1、咨黑龍江澳利達(dá)奈德制藥有限公司 WHJNGJ準(zhǔn)G 入技AN術(shù)HAI規(guī)|頃| C0-，-LTD題 目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編 碼STP-TF（Z）-1001-02制定人制定日期審核人審核日期批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期頒發(fā)部門(mén)生產(chǎn)管理部頒發(fā)數(shù)量3份執(zhí)行日期替 代STP-TF（Z）-1001-01分發(fā)部門(mén)質(zhì)量管理部、生產(chǎn)車(chē)間、生產(chǎn)管理部變更原因更換版本共11頁(yè)第1頁(yè)目的：建立凍干粉針生產(chǎn)工藝規(guī)程，確保凍干粉針的生產(chǎn)過(guò)程按規(guī)定程序進(jìn)行。范圍：適用于凍干粉針生產(chǎn)的全過(guò)程。責(zé)任者：生產(chǎn)管理部技術(shù)員、質(zhì)量管理部QA監(jiān)督員、車(chē)間工藝員、各工段長(zhǎng)、操 作工。正文凍干粉針工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖。操作過(guò)程及工藝條件4.2.

2、1洗瓶4.2.1.1瓶子需經(jīng)純化水或注射用水沖洗，最終淋洗用m濾膜濾過(guò)的注射用水至少?zèng)_洗一次。4.2.1.2洗凈的瓶子應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)滅菌，滅菌溫度設(shè)為350C，時(shí)間在5分鐘以上。4.2.1.3隧道式干熱滅菌器已滅菌/去熱原瓶子的出口應(yīng)在單向流保護(hù)罩內(nèi)存放。4.2.2膠塞清洗：丁基膠塞需用注射用水清洗，至最終淋洗水符合質(zhì)量要求。4.2.3膠塞的滅菌：經(jīng)125C滅菌150分鐘。4.2.4稱(chēng)量題目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編碼STP-TF (Z)-1001-01共11頁(yè)第2頁(yè)凍干粉針工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖。圖例EZ3 d級(jí)區(qū)密 c級(jí)區(qū)* A級(jí)區(qū)非最終滅菌無(wú)菌凍干粉注射劑工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意題目?jī)?/p>

3、干粉針工藝規(guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁(yè)第3頁(yè)4.2.4.1按處方及SOP要求配料，記錄原輔料代號(hào)、品名、批號(hào)并做好稱(chēng)量記錄。4.2.4.2稱(chēng)量及計(jì)算必須復(fù)核，操作人、復(fù)核人應(yīng)在記錄上簽名。4.2.4.3剩余的原輔料應(yīng)封口貯存。4.2.4.4天平及其他稱(chēng)重設(shè)備每次使用前應(yīng)校正，并定期由計(jì)量部門(mén)專(zhuān)人校驗(yàn)，校驗(yàn)結(jié) 果應(yīng)予記錄。4.2.5配液4.2.5.1配制藥液用的注射用水必須符合要求。4.2.5.2按品種進(jìn)行在線(xiàn)控制。如測(cè)定PH值等。4.2.5.3凡接觸藥液的設(shè)備、管道和容器具，應(yīng)根據(jù)SOP進(jìn)行清潔，必要時(shí)進(jìn)行滅菌處 理。4.2.5.4在線(xiàn)控制用計(jì)量器具應(yīng)按SOP要求校驗(yàn)

4、后方可使用4.2.5.5按批生產(chǎn)記錄及SOP的要求做好各種記錄。4.2.6.1在除菌濾器前采用適當(dāng)?shù)念A(yù)過(guò)濾器，使用呻的濾器做除菌過(guò)濾。使用時(shí)，所有過(guò)濾器需用注射用水淋洗，并在滅菌后做完好性檢查。4.2.6.2藥液過(guò)濾后，除菌過(guò)濾器須再次檢查其完好性。4.2.6.3應(yīng)取少量除菌過(guò)濾前的藥液，進(jìn)行菌檢，監(jiān)控微生物污染狀況。4.2.6.4除菌過(guò)濾器不得隔天使用，除非通過(guò)驗(yàn)證。4.2.7灌裝4.2.7.1灌裝管道、針頭、灌裝用具等使用前用注射用水洗凈并經(jīng)滅菌，應(yīng)選用不落微 粒的軟管，特殊品種的設(shè)備及器具應(yīng)當(dāng)專(zhuān)用。4.2.7.2直接與藥液接觸的惰性氣體或壓縮空氣，使用前應(yīng)經(jīng)凈化處理，其所含微生物 微粒、

