1、獸醫(yī)藥理學（最新版）一、藥物的概念藥物（Drug）：用于治療、預防或診斷疾病的物質。TheworddrugisderivedfromtheoldFrench“drogue”,whichmeantherb（草藥）。從理論上講，凡能通過化學反應影響生命活動的過程（包括器官功能及細胞代謝）的化學物質都屬于藥物范疇。此外，獸藥還包括能促進動物生長繁殖和提高生產性能的物質。毒物（Poison）:是指對動物機體能產生損害作用的物質。藥物超過一定計量也能產生毒害作用，因此，藥物與毒物間僅存在劑量的差別，沒有絕對的界限，藥物劑量過大或長期使用也可成為毒物。在我國，魚藥、蜂藥、蠶藥均列入獸藥的管理。分類1）天然

2、藥物如植物、動物、礦物和微生物發(fā)酵產生的抗生素。動物如雞內金（健脾消食、消積化石）、蜈蚣（熄風鎮(zhèn)痙）、牛黃（清熱解毒，開竅豁痰，熄風定驚）、蝎子（熄風鎮(zhèn)痙）、鹿礦物:石膏（清肺熱、瀉胃火，除煩止渴:用于高熱、口渴、煩躁，肺熱咳喘及胃火引起的頭痛、牙痛）、芒硝、NaCl、Na2SO4、MgSO4腦可加工腦磷脂、卵磷脂、膽固醇、松果腺粉胃胃蛋白酶、胃膜素、結晶胃蛋白酶肝肝精、水解肝素、心臟提取細胞色素細胞，復合輔酶A胰臟可加工胰島素、胰酶腎上腺腎上腺皮質激素、腎上腺素膽汁人工牛黃、膽鹽糞、尿糞制沼氣，充作肥料，尿制尿素，NaNO3甲狀腺可加工甲狀腺粉，甲狀腺片2）合成藥物如各種人工合成的化藥、抗菌

3、藥物等。此類藥物結構復雜，除少數(shù)品種如乙醇、乙醛等采用化學名稱做藥品外，多數(shù)不能從其藥物知其化學組成。3）生物技術藥物即通過細胞工程、基因工程、酶工程和發(fā)酵工程等技術產生的藥物，如酶制劑、生長激素、疫苗等上述藥物一般不能直接用于動物疾病的治療或預防，必須加工制成安全、穩(wěn)定和便于應用的形式，稱為藥物劑型（Dosageform，簡稱劑型），如粉、片、注射劑劑型是一個集合名詞，其中任何一個具體品種，則稱為制劑（Preparation）。劑型反映了一個國家的醫(yī)療水平。藥物的有效性首先是本身固有的藥理作用，但僅有藥理作用而無合理的劑型，勢必影響藥物療效的發(fā)揮，先進而合理的劑型利于藥物的貯存、余數(shù)和使用，

4、而且能夠提高藥物生物利用度，降低不良反應，發(fā)揮最大療效。Adesiretomedicineis,perhaps,thegreatfeaturewhichdistinguishespeoplefromotheranimal（Williamosler,18411919）二、獸醫(yī)藥理學的性質和任務獸醫(yī)藥理學（veterinarypharmacology）是研究藥物與動物機體之間相互作用規(guī)律的一門學科，是一門為臨床合理用藥防治疾病提供基本理論的獸醫(yī)學基礎學科。其內容主要是包括藥物的體內過程、藥物作用和應用范圍，此外，還有藥物的來源或性狀、化學結構、制劑、用法和用量等。藥理學是以生理學、生化學、病理學等

5、為基礎，為指導臨床各科合理用藥提供理論基礎的橋梁學科。藥理學的學科任務是要為闡明藥物作用機制、改善藥物質量、提高藥物療效、開發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途并為探索細胞生理生化及病理過程提供實驗資料。本門課是一門實驗性學科、學習方法要求理論聯(lián)系實際，熟悉和掌握各類藥物的基本作用規(guī)律，分析每類藥物的共性和特點；對重點藥物藥全面掌握其作用、作用原理及應用，并與其他藥物進行比較、鑒別；掌握常用實驗方法和基本操作，仔細觀察、記錄實驗結果、通過實驗培養(yǎng)實事求是的科學作風和分析解決問題的能力。學習藥理學的主要目的是要理解藥物有什么作用、作用機制及如何充分發(fā)揮其臨床療效，要理論聯(lián)系實際了解藥物在發(fā)揮療效過程中的因果關

6、系。三、藥理學的發(fā)展史藥理學作為獨立的學科應從德國R.Buchheim(1820-1879)算起,他建立了第一個藥理實驗室,寫出第一本藥理教科書,也是世界上第一位藥理學教授。傳統(tǒng)藥理學包括：一方面研究在藥物影響下機體細胞功能如何發(fā)生變化，稱為藥物效應動力學(Pharmacodynamics)；另一方面研究藥物本身在體內的過程，即機體如何對藥物進行處理，稱為藥物代謝動力學(pharmacokinetics),簡稱藥動學；化學治療學(Chemicaltherapy)研究藥物如何應用于防病、治病毒理學(Toxicology)研究藥物或其它有毒物質對機體的中毒機理，預防和解毒措施,可見藥理學研究的主要

7、對象是機體，屬于廣義的生理科學范疇。它與主要研究藥物本身的藥學科學，如生藥學、藥物化學、藥劑學、制藥學等學科有明顯的區(qū)別?，F(xiàn)代科學發(fā)展的基本動向是分工愈來愈專業(yè)化，但同時又強調各個學科間的聯(lián)系和促進。近年來，出現(xiàn)了生化藥理學(Biochemicalpharmacology)、化學藥理學(Chemicalpharmacology)、分子藥理學(Molecularpharmacology)、臨床藥理學(Clinicalpharmacology)o臨床藥理學(Clinicalpharmacology)免疫藥理學(Immunopharmacology)、心血管藥理學(Cardiovascularpha

