些內(nèi)容應(yīng)該是具備的： (1)實驗室小試收率穩(wěn)定，質(zhì)量可靠； (2)操作條件曾經(jīng)確定，產(chǎn)品、中間體及原料的分析方法曾經(jīng)制定；(3)某些設(shè)備、管道材質(zhì)的耐腐蝕實驗曾經(jīng)進展，并能提出所需的普通設(shè)備(4)進展過物料衡算，“三廢問題已有初步的處置方法。(5)已提出所需原料的規(guī)格和單耗數(shù)量；(6)已提出平安消費要求。.中試放大采用的安

9、裝可以根據(jù)反響要求、操作條件等進展選擇或設(shè)計，并按照工藝流程來安裝，也可以在順應(yīng)性很強的多功能車間中進展。這種車間普通擁有各種規(guī)格的中、小型反響附和后處置設(shè)備，各個反響箱除裝有攪拌器外，各種配管可以通蒸氣、冷卻水或冰鹽水等，釜上還附有蒸餾安裝可以進展回流(部分回流)反響或邊反響邊分餾或減壓分餾等、因此，可以順應(yīng)一些化學(xué)反響的各種不同操作要求，有的反響釜還配備有中、小型離心機等；固液混合物過濾普通采用小型挪動式壓濾器；此外高壓反響、加氫反響、硝化反響、烴化反響、格氏反響等以及有機溶劑的回收和分餾精制也都有通用性設(shè)備。這種多功能車間可以順應(yīng)多種產(chǎn)品的中試放大或多種類的小批量消費。在這種多功能車間中

10、進展中試或消費，不需求強調(diào)按消費流程來布置消費設(shè)備，而是根據(jù)反響的需求來選用反響設(shè)備。.中試放大階段的研討義務(wù) 該階段的研討義務(wù)主要有以下十點，實際中可根據(jù)不同情況，分清主次，有方案有組織地進展。 (一)工藝道路和單元反響操作方法的最后確定 在一股情況下，工藝道路和各步反響所采用的操作方法該當(dāng)在實驗室研討階段就確定下來，但當(dāng)原來選定的工藝道路和單元操作反響方法在中試放大階段暴顯露難以處理的艱苦問題時就應(yīng)重新選擇其它道路，再按新道路進展中試放大。 I二)設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇 開場中試放大時應(yīng)思索所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并調(diào)查能否適宜，對于接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇問題尤應(yīng)留意。例如含水1以

11、下的二甲基亞礬對鋼板的腐蝕作用極微，但含水達5時，那么對鋼板有劇烈的腐蝕作用，后經(jīng)多次實驗，發(fā)現(xiàn)它對鋁的腐蝕極微弱，故可向用鋁板制造的容器中參與含水5左右的二甲基亞礬。.攪拌器型式與攪拌速度的調(diào)查 藥物合成中的反響有很多是非均相反響，且反響熱效應(yīng)較大，在小型實驗時，由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質(zhì)問題表現(xiàn)不明顯，但在放大中必需根據(jù)物料性質(zhì)和反響持點，留意研討攪拌器型式和調(diào)查攪拌速度對反響的影響規(guī)律，以便選擇臺乎要求的攪拌器和確定適宜的攪拌轉(zhuǎn)速。有時攪拌轉(zhuǎn)速過快也不一定適宜。例如由兒茶酚與二氯甲烷在固體氫氧化鈉和含有少量水分的二甲基亞礬存在下反響的中試放大時，初時采用180轉(zhuǎn)min的攪拌速度

12、，因攪拌速度過快，反響過于猛烈而發(fā)生溢料。后來經(jīng)調(diào)查，將攪拌速度降至56轉(zhuǎn)min并控制反響溫度在90一100度，結(jié)果收率超越了小實驗程度，到達90以上。.中型試制中的假設(shè)干問題在工藝條件的調(diào)查階段中，以下問題必需留意和處理 (一)原輸資料規(guī)格的過渡實驗 在對所設(shè)計的或選擇的工藝道路以及各步反響條件進展實驗研討時，開場要運用試劑規(guī)格的原輔資料(原料、試劑、溶劑等)，這是為了排除原輔料中所含雜質(zhì)的不良影響，從而保證實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。但是當(dāng)工藝道路確定之后，在進一步調(diào)查工藝條件時，就應(yīng)盡量改用以后消費上所能得到供應(yīng)的原輔資料。為此，調(diào)查某些工業(yè)規(guī)格的原輔資料所含雜質(zhì)對反響收率及產(chǎn)質(zhì)量量的影響，制定原

13、輔資料的規(guī)格規(guī)范，規(guī)定各種雜質(zhì)的允許限制。.設(shè)備樹質(zhì)和腐蝕實驗 在實驗室研討階段，大部分反響是在玻璃儀器中進展的，但在工業(yè)消費中，反響物料要接觸到各種設(shè)備材質(zhì)，有時某種材質(zhì)對某一化學(xué)反響有極大的影響，甚至使整個反響失收。例如將對二甲苯、對硝基甲苯等苯環(huán)上的甲基經(jīng)空氣氧化成羧基(以冰醋酸為溶劑，以溴化鉆為催化劑)時，必需在玻璃或鐵質(zhì)的容器中進展如有不銹鋼存在，可使反響遭到破壞。因此必要時可先在玻璃容器中參與某種資料，以實驗其對反響的影響。 另外，在研討某些腐蝕性物料對設(shè)備材質(zhì)的腐蝕情況時，需求進展腐蝕性實驗，以便為選擇消費設(shè)備提供數(shù)據(jù)。.反響條件限制實驗 經(jīng)過上述工藝研討，可以找到最適宜的工藝條

14、件(如溫度、壓強、PH等)，它們往往不是一個單一的點，而是一個答應(yīng)范圍。有些反響對工藝條件要求很嚴(yán)，超越一定限制以后，就要呵斥艱苦損失，甚至發(fā)生平安事故。在這種情況下，應(yīng)該進展工藝條件的限制實驗，有認(rèn)識地安排一些破壞性實驗，以便更全面地掌握該反響的規(guī)律，為確保平安和正常消費提供數(shù)據(jù)。 原輔資料、中間體及新產(chǎn)質(zhì)量量的分析方法研討 在藥物的工藝研討中，有許多原輔資料，特別是中間體和新產(chǎn)品均無現(xiàn)成的分析方法。為此，必需開展這方面的分襖方法研討，以便制定出準(zhǔn)確可靠而又簡便易行的檢驗方法。.反響后處置方法的研討 普通說來，反響的后處置系指從化學(xué)反響終了直到獲得本步反響的產(chǎn)物的整個過程而言這里不僅包括從反響混合初中分別得到目的物，而且也包括母液的處置等。后處置的化學(xué)反響較少(如中和等)，而多數(shù)為化工單元操作，應(yīng)仔細對待。 在合成藥物消費中，有的合成步驟與化學(xué)反響不多，然而后處置的步驟與工序卻很多，而且較為復(fù)雜。搞好反響的后處置對于提高反響的收率、保證藥質(zhì)量量、減輕勞動強度和提高勞動消費率都具有非常重要的意義。為此，必需注重后處置方法的研討。 后處置方法隨反響的性質(zhì)不同而異，但在研討此問題時，首先應(yīng)摸清反響產(chǎn)物系統(tǒng)中能夠存在的物質(zhì)種類、組成和數(shù)量