5、無(wú)油項(xiàng)目應(yīng)符合規(guī)定要求，所有惰性氣體的純度應(yīng)達(dá)到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。4.2.7.3單向流保護(hù)罩發(fā)生故障時(shí)，應(yīng)采取應(yīng)急措施，灌裝過(guò)程中發(fā)生污染，并應(yīng)適當(dāng) 抽樣，將發(fā)生故障的產(chǎn)品分開(kāi)，做好標(biāo)記，只有調(diào)查的結(jié)果證明故障對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量未造成影 響時(shí)，方可將出現(xiàn)故障的產(chǎn)品并入同一批內(nèi)。4.2.7.4單向流出現(xiàn)暫時(shí)故障重新開(kāi)始灌裝前，微粒監(jiān)測(cè)的結(jié)果應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。4.2.7.5灌裝過(guò)程中應(yīng)定時(shí)進(jìn)行裝量檢查，每半小時(shí)一次，裝量出現(xiàn)偏差時(shí)，應(yīng)及題目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁(yè)第4頁(yè)時(shí)進(jìn)行調(diào)整。4.2.7.6已灌裝的半成品在放入凍干腔室前，應(yīng)在單向流保護(hù)下存放，以防止污染。4.2.8凍干4.

6、2.8.1凍干腔室應(yīng)使用除菌過(guò)濾器，凍干結(jié)束后，以除菌過(guò)濾器的氮?dú)饣蚩諝馄胶馇?室的真空。小瓶應(yīng)在略有真空條件下，如-20KPa條件下壓塞，以保證封口的完整性。4.2.8.2凍干腔室應(yīng)定期進(jìn)行在線(xiàn)清潔。4.2.9壓蓋4.2.9.1壓蓋作業(yè)的級(jí)別不低于100000級(jí)。4.2.9.2如在同一無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)進(jìn)行壓蓋與灌裝，鋁蓋應(yīng)予以滅菌，并有防止微粒污染 的措施。4.2.9.3小瓶的封口完好性應(yīng)予驗(yàn)證。4.2.9.4應(yīng)嚴(yán)格控制好壓蓋壓力的上下限，確保產(chǎn)品的密封性。4.2.10包裝4.2.10.1外包裝作業(yè)中應(yīng)進(jìn)行目檢，剔除外觀(guān)異常的產(chǎn)品及鋁蓋松動(dòng)等疵品。4.2.10.2貼簽、包裝及裝箱過(guò)程中應(yīng)經(jīng)常檢查

7、包裝材料上的品名、規(guī)格、批號(hào)、有效期、 數(shù)量是否正確，內(nèi)外箱標(biāo)識(shí)及內(nèi)容是否一致。4.2.10.3包裝結(jié)束后應(yīng)及時(shí)清場(chǎng)，并填好清場(chǎng)記錄，并將包裝品交待驗(yàn)庫(kù)，檢驗(yàn)后入庫(kù)。4.2.11無(wú)菌區(qū)清潔與消毒4.2.11.1無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)消毒用的乙醇應(yīng)除菌過(guò)濾。4.2.11.2應(yīng)使用不易脫落微粒經(jīng)滅菌的清潔工具，地面清潔所用拖把等應(yīng)予滅菌，不可 滅菌時(shí)，則應(yīng)消毒處理。4.2.11.3無(wú)菌操作區(qū)不得存放潮濕的清潔工具。4.2.11.4無(wú)菌室應(yīng)有專(zhuān)用的清潔規(guī)程及環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃。4.2.11.5按清場(chǎng)管理的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行清場(chǎng)。工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生4.3.1物流程序：原輔料T半成品（中間體）T成品（單向順流、無(wú)往復(fù)運(yùn)動(dòng)）題

8、目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編碼STP-TF (Z)-1001-01共11頁(yè)第5頁(yè)4.3.2物凈程序：物品-前處理-消毒、清潔區(qū)4.3.3人凈程序：人門(mén)廳更鞋（一）更衣（一）洗手、臉、腕更鞋（二）更衣（二）洗手、手消毒-更衣（三）手消毒-潔凈區(qū)4.3.4人凈標(biāo)準(zhǔn)：區(qū)域清潔標(biāo)準(zhǔn)清潔部位潔凈區(qū)無(wú)塵粒、無(wú)污染身體清潔（7）次/周戴口罩、手套必需更衣、鞋、帽必需一般區(qū)常規(guī)常 規(guī)4.3.5工作服標(biāo)準(zhǔn)：潔凈服選用防靜電、無(wú)塵、耐酸堿、耐蒸汽滅菌、不剝落纖維、不 斷線(xiàn)等四連體無(wú)菌衣，必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。4.3.6潔凈區(qū)利用臭氧熏蒸法對(duì)空間消毒，75%乙醇等消毒劑對(duì)地面物品和接觸藥品的