8、rmacology)神經藥理學(Neuropharmacology)、遺傳藥理學(Pharmacogenetics)、化學治療學(Chemotherapy)等。臨床藥理學是以臨床病人為研究和服務對象的應用科學，其任務是將藥理學基本理論轉化為臨床用藥技術，即將藥理效應轉化為實際療效，是基礎藥理學的后繼部分。第一章藥理學總論【目的要求】掌握藥效動力學、藥代動力學的概念。藥物效應動力學(藥效學,pharmacodynamics)：研究藥物對機體的作用規(guī)律，闡明藥物防治疾病的原理藥物代謝動力學(藥動學,pharmacokinetics):研究機體對藥物的處置(Dispositon)過程，即藥物在體內的

9、吸收、分布、生物轉化和排泄過程忠藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。它是將動力學(kinetics)原理應用于藥物(pharmacon)的意思，即研究藥物體內過程的動力學性質。要補充說明的是，“藥物代謝動力學”所述的“代謝”二字是廣義性的，包括藥物在體內的吸收、分布、代謝(生物轉化)與排泄，并非狹義地指藥物在體內代謝(生物轉化)的動力學。藥物作用與藥物效應二詞往往互相通用，但嚴格來說，二者是有區(qū)別的，前者一般指藥物與機體組織間的始初作用，后者主要指藥物所引起的機體功能的改變。第一節(jié)藥物對機體的作用一一藥效學【目的要求】1掌握藥物的基本作用及治療效果，并掌握相應的概念。1掌握藥物作用的量效關系。2熟悉藥物

10、作用機制。了解構效關系。3掌握藥物與受體相互作用的相關概念。了解受體類型及第二信使?！窘虒W內容】一、藥物的基本作用(一)、藥物作用的基本表現(xiàn)藥物作用(drugaction)：指藥物與機體細胞大分子間的初始反應。是動因，是分子反應機制。藥理效應(pharmacologicaleffect)：,是藥物作用的結果。表現(xiàn)為機體生理、生化功能的改變。是機體器官原有功能水平的改變。藥物作用的基本形式如下：t厶匕厲嚴必1功能提高興奮stimulation,(exicitation)：機體活動增強功能性藥物功能降低f抑制depression,(inhibition)：機體活動減弱化療藥物：輔助作用課本上列舉有

11、去甲腎上腺素收縮血管、血壓升高以及咖啡因興奮大腦皮層、心臟功能加強，但對血管表現(xiàn)為擴張、松弛作用等的例子，同學課后可自己閱讀理解。(二)作用的方式1作用范圍局部作用(Localaction)：吸收進入血液前在用藥局部的作用吸收作用(Absorptionaction)吸收進入全身循環(huán)后分布到作用部位產生的作用，又稱全身作用Generalaction,或systemicaction由于機體各部位受神經體液聯(lián)系的，因而藥物的局部作用往往通過神經反射與體液傳遞產生全身性影響。2作用順序直接作用(Directaction)間接作用即藥物接觸器官的原發(fā)性作用，又稱原發(fā)作用,primaryaction。由于

12、機體內環(huán)境的相對恒定和相互聯(lián)系，在藥物的直接作用下對某一器官的影響，必然產生對其他有關器官的相應反應，而呈現(xiàn)藥物的間接作用。通過直接作用的結果，產生的繼發(fā)性作用，又稱繼發(fā)作用(Indirectaction)secondaryaction(三)作用的選擇性(Selectivity)藥物對某一器官、組織作用特別強，而對其他組織作用很弱，甚至對相鄰的細胞也不產生影響。藥物選擇性是治療作用的基礎，選擇性高，針對性強，效果好，相反亦然。但藥物選擇性低，應用范圍廣，如消毒藥。多數(shù)情況下，藥理效應的選擇性與藥物作用特異性(Specificity)之間密切相關，如PGG+,但某些特異性與選擇性并不統(tǒng)一，如阿托

13、品阻斷M膽堿受體的作用具有很強的特異性，但由于M受體分布廣泛，所以該藥對腺體、內臟、血管、心臟、神經系統(tǒng)等有多種作用藥物作用的選擇性(selectivity)在一定的劑量下，藥物對不同的組織器官作用的差異性。藥物作用的特異性取決于藥物的化學結構，這就是構效關系。產生的原因：1、藥物對不同組織的親和力不同，可選擇性分布于靶組織，如碘在甲狀腺的分布2、藥物在不同組織中的代謝速率不同，酶分布、活性3、受體分布的不均一性，不同組織中的多少和類型差異。(四)藥物治療作用與不良反應(作用的兩重性)1.治療作用(Therapeuticaction)對因治療(Etiologicaltreatment)用藥目的

14、在于消除疾病的原發(fā)致病因子中醫(yī)一治本對癥治療(Symptomatictreatment)用藥目的在于改善疾病癥狀。中醫(yī)f治標治標治本f標本兼治不良反應(Adversereaction,ADR)其他與用藥目的無關或對動物產生損害的作用，稱為。1)畐川乍用(Sideeffect)在常用治療劑量時產生的與治療無關的作用或危害不大的不良反應。由于治療目的不同，副作用又可以成為治療作用。如阿托品作麻醉前給藥，主要目的是一直腺體分泌和減輕對心臟的抑制，其抑制胃腸平滑肌的作用便成畐作用；另一方面，利用阿托品解除腸道平滑肌痙攣時，又可出現(xiàn)腺體分泌減少引起的口腔干燥的畐作用。又如麻黃堿在解除支氣管哮喘時，也興奮

15、CNS,引起失眠。畐作用特點是：一般可以預見，但很難避免。毒性反應(Toxiceffect)用藥劑量過大或用藥時間過長而引起的不良反應,稱為。A：急性毒性(Acutetoxicity)用藥后立即發(fā)生的。多由用藥劑量過大引起，表現(xiàn)為心血管、呼吸功能損害。B：慢性毒性(Chronictoxicity)見于長期用藥后蓄積產生的，表現(xiàn)為肝、腎、骨髓損害。C：少數(shù)藥物還可產生特殊毒性(三致作用)，即致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突變(mutagenesis)等。D：部分藥物在常用劑量時也能產生毒性，如氯霉素一造血抑制氨基糖苷-腎毒性，耳毒性變態(tài)反應(Alle

16、rgy)又稱過敏反應，藥物產生的病理性免疫反應。藥物一機體一異物一半抗原，與血漿蛋白或組織蛋白結合形成完全抗原，進而引起體液性或細胞性免疫反應。致敏原：藥物本身、藥物的代謝產物、制劑中的雜質或輔料耐受性：應用超過中毒劑量的藥物也不出現(xiàn)毒性反應個體差異：同種動物的不同個體對藥物的感受性往往存在差異，稱為。繼發(fā)性反應(Secondaryreaction)是藥物治療作用引起的不良后果。成年草食動物一胃腸內菌群一長期使用四環(huán)素一菌群平衡遭破壞一導致葡萄球菌、大腸桿菌等繁殖一引起中毒性腸炎或全身性感染，此種繼發(fā)感染稱為“二重感染”后遺效應(aftereffect,residualeffect)停藥后血漿

17、藥物濃度已降至閾值以下時殘存的藥理效應。例如：服用巴比妥類催眠藥后，次晨仍有困倦的現(xiàn)象；長期應用腎上腺皮質激素后，腎上腺皮質功能低下，數(shù)月乃至半年內都難以恢復(藥源性疾病)當然，部分藥物也可對機體產生有利的后遺效應，如抗生素后效應(postantibioitceffect,PAE)、抗生素后白細胞促進效應(Postantibioticleucocyteenhancementeffect,PALE)可提高吞噬細胞的吞噬能力。停藥反應(withdrawalreaction,rebound,反跳)突然停藥原有的疾病加劇(人)。二、藥物的構效關系與量效關系藥物的構效關系藥物的化學結構與藥理活性或毒性之

18、間的關系稱為(Structure-responserelationship)相似化學結構的藥物具有相似的作用，但另一方面，由于光學異構體的存在，而具有不同的藥理作用，多數(shù)左旋體有藥理活性，而右旋體無作用。目前，絕大多數(shù)藥物為混旋體(消旋體)。20世紀30年代磺胺藥發(fā)現(xiàn)后，開始定性認識藥物的構效關系；60年代出現(xiàn)定量的構效關系(QSAR)研究，即運用數(shù)學方法計算一系列類似化合物的生物活性與化學結構間的關系，通過回歸分析，找出最佳化合物應具備的化學結構，從而設計新藥的分子結構。近年來，人們注意到分子空間構象的三維定量構效關系(3D-QSAR)。運用分子形狀分析、距離幾何、比較分子力場分析等方法，分

19、析藥物分子三維結構與受體作用的相互關系，進而應用受體的結構信息，知道藥物設計趨向合理。藥物的計算機輔助設計已成為新藥研究中的熱點之一。了解藥物的構效關系，不僅有利于深入認識藥物的作用，知道臨床合理用藥，而且在定向設計藥物的結構，研制開發(fā)新藥方面都有重要意義。藥物的量效關系(dose-response(effect)relationship)藥理效應的強弱與劑量在一定范圍內成正比例。劑量反應曲線(dose-responsecurve)藥理效應為縱坐標，藥物劑量或濃度為橫坐標做圖得量效曲線。(見圖)最小有效量(minimaleffectivedose,Cmin)能引起藥物效應的最小劑量，又稱閾劑量

20、(thresholddose)。半數(shù)有效量(medianeffectdose):ED50極量(Maximaldose)：出現(xiàn)最大效應的劑量最小中毒量(minimaltoxicdose)：出現(xiàn)中毒的最低劑量致死量(lethaldose)：引起死亡的量半數(shù)致死量(medianlethaldose,LD50):半數(shù)動物死亡的量1量效曲線2量反應和質反應量反應(gradedresponse)藥理效應以數(shù)或量表示如心率、血壓、體溫。質反應(quantalresponse,all-or-non-response)藥理效應用有或無、陽性或陰性表示。3治療指數(shù)與安全范圍治療指數(shù)(therapeuticinde

21、x,TI)：藥物LD50和ED50的比值，比值越大越安全，與其LD50的大小成正比，與ED50成反比。但該指數(shù)不夠準確，有人提出以LD5和ED95的比值作為安全范圍來評價藥物安全性比治療指數(shù)更好。(見圖)三、藥物的作用機制藥物的作用機制(mechanismsofaction)或稱藥物作用原理(principleofaction)是研究藥物作用的道理，即藥理效應是如何產生的。藥物作用的受體機制受體(receptor)概念對特定的生物活性物質具有識別能力并可選擇性與之結合的生物大分子，稱作。對受體具有選擇性結合能力的生物活性物質叫配體(ligand)內源性：神經遞質、激素、活性肽、抗原、抗體、代謝

22、物配體外源性：藥物、毒物受體大分子大多存在于膜結構上，并鑲嵌在雙層脂質膜結構中，少數(shù)受體存在于細胞內。受體具有與配體結合和傳遞信息的功能，進而推測受體內存在配體結合部位和效應部位。受體的性質：a飽和性(saturability)受體數(shù)量一定b特異性(specificity)配體在結構上與受體是互補的c可逆性(reversibility)二者結合后，應以非代謝方式解離，解離得到的配體不是其代謝產物，而應是配體原形本身，與酶-底物相互作用方式有本質區(qū)別。d靈敏性(sensitivity)課本無此項。R+L=RLf效應E+S=ES=ESfE+代謝物質e多樣性(multiple-variation)課

23、本無此項。2、受體類型G蛋白偶聯(lián)受體(Gproteincouplingreceptor)P,D,5-HT,M,阿片，嘌吟,PG等受體屬G蛋白偶聯(lián)受體。含離子通道受體(ligand-gatedchannelreceptors，receptorscontainingionchannel)N,GABA受體等屬門控離子通道型受體。具有酪氨酸激酶活性受體(tyrosinekinaseactivityreceptor)胰島素(insulin)、上皮細胞生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、血小板衍生的生長因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、