9、 機(jī)械表面進(jìn)行消毒，用強(qiáng)堿液對(duì)容器具進(jìn)行處理。廁所利用清潔劑進(jìn)行清洗除垢，甲酚皂 除臭消毒，一般區(qū)采用常規(guī)法進(jìn)行處理。4.3.7本產(chǎn)品工藝過(guò)程中所需的SOP名稱(chēng)及要求1人員進(jìn)出無(wú)菌區(qū)凈化的標(biāo) 準(zhǔn)操作程序嚴(yán)格按照潔凈區(qū)人員更衣程序進(jìn)行2凍干粉針劑配料系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn) 操作程序嚴(yán)格按照規(guī)定程序進(jìn)行，并認(rèn)真核對(duì)各品種、規(guī) 格、名稱(chēng)、批號(hào)、重量等。3凍干機(jī)崗位操作程序按照凍干機(jī)SOP程序執(zhí)行凍干室應(yīng)進(jìn)行在線(xiàn)清潔4超聲波洗瓶機(jī)崗位操作程序定期清洗沖瓶管道，防止污染5膠塞清洗火菌崗位操作程序注射用水清潔做好記錄6灌裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作程序灌裝用具使用前用水洗凈并火菌，進(jìn)行裝量檢查7軋蓋機(jī)崗位操作程序鋁蓋應(yīng)滅菌，驗(yàn)證小瓶

10、封口是否完好8筒式除菌過(guò)濾器標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)使用m的濾器作除菌過(guò)濾，注射用水淋洗并 火菌，濾器不得隔天使用9潔凈區(qū)清潔、消毒標(biāo)準(zhǔn)操作程序消毒用乙醇應(yīng)除菌過(guò)濾，應(yīng)使用滅菌的清潔用具10印字貼標(biāo)機(jī)崗位標(biāo)準(zhǔn)程序按照條文規(guī)定執(zhí)行，整理記錄11目檢崗位標(biāo)準(zhǔn)程序剔除外觀(guān)異常的產(chǎn)品及鋁蓋松動(dòng)等疵品12抗生素瓶半壓塞灌裝機(jī)的 標(biāo)準(zhǔn)操作程序灌裝管道、針頭、灌裝用具使用前用注射用水洗 凈并經(jīng)火菌灌裝過(guò)程中應(yīng)定時(shí)進(jìn)行裝量檢查，裝量出現(xiàn)偏差 時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行調(diào)整共11頁(yè)題目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編碼STP-TF (Z)-1001-014.3.8原輔料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)貯存注意事項(xiàng)4.3.8.1原輔材料、中

11、間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：見(jiàn)各品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.3.8.2 一切原輔料、半成品、成品必須在清潔環(huán)境下存放，嚴(yán)防異物污染藥品。4.3.8.3中間體、半成品的貯存，應(yīng)有明顯的標(biāo)記，放置有序，分批號(hào)整齊擺放。4.3.8.4貯存室必須清潔、干燥，合格、不合格與待驗(yàn)品種應(yīng)分別碼放，有明顯的標(biāo)志。4.3.8.5出入庫(kù)要按規(guī)定的程序辦理，需要在車(chē)間存放的原輔料包裝材料，不超過(guò)兩天 使用量，用量較少的原輔料可以結(jié)合其特殊性，允許車(chē)間暫存，待該品種結(jié)束后集中辦理 退庫(kù)手續(xù)。4.3.8.6注意安全，生產(chǎn)前后應(yīng)隨時(shí)進(jìn)行安全檢查4.3.9中間產(chǎn)品的檢查方法與控制工序質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制項(xiàng)目頻次制水純化水電導(dǎo)率1次/2h或在