24、轉化生長因子卩(transforminggrowthfhctor-P,TGF-P)、胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor)等受體屬具有酪氨酸激酶活性的受體。細胞內受體(cellularreceptor)甾體激素、vitaminA,D、甲狀腺激素等受體屬細胞內受體。受體的命名最初采用與之結合的遞質或激素來命名，如乙酰膽堿受體、腎上腺素受體；后來又使用不同的藥物研究不同組織或部位的受體，根據(jù)其親和力效應的不同而命名該受體。3、受體的功能及作用方式功能：受體在介導藥物效應中主要起傳遞信息作用。方式主要有脫敏和增敏兩類：向下調節(jié)(down-regulation)：受體脫敏

25、(receptordesensitization)受體長期反復與激動藥接觸產生的受體數(shù)目減少或對激動藥的敏感性降低。如異丙腎上腺素治療哮喘產生的耐受性。向上調節(jié)(up-regulation):受體增敏(receptorhypersitization)受體長期反復與拮抗藥接觸產生的受體數(shù)目增加或對藥物的敏感性升高。如長期應用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象(rebound)。4、受體學說(1)占領學說(OccupationtheorybyClark,1926)該理論認為：藥物作用強度與藥物占領受體的數(shù)量成正比,藥物與受體的相互作用是可逆的；藥物濃度與效應服從質量作用定律；藥物占領受體的數(shù)量取決于受體周

26、圍的藥物濃度、單位面積或單位容積內受體總數(shù)；被占領的受體數(shù)目增多時，藥物效應增強，當全部受體被占領時，藥物效應達Emax.速率學說(ratetheory)藥物的生物效應應取決于藥物，受體結合與解離速率。二態(tài)模型學說(two-modeltheory)藥物作用的非受體機制對酶的作用影響于細胞膜的離子通道影響核酸代謝affectingnucleotideacidmetabolism影響神經遞質或體內自體活性物質參與或干擾細胞代謝過程影響免疫機能生理物質轉運7理化條件的改變第二節(jié)機體對藥物的作用-藥動學【目的要求】了解藥物的吸收、分布、生物轉化、排泄的基本概念及影響因素。掌握有關消除概念及細胞膜兩側p

27、H對藥物吸收和分布的影響。2熟悉藥物消除動力學、時量曲線及多次給藥的血藥濃度變化3掌握藥代動力學基本參數(shù)的藥理學意義。了解房室模型及意義。【教學內容】一、藥物的跨膜轉運藥物的吸收分布及排泄過程中的跨膜轉運有多種形式，但多數(shù)藥物是以簡單擴散的物理機制轉運，擴散速度除取決于膜的性質、面積及膜兩側的濃度梯度外，還與藥物的性質有關。分子小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過生物膜。藥物的解離度也因其pKa(酸性藥物解離常數(shù)的負對數(shù))及所在溶液的pH不同而不同。非解離型(分子態(tài))藥物可以自由通過生物膜，離子型(解離型)藥物不易通過生物膜。多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性藥物。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，分

28、子態(tài)多，易通過生物膜；弱堿性藥物則相反。由于膜兩側pH不同，當分布達平衡時膜兩側的藥量會有相當大的差異。生物膜的結構即細胞膜和細胞器膜的統(tǒng)稱，包括核膜、線粒體膜、內質網(wǎng)膜和溶酶體膜等。構成：液態(tài)鑲嵌模型見圖P14上端表在性蛋白(外在性蛋白)：吞噬、胞飲作用內在性蛋白：貫穿生物膜一組成生物膜受體、酶、載體和離子通道等生物膜可迅速局部移動，是一種可塑性的液態(tài)結構，可改變相鄰蛋白的相對幾何形狀，形成通道內的屏障。藥物轉運方式及分子機制.被動轉運(passivetransport)高一低(1)簡單擴散(simplediffusion)又名被動擴散特點：順濃度梯度、不消耗能量、沒有飽和現(xiàn)象。其擴散速率取

29、決于膜兩側的濃度梯度和藥物脂溶性。原因：只有非解離型并且具有脂溶性的藥物才易通過生物膜。大部分通過這種方式轉運。(2)濾過(filtration)利用膜兩側存在的流體靜壓或滲透壓差，而水能攜帶直徑小于膜孔的溶質向膜低壓處流動。例如：腎小球膜的濾過蛋白大分子物質。主動轉運(activetransport)特點：載體介導的逆濃度或逆電化學梯度的轉運，是直接耗能的轉運過程。競爭性抑制是其轉運特征飽和性一競爭性為某些非脂溶性的大分子或大離子的轉運。3.易化擴散(facilitateddiffusion)與2相同：同樣是由載體介導、飽和、競爭與2不同：順濃度梯度進行，不消耗能量。如B12的吸收胞飲/吞噬

30、作用(pinocytosis/phagocytosis)細胞膜的流動性和可塑性一主動變型，攝入，排出適應藥物：大分子量(900)的藥物進入細胞或穿過組織屏障。如脂溶性維生素5.離子對轉運(ionpairtransport)部分高度解離的化合物可與體內某些內源性化合物結合一中性離子化合物一親脂性又具有水溶性一被動擴散而轉運二、藥物的體內過程(吸收、分布、代謝和排泄)藥物進入機體一藥物一機體一變化過程分為：吸收、分布、生物轉化和排泄，該過程在藥動學上稱為機體對藥物的處置(disposition),把生物轉化和排泄稱為消除(elimination)。(一)吸收(absorption)指藥物從用藥部位

31、進入血液循環(huán)的過程。內服給藥吸收前從劑型中釋放出來是其限速步驟。影響因素：排空率pH胃腸內容物的充盈度藥物相互作用首過效應首過效應：內服藥物吸收后經門靜脈進入肝臟，有些藥物可被肝藥酶和胃腸道上皮酶代謝，使進入全身循環(huán)的藥量減少，稱為首過效應(firstpasselimination),又稱首過消除。除靜注和靜脈滴注外，其它過程均存在吸收過程。不同途徑給藥吸收快慢順序：腹腔注射吸入舌下(硝酸甘油片治療心絞痛)直腸肌注皮下口服皮膚不同藥物的首過效應強度不同。經過肝臟首關消除過程后，進入體循環(huán)的藥量與實際給藥量的相對量和速度，稱生物利用度。內服優(yōu)點：方便經濟、相對安全、無感染發(fā)生缺點：藥物易受胃腸內

32、容物影響而延緩或減少吸收，有的可能發(fā)生首過效應，使生物利用度下降，有的根本不吸收，重癥不適合。注射給藥注射給藥：藥物吸收快而完全，生效迅速缺點：部分藥物有刺激性、有一定危險性、工作量大呼吸道給藥缺點對呼吸道黏膜有一定刺激性皮膚給藥澆淋劑(pour-on)優(yōu)點：用藥方便缺點：生物利用度低，相應制劑少分布(distribution)是指藥物從全身血循環(huán)系統(tǒng)到達各組織器官的過程。取決于四個因素：藥物本身的理化性質(包括分子大小、脂溶性、pKa等)；血液和組織間的濃度梯度組織的血流量藥物對組織的親和力分布相關因素：與血漿蛋白結合：藥物進入體內后，不論是在血中還是在器官中，都有兩種形式：即游離型(fre

33、e)和結合型(binding)結合藥不能通過生物膜，只有游離藥物才能向組織分布發(fā)揮藥理活性；結合型藥物不能被轉運并失去藥理活性，但它是藥物儲存的形式。其次，在血漿中還可與球蛋白和酸性糖蛋白結合。組織屏障是體內器官的一種選擇性轉運功能。如血腦屏障(blood-brain)、胎盤屏障(placentalbarrier)、還有血眼屏障。血眼屏障是血與視網(wǎng)膜、血與房水、血與玻璃體屏障的總稱，它的存在可使藥物在眼內的濃度受到影響。(三)生物轉化(biotransformation)轉化的目的：生成更有利于排泄的代謝產物。又稱代謝，是指藥物在體內多種藥物代謝酶(尤其肝藥酶)作用下，化學結構發(fā)生改變的過程。

34、主要分分成兩相：:包括氧化(oxidation)、還原(reduction)、水解(hydrolysis)目的(作用)：在藥物分子結構中引入或暴露出極性基團。：結合(conjugation)o雞藥物分子中的極性基團與體內的內源性化合物如葡糖醛酸、醋酸、碳酸等的結合。目的(作用)：生成易溶于水且極性高的代謝物排出體外，此步稱為解毒作用(detoxication)o三個概念：滅活、前藥、生物解毒作用。P18中段藥物生物轉化的主要器官是肝臟，排泄主要在腎臟。滅活(inactivation)：I相反應生成的代謝產物，大多數(shù)藥理活性降低或消失，稱為。部分藥物經I相反應后生成活性產物，其無活性的母體藥稱為

35、前藥(prodrug)，或作用加強，稱之為代謝活化(activation)。還有少數(shù)I相反應后，可生成高度反應性的中間體，使毒性增強，甚至產生“三致”和細胞壞死等作用，稱為生物毒性作用(biotoxication)。酶的誘導(enzymeinduction)：興奮肝微粒體酶，促其合成或活性增強。課本酶的抑制(enzymeinhibition):抑制肝微粒體酶，使合成減少或活性降低。肝臟微粒體的細胞色素P-450酶系統(tǒng)，是肝內促進藥物代謝的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶。肝藥酶具有活性有限、個體差異大、易受藥物的誘導和抑制的特點。某些藥物能增加肝藥酶的活性，增加藥物的生物轉化，稱肝藥酶誘導劑，反之則稱肝

36、藥酶的抑制劑。(四)排泄(excretion)藥物及其代謝產物通過各種途徑從體內排出的過程。腎臟是藥物排泄的主要器官，其次膽道、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。排泄時的共同規(guī)律(補充)：大多數(shù)藥物和代謝產物排泄屬于被動轉運，少數(shù)屬于主動轉運(如青霉素)；在排泄或分泌器官中藥物或代謝物濃度較高時即具有治療價值，又會造成某種程度的不良反應(如氨基糖苷類、紅霉素)各藥的排泄速率不同，尤其是當器官功能不良時，均可改變排泄速率，絕大多數(shù)藥物排泄速率減慢，因而應根據(jù)減慢程度調整用藥劑量和用藥間隔。1、腎排泄(Renalexcretion)是極性高(離子化)的代謝產物或原形藥物的主要排泄途徑，主要有三種形式

37、：腎小球濾過、腎小管分泌和腎小管重吸收。值得注意的是：分泌機制相同的兩類藥物合用時，經同一載體轉運可發(fā)生競爭抑制，如丙磺舒抑制青霉素代謝。2、膽汁排泄(Biliaryexcretion)是極性太強不能在腸內重吸收的有機陰離子和陽離子的消除機制，主要是分子量在300以上并有極性基團的藥物。肝腸循環(huán)(Enterohepaticcirculation，P23，圖上):從膽汁排泄進入小腸的藥物中，某些具有脂溶性的藥物(如四環(huán)素)可被重吸收，葡糖苷酸結合物則可被腸道微生物的-葡糖苷酸所水解并釋出原形藥物，然后被重吸收，即為肝腸循環(huán)，如己烯雌酚、氯霉素、紅霉素、嗎啡。只有具有一定特殊化學基團，分子量在50

38、05000的藥物才從膽汁排泄。3、乳腺排泄(Mammaryglandexcretion)大部分藥物均可從乳汁排泄，一般為被動擴散機制。奶棄奶期(Discardtime)三、藥動學的基本概念Pharmacokinetics:是研究藥物在體內的濃度隨時間變化的規(guī)律的一門學科。采用數(shù)學模型描述或預測藥物在體內的數(shù)量(濃度)、部位和時間三者之間的關系。、血藥濃度與藥時曲線1、血藥濃度概念一般指血漿中的藥物濃度?？蓜討B(tài)反應藥物變化規(guī)律，此外，還有尿液、乳汁、組織樣本或組織液中的濃度。2、血藥濃度與藥物效應自學。3、血藥濃度-時間曲線。、速率過程根據(jù)藥物轉運速率與藥量或濃度間的關系，藥物在體內的速率過程分