12、線(xiàn)監(jiān)控微生物1次/周注射用水PH值、氯化物、氨鹽1次/2h或電導(dǎo)可設(shè)在線(xiàn)監(jiān)控中國(guó)藥典1次/月洗瓶過(guò)濾后注射用水澄明度定時(shí)/班洗凈后玻瓶清潔度1 次/2h干燥、火菌溫度、時(shí)間1次/班灌裝火菌后膠塞最終淋洗水1次/班火菌后玻瓶清潔度2次/班灌裝后半成品裝量隨時(shí)/臺(tái)封口西林瓶鋁蓋松緊度隨時(shí)/臺(tái)包裝在包裝品異物檢查、每盤(pán)標(biāo)記隨時(shí)/班印字內(nèi)容、字跡隨時(shí)/班裝盒數(shù)量、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽隨時(shí)/班標(biāo)簽內(nèi)容、數(shù)量、使用記錄每批裝箱數(shù)量、裝箱單、印刷內(nèi)容每箱題目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁(yè)第7頁(yè)4.3.10需要進(jìn)行驗(yàn)證的關(guān)鍵工序及基工藝驗(yàn)證的具體要求內(nèi)容分類(lèi)驗(yàn)證對(duì)象驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明廠(chǎng)房

13、輔助系統(tǒng)純化水系統(tǒng)供水能力達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；水質(zhì)達(dá)到中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)注射用水系統(tǒng)供水能力達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；水質(zhì)達(dá)到中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)并須作澄明度檢查凈化空調(diào)系統(tǒng)高效過(guò)濾器檢漏、壓差生產(chǎn)廠(chǎng)房布局及氣流方向合理，溫濕度、潔凈度達(dá)到規(guī)范標(biāo) 準(zhǔn)充氮保護(hù)用*系統(tǒng)純度（符合工藝要求） 微生物V1CFU/m3壓縮空氣微生物V1CFU/m3、壓力、無(wú)油性純蒸汽系統(tǒng)膠塞、無(wú)菌藥液接受罐的滅菌應(yīng)用純蒸汽， 純蒸汽的冷凝水應(yīng)達(dá)到注射用水標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)設(shè)備及工藝瓶子洗、火菌設(shè)備洗瓶效果：最終淋洗水樣澄明度檢查/不溶性微粒符合中國(guó)藥典要求干熱滅菌：微生物（不得檢出）、細(xì)菌內(nèi)毒素（下降3 個(gè)對(duì)數(shù)單位）洗塞機(jī)及洗塞程序洗塞效果：最終淋洗水符合標(biāo)準(zhǔn)

14、配制罐系統(tǒng)能力及功能：如升降溫速度等火菌柜用于口罩、工作服、手套、過(guò)濾器、灌裝機(jī)部件等的滅 菌柜應(yīng)做滅菌程序是否達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證試驗(yàn)。藥液除菌過(guò)濾器除菌能力：符合除菌過(guò)濾器要求。灌裝機(jī)裝量達(dá)到中國(guó)藥典要求。凍干產(chǎn)品理論指標(biāo)及穩(wěn)定性達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)壓蓋完好性外觀(guān)檢查，手?jǐn)Q鋁蓋時(shí)，不得有松動(dòng)現(xiàn)象清潔驗(yàn)證測(cè)前批殘留物，通過(guò)驗(yàn)證應(yīng)確定已清潔設(shè)備存放時(shí)限， 即再次使用時(shí)，關(guān)鍵表面微生物仍能達(dá)標(biāo)的最長(zhǎng)存放時(shí) 間在線(xiàn)火菌配制系統(tǒng)可按中國(guó)藥典滅菌法要求驗(yàn)證。培養(yǎng)基試驗(yàn)本試驗(yàn)為無(wú)菌保證能力的綜合考察試驗(yàn)，每年2次，母 次3批，每批灌裝量不得低于3000支或正常生產(chǎn)批量， 微生物污染概率不得超過(guò)貼標(biāo)機(jī)條形碼識(shí)別，標(biāo)簽計(jì)

15、數(shù)功能題目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編碼STP-TF (Z)-1001-01共11頁(yè)第8頁(yè)4.3.11包裝要求，標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)（附樣本與產(chǎn)品貯存方法及有效期）4.3.11.1認(rèn)真搞好環(huán)境衛(wèi)生，生產(chǎn)中廢料應(yīng)及時(shí)清理，保持室內(nèi)整潔暢通。4.3.11.2與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物品不得帶入操作室，嚴(yán)禁吸煙和隨地吐痰。4.3.12說(shuō)明書(shū)貯存方法4.3.12.1標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)、小盒、中盒等應(yīng)有專(zhuān)人負(fù)責(zé)，實(shí)行專(zhuān)庫(kù)上鎖管理，對(duì)印有批號(hào) 標(biāo)簽的處理，應(yīng)按有關(guān)標(biāo)簽管理制度執(zhí)行。4.2.12.2質(zhì)檢員及各工段兼職質(zhì)量監(jiān)督員應(yīng)隨時(shí)檢查標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)的貯存情況，防止事 故發(fā)生。4.3.13輔料的消耗定額，技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)、物料平衡以及各項(xiàng)指標(biāo)的