39、為一級、二級和米一曼氏速率過程。1、一級速率(First-orderrateprocess)指藥物在體內的消除或轉運速率與藥量或濃度的一次方成正比，即單位時間內按恒定的比例轉運或消除。參數(shù)：K、C2、零級速率過程(Zero-orderrateprocess)指體內藥物的轉運或消除速率與濃度或藥量的零次方成正比，即轉運速率是恒定的。參數(shù)：K03、米一曼氏速率過程指一級與零級速率過程相互轉變的一種速率過程，在高濃度時是零級速率過程，在低濃度時為一級速率過程。、房室模型自學。P27自學，參數(shù)Ke、D、C、V、K12、K21、藥動學主要參數(shù)及意義1、消除半衰期(Eliminationhalf-time

40、)P28是指體內藥物濃度或藥量下降一半所需的時間，常稱為半衰期，用t1/2或t1/2ke表示，反映藥物在體內消除快慢的一個指標。2、藥時曲線下面積(Areaundertheconcentration-timecurve,AUC)P29上部理論是從t0fts的藥時曲線下面積，反映到達全身循環(huán)的總量，卩g/ml,大多數(shù)藥物的AUC與劑量成正比。3、表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution,Vd)P29中指藥物在體內的分布達到動態(tài)平衡時，藥物總量按血漿藥物濃度分布所需的總容積，反映藥物在體內的分布情況，Vd值越大，藥物穿透進入組織中越多，分布越廣，血中藥物濃度越低。可以

41、設想為體內藥物濃度一等于血漿中的濃度存在時所需要的體液總體積。0.81.0L/kg體內均勻分布1.0L/kg體內分布廣泛，組織濃度血漿濃度，如FQs脂溶性藥物1.0L/kg組織濃度血漿濃度，如青霉素在血漿中呈離子化一般水溶性或極性大的藥物，不易進入細胞內或脂肪組織中，血藥濃度較高，表觀分布容積較少，親脂性藥物在血液中的濃度較低，Vd較大。4、體清除率（Bodyclearance,C1B）指在單位時間內機體通過各種消除途徑（包括生物轉化與排泄）消除藥物的血漿容積。單位：ml/min/kg。體清除率是體內各種清除率的總和，包括腎清除率、肝清除率等。體清除率相同，表觀分布容積小，半衰期越短。5、峰濃

42、度（Cmax）、峰時（Tmax）峰濃度與劑量、次數(shù)和途徑有關，峰時取決于吸收、清除。6、生物利用度（Bioavailability）指藥物以一定的劑型從給藥部位吸收進入全身循環(huán)的速率和程度。F=AUCp.o./AUCi.v.X100%v所得AUC代表完全吸收和全身生物利用度。1）絕對生物利用度：為AUCp.o./AUCi.v.,可借此評價同一種藥物不同給藥途徑的吸收程度。2）相對生物利用度AUC供試藥/AUC對照藥之際不能靜注是，采用內服參照標準的AUC作比較，可用以評價不同廠家同一制劑或同一廠家不同批號藥品間的吸收情況。第三節(jié)影響藥物作用因素及合理用藥一、藥物方面的因素（4個）（一）劑量：1

43、、藥物作用，效應在一定劑量范圍內隨劑量的增加而增強。2、部分藥物隨劑量或濃度的不同、作用性質發(fā)生變化。人工鹽小劑量-健胃碘酊低濃度-殺菌，消毒2%大劑量-下瀉高濃度-刺激藥10%（二）劑型主要表現(xiàn)為吸收快慢、多少不同，影響藥物的生物利用度，新劑型可以改進、提高療效，減少毒副作用，亦方便臨床用藥。（三）給藥方案包括給藥劑量、途徑、時間間隔和療程。MgSO4小劑量-鹽類健胃藥大劑量容積性瀉藥MgSO4內服瀉藥靜注鎮(zhèn)靜間隔：tl/2和最低有效濃度，肝腎功能障礙。療程：抗菌藥物充足療程保證療效，避免耐藥性。（四）聯(lián)合用藥臨床上同時使用兩種以上的藥物治療疾病。目的：增強療效，消除或減輕某些毒副作用，減少

44、耐藥性產生。1、藥動學相互作用發(fā)生于吸收、分布、生物轉化和排泄各個過程。吸收過程：1）物理化學相互作用；2）胃腸運動功能改變；3）菌從改變（抗生素使洋地黃在胃腸轉化能力下降，吸收增多；4）藥物誘導改變黏膜功能。2、藥效學相互作用1）協(xié)同作用（Synergism）：合用藥效單藥代數(shù)和2）相加作用（Additiveeffect）：合用藥效=單藥代數(shù)和3）拮抗作用（Antagonism）：合用藥效60老人（三）病理狀態(tài)藥物在疾病動物的作用較顯著，機能正常時，作用不明顯。嚴重的肝、腎功能障礙，可能影響藥物生物轉化、排泄，對藥動學和藥效學產生重大影響。（四）個體差異最重要因素是藥物代謝酶類，尤其是細胞色

45、素P-450的多態(tài)性。三、飼養(yǎng)管理、環(huán)境因素環(huán)境因素-消毒劑-環(huán)境中有機物可減弱藥物的作用是通過機體來表現(xiàn)的。四、合理用藥原則1、正確診斷先決條件2、用藥要有明確的指征3、了解所用藥物在靶動物的藥動學知識制定科學用藥方案4、預期藥物的療效和不良反應便于調整用藥方案5、避免使用多種藥物或固定劑量的聯(lián)合用藥6、正確處理對因、對癥治療的關系。第四節(jié)獸藥管理一、我國獸藥概況濫用藥物的不良后果，P38上端，情況見P38中段。1）導致動物中毒；利巴韋林溶血，100150ppm，血液稀薄蒼白2）引起過敏反應；3）導致動物腸道內某些細菌產生耐藥性；4）造成用藥動物肉、蛋、奶中的藥物殘留；5）污染環(huán)境；6）影響