16、計(jì)算方法。4.3.13.1成品量成品率=X100%4.3.13.2合格的成品量合格品率=X100%4.3.13.3物料平衡計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程4.3.14原料的消耗定額：見(jiàn)分則。4.3.15輔料的消耗定額：見(jiàn)分則。4.3.16設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力設(shè)備名稱(chēng)型號(hào)臺(tái)數(shù)生產(chǎn)能力制造商超聲波洗瓶機(jī)KCQ100124000B/h上海千山遠(yuǎn)東隧道式火菌干燥機(jī)ASMR920/86124000B/h上海千山遠(yuǎn)東全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)CDDA-121腔體容積1800L上海欣麗實(shí)業(yè)配液罐BQW-501容積50L揚(yáng)州聯(lián)球凈化灌裝加塞機(jī)KSLX1200-500 支/分上海千山遠(yuǎn)東真空冷凍干燥機(jī)GZLYZ201上海千山遠(yuǎn)東

17、全自動(dòng)鋁蓋清洗機(jī)CDDA-2L12A1腔體容積1900L上海欣麗實(shí)業(yè)軋蓋機(jī)KZG18124000B/h上海千山遠(yuǎn)東貼標(biāo)機(jī)SHL-25701上海理貝包裝題目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁(yè)第9頁(yè)4.3.17技術(shù)安全及勞動(dòng)保護(hù)4.3.17.1技術(shù)安全.操作人員必須穿戴好潔凈的工作服、帽、鞋，并不得穿工作服離開(kāi)車(chē)間，直接 接觸藥品生產(chǎn)的操作人員要戴好口罩、手套，頭發(fā)不得外漏、不得化妝、不得戴耳環(huán)、戒 指，操作人員外出回崗位，必須洗手消毒。.患有傳染病、皮膚病、體表有傷口者，嚴(yán)禁接觸藥品生產(chǎn)。.經(jīng)常保持生產(chǎn)場(chǎng)所的清潔衛(wèi)生，操作間必須地面整潔，無(wú)積水，窗明案凈，有 五防

18、（防塵、防蟲(chóng)、防鼠、防蚊、防蠅）措施，室內(nèi)墻壁無(wú)脫落物，工具用具定點(diǎn)放置。操作人員對(duì)設(shè)備、容器、管道應(yīng)經(jīng)常保持清潔，符合清潔標(biāo)準(zhǔn)，方可投入生產(chǎn)。一切原輔料、半成品、成品必須在清潔環(huán)境下，嚴(yán)防異物污染藥品。包裝材料必須保持清潔整齊，不得亂放，未徹底清潔前不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)。.每次生產(chǎn)結(jié)束后，必須進(jìn)行清場(chǎng)，經(jīng)檢驗(yàn)合格后，方可投入下批生產(chǎn)。.中間體、半成品必須裝在規(guī)定的潔凈容器內(nèi)，防止污染。工作服按規(guī)定及時(shí)清洗，一般生產(chǎn)區(qū)每周清洗二次，潔凈區(qū)每班洗一次，手套、口罩隨時(shí)清洗。4.3.17.2勞動(dòng)保護(hù).操作人員應(yīng)穿戴規(guī)定的勞動(dòng)保護(hù)用品，這既是潔凈生產(chǎn)的需要，也是勞動(dòng)保護(hù)的需要。.機(jī)器設(shè)備的傳動(dòng)裝置要安裝好保護(hù)罩或蓋板。.無(wú)菌室臭氧熏蒸消毒時(shí)，操作員應(yīng)離開(kāi)無(wú)菌室，消毒結(jié)束后，應(yīng)開(kāi)啟風(fēng)機(jī)通風(fēng)，置換 后，方可進(jìn)行操作。.本公司對(duì)職工定期進(jìn)行體檢。題目?jī)龈煞坩樄に囈?guī)程通則編碼STP-TF（Z）-1001-01共11頁(yè)第10頁(yè)LU d 岡位口罩手套工作鞋拖鞋工作服個(gè)/月副/月雙/季雙/半年套/年配料22212過(guò)濾22212灌裝22212冷凍干燥22212壓塞22212軋蓋22112貼簽21111裝盒21111裝箱211114.3.18勞動(dòng)組織與崗位定員.1生產(chǎn)區(qū)域保持地面整潔，門(mén)窗玻璃、墻面、頂棚潔凈完好。設(shè)備、管道、管線(xiàn)排列整 齊并且包