46、我國正常的出口貿易二、獸藥管理自學P38三、獸藥質量管理自學P40四、新獸藥的研制和審批（一）獸藥分五類：見P40中段（二）新獸藥研究分內容1、新獸藥藥效學研究化學、藥劑學2、新獸藥藥理研究包括藥效學和藥動學3、新獸藥毒理研究1）一般毒性試驗；2）特殊毒性試驗4、新獸藥臨床研究部92年發(fā)布的實驗臨床試驗技術規(guī)范5、新獸藥報批第二章外周神經系統(tǒng)藥物外周神經系統(tǒng)：腦神經、脊神經。分類：傳入神經纖維一一傳入神經藥物，傳出神經纖維一一傳出神經藥物。第一節(jié)傳出神經藥物一、概述（一）傳出神經分類1、傳出神經（解剖學）：植物性神經系統(tǒng)（支配）心肌、平滑肌、腺體運動神經骨骼肌的運動植物神經系統(tǒng)：交感神經解剖特

47、點：要經過神經節(jié)中的突觸副感支神經更換神經元，達到支配器官，分節(jié)前、節(jié)后運動神經特點：中途不更換神經元，直接到達所支配的骨骼肌，無節(jié)前、節(jié)后之分2、按遞質：膽堿能神經去甲腎上腺素能神經1）膽堿能神經：包括全部交感和副交感神經節(jié)前纖維。全部P44,副交感神經的節(jié)后纖維；極少的交感神經節(jié)后纖維；運動神經2）去甲腎上腺素神經：幾乎全部的交感神經節(jié)前后纖維，此外，近年還發(fā)現(xiàn)多巴胺能神經，肽能神經、嘌呤能神經。（二）傳出神經突觸的超微結構與化學傳遞1、超微結構：突觸是指神經元之間或神經元與效應細胞之間的功能接觸點，超微結構是由突觸前部，突觸后部及突觸間隙組成，突觸前部與后部對應的膜叫突觸前膜和后膜。靠近

48、前膜大量囊泡含有大量Ach轉運、貯存后膜皺褶膽堿酯酶水解Ach2、突觸的化學傳遞包括遞質的生物合成，儲存、釋放，遞質作用的消失等，傳遞過程最易受到藥物影響。N沖動不是以生物通過突觸間隙直接達到次一級細胞，而是通過遞質完成N沖動的傳導。（三）傳出神經遞質和受體1、傳出神經的遞質1）神經遞質、離體蛙心抑制作用表明，迷支神經興奮時，釋放ACH,后來又發(fā)現(xiàn)神經節(jié)的節(jié)前纖維和運動神經末梢興奮時，均可釋放Ach。1921年，Cannon等在研究肝臟交感神經末梢部位時，發(fā)現(xiàn)了當時稱之為交感素的去甲腎上腺素。除Ach和Na外,近年又認為某些體內活性物質可能也是傳出神經的遞質或調質，如多巴胺（DA）、一氧化氮（

49、NO）2）遞質的生物合成及貯存Ach的合成主要是在神經末梢處。乙酸+CA+ATP（乙酸激酶）一一乙酸COA+膽堿（膽堿乙酸化酶）Ach.，Ach合成后，一部分貯存于泡中，一部分以游離形式存在胞漿中。NA的合成是在細胞體與軸突內開始，原料是酪氨酸酪氨酸（酪氨酸羥化酶）一一多巴（多巴脫羥酶）一一多肥胺（多巴胺-羥化酶）一一去甲腎上腺素（苯乙胺-N-甲基轉移酶）一一腎上腺素合成后，貯存于囊泡中，避免被胞質液中單胺氧化酶（MAO）破壞3）遞質的釋放神經沖動傳達時，神經末梢產生除極化，引起細胞的通透性改變，CA+內流，但使靠近突觸前膜的囊泡的囊泡膜與前膜結合，形成裂孔，遞質釋放出來，稱為胞裂外排（exo

50、cytosis）。4）遞質作用的消除Ach失活膽堿酯酶水解：酶作用強，效率高，一般即可水解。細胞外液的稀釋與非受體部位的結合NA被攝取回收單胺氧化酶（MAO）；脫去氨基兒茶酚胺氧化甲基轉移酶MAO主要存在于神經內，對調節(jié)貯存在神經內的兒茶酚胺作用較消除細胞外液中的作用大。COMT；主要使細胞液中的兒茶酚胺失活。2、傳出神經的受體1878年，Langley研究阿托品和毛果蕓香堿對貓唾液分泌的實驗中，提出細胞存在能與藥物結合的物質。1908年,Ehrlich進一步提出受體（receptor）的概念。根據(jù)對遞質和藥物選擇性不同：膽堿受體腎上腺素受體膽堿受體（P46下段）：毒蕈堿型膽堿受體（M受體）：

51、主要位于副交感節(jié)后纖維，分節(jié)在心臟、血管、腺體、平滑肌內臟器官（心、血、腺、平內），分M1、M2、M3等亞型煙堿樣受體（神經一一受體）：主要位于骨骼肌和神經節(jié)的細胞膜，神經節(jié)細胞膜上的N1受體可被六烴季銨阻斷,骨骼肌細胞膜上的N2受體可被筒箭毒堿阻斷。腎上腺素能受體-依據(jù)對激動劑敏感性不同-受體（興奮）：皮膚、粘膜、內臟血管（皮粘內血）受體（抑制）：心臟（1）、支氣管、血管平滑?。?）（四）、傳出神經的基本生理功能及效應產生的生化過程1、傳出神經的基本生理功能：多數(shù)器官都接受上述兩類神經的雙重支配，但這兩類神經興奮時所產生效應往往相互拮抗，去甲腎上腺素交感，膽堿能副交感，當兩類神經現(xiàn)時興奮時，

52、則占優(yōu)勢的神經效應通常會顯現(xiàn)出來。如在竇房潔，腎上腺素能神經興奮心率加快，膽堿能神經興奮心率減慢，但以后者占優(yōu)勢，兩神經同時興奮時，常表現(xiàn)為心率減慢。2、傳出神經受體興奮產生效應的生化過程（1）受體與離子通道的偶聯(lián)遞質或激動劑由受體相互作用，可使受體操縱性離子通道開放，改變膜電位，產生效應。受體本身就是離子通道，這種受體又叫門挖通道型受體（2）受體與酶的偶聯(lián)：包括與腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶細胞的偶聯(lián)。（五）傳出神經藥物作用的基本原理1、直接作用于受體：大多數(shù)傳出神經藥物能直接與受體結合而發(fā)揮作用。擬似藥或激動藥：結合后可產生與遞質相似作用的藥物。拮抗藥或阻斷藥：結合后不激動受體，而且防礙遞質與受體

53、的結合，產生與遞質相反作用的藥物。2、影響遞質1）影響遞質生物合成，品種少，無臨床應用價值，僅作研究工具藥。2）影響遞質生物轉化，Ach遞質生物膽堿酯酶水解一一抗膽堿酯酶藥物。對NA,對于攝取回收是主要途徑，相應抑制酶效果不理想。3）影響遞轉運、貯存通過促進遞質的釋放來發(fā)揮擬似遞質作用影響遞質在神經末梢部位貯存而發(fā)揮作用，課本有例子，利血平抑制NA末梢囊泡對MA攝取，從而妨礙去甲腎上腺素能神經沖動的傳導，表現(xiàn)出拮抗作用。（六）傳出神經藥物分類按傳出神經藥物對突觸傳遞的主要環(huán)節(jié)（遞質或受體）及作用性質（擬似或拮抗、激動或阻斷）進行分類，見課本P49,表2-3二、擬膽堿藥是一類作用與遞質Ach相似

54、的藥物M、N膽堿受體激動藥：Ach氫甲酰膽堿（乙氨）膽堿受體激動藥：M膽堿受體：毛果蕓香堿、氨甲酰甲膽堿（毛氨甲）（由受體選擇性）N膽堿受體：煙堿是一類直接作用于膽堿受體產生Ach相似作用的藥物?？鼓憠A酯酶：逆性抗膽堿酯酶：新期的明（新毒、毒扁豆堿）難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷（用作殺蟲劑及軍用毒劑）、沙林等。是一類能與膽堿酯酶結合，促其喪失活性，不能水解Ach的藥物。（一）Ach同系物的膽堿酯類：乙酰膽堿化學性質不穩(wěn)定，易水解，藥理作用缺乏選擇性，臨床上并無治療價值，由于是擬膽堿藥的原形藥，因而首先了解它的藥理作用1、藥理作用M樣作用：產生作用相當于全部膽堿能神經節(jié)后纖維興奮產生的作用對心血管

55、作用可為阿托品拮抗，并為抗膽堿酯酶升高，表現(xiàn)為抑制作用，主要是心臟抑制。平滑肌興奮：可興奮大多數(shù)胃腸道，和泌尿平滑肌興奮。腺體興奮：可興奮所有膽大一神經支配腺體，汗腺、唾液腺，乳腺無作用。N樣作用：產生作用相當于運動神經及全部植物神經節(jié)興奮所產生的作用，以及使腎上髓質釋放腎上腺素。表現(xiàn)為骨骼肌收縮（開始震顫，繼而痙攣），全部神經節(jié)興奮結果是節(jié)后交感和副交感神經纖維興奮，通常是副交感神經機能占優(yōu)勢。中樞神經作用：可興奮CNS的M和N受體，興奮、不安、震顫乃至驚厥。2、氨甲酰膽堿：本品作用強烈，是膽堿酯類中作用最強的，可直接興奮M、N受體，同時還可促進膽堿能神經末梢釋放Ach而發(fā)揮間接作用。而且選

56、擇小，臨床很少應用。藥理作用：性質穩(wěn)定，不易為膽堿酯酶水解，作用強且持久。這是由其結構特點決定的，結構上，以氨甲酸取代Ach中的乙酸部分，不易為水解。P50-51圖與Ach相似對心、血管系統(tǒng)較弱，心率下降，血管擴張對消化系統(tǒng)，尤其是胃腸道平滑肌作用強，對于大腸便秘和瘤胃食滯應先給予溫水或鹽類瀉藥。軟化糞便和胃內容物后再用藥。以上二者為Ach同系物，氨甲酰甲膽堿，僅激動M受體，對神經受難本幾乎無作用，同時其收縮胃腸通及膀胱作用顯著，抑制心血管作用極弱，不易被酶水解，作用持久而廣為應用。可用于胃腸遲緩，大腸便秘，前胃遲緩，瘤胃積食。也可用于排除死胎和子宮蓄膿。毒性遠較氨甲酰膽堿少，中毒可用阿托品對抗，臨床應用較安全。（二）天然擬膽堿生物堿：毛果蕓香堿：主要作用M受體，具有較高選擇性。1、藥理作用：主要是對胃腸平滑肌和腺體有強烈興奮作用。對腺體：有強烈興奮作用，尤其是唾液腺與汗腺。對平滑?。簩ξ改c平滑肌有較強作用，蠕動增加，還可興奮虹膜上的M受體導致虹膜括約肌收縮（概況變?。┩卓s小前房角間隙增加房水易于通過鞏膜靜脈竇進入循環(huán)降低眼內壓2、應用：治療大動物的不全阻塞性（輕度）便秘、腸道遲緩。用1%-3%溶液滴眼，與擴瞳藥（如阿托品）交替使用治療虹膜炎，防止虹膜與晶狀體粘連。3、注意:本藥能促進腺體大量分泌，故對嚴重脫水的便秘病倒能使脫水加劇，用藥前誚灌服鹽類瀉藥時，應予