1、肺動(dòng)脈高壓的診治進(jìn)展四川大學(xué)華西醫(yī)院 呼吸科華西醫(yī)院肺血管疾病診治中心 易 群yiqun1102Pulmonary hypertension定 義 是一組由異源性疾病和不同發(fā)病機(jī)制引起的以肺血管阻力持續(xù)增加為特征的臨床-病理生理綜合征。 臨床表現(xiàn)為右心室后負(fù)荷增加，活動(dòng)耐力下降，嚴(yán)重者可以發(fā)生右心衰竭而死亡 是最嚴(yán)重的具有潛在致命性的慢性肺循環(huán)疾病。肺動(dòng)脈高壓的臨床定義PH是一個(gè)血流動(dòng)力學(xué)概念診斷標(biāo)準(zhǔn) 在海平面狀態(tài)下、靜息時(shí)、右心導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）25mmHg。 這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)內(nèi)外所有PH臨床試驗(yàn)和注冊(cè)登記研究所采用 正常的mPAP: 12-16 mmHg*Oudiz R, 2

2、002 Cardiac Catheterization in PAH: A Guide to Proper use Advances in PH 2002; 1 (2): 15-21 肺動(dòng)脈高壓的分類（2013年，尼斯） 1.動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓 1.1 特發(fā)性肺動(dòng)脈 1.2 遺傳性肺動(dòng)脈高壓 1.3 藥物和或毒素相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓 1.4 疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓1.4.1 結(jié)締組織病1.4.2 HIV 感染1.4.3 門靜脈高壓1.4.4 先天性心臟病 1.4.5 血吸蟲病 2.1 收縮功能不全 2.2 舒張功能不全 2.3 瓣膜病 2.4 先天性 獲得性左室流入/流出道梗阻 5.不明原因或多重機(jī)制

3、引起的肺動(dòng)脈高壓 5.1 血液學(xué)疾?。郝匀苎载氀?、骨髓增殖性疾病、脾切除術(shù) 5.2 系統(tǒng)性疾?。航Y(jié)節(jié)病、肺組織細(xì)胞增多癥、肺平滑肌瘤病 5.3 代謝性疾?。禾窃鄯e癥、高雪病、甲狀腺疾病 5.4 其他：腫瘤阻塞、纖維素性縱隔炎，慢性腎衰透析治療、節(jié)段性PH3. 肺部疾病和/或缺氧相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓 3.1 慢性阻塞性肺疾病 3.2 間質(zhì)性肺病 3.3 睡眠呼吸障礙 3.5 肺泡低通氣綜合征 3.6 長(zhǎng)期居住高原環(huán)境 3.7 肺發(fā)育異常1肺靜脈閉塞病和肺毛細(xì)血管瘤樣增生癥 1”新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓2. 左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓4. 慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（CTEPH）不同病因肺動(dòng)脈高壓的存

4、活率McLaughlin VV et al. CHEST 2004; 126: 78S-91S先天性心臟病(CHD)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(IPAH)結(jié)締組織病(CTD)HIV從確診為PAH起中位生存時(shí)間：2.8年Koh, et al. Br J Rheumatol 1996; 35:989-993硬皮病存活率從PAH確診起時(shí)間 (年)PAH/硬皮病(SSc) (n = 17)累及肺臟 (無PAH, n = 73)未累及心、肺或腎臟 (n = 138)020406080100存活率(%)026810124中國(guó)PAH患者的生存率低于歐美國(guó)家李南等. 心血管病學(xué)進(jìn)展. 2011;32(6):788-91

5、. Jing ZC, Xu XQ, et al.Chest. 2007 Aug;132(2):373-9.Benza RL et al. Chest. 2012 Jan 26. Epub ahead of print中國(guó)PAH患者的生存率遠(yuǎn)低于以下歐美國(guó)家中國(guó)PAH的診療現(xiàn)狀早期診斷仍是挑戰(zhàn)！研究顯示：近年來中國(guó)PAH患者的從癥狀初發(fā)至確診時(shí)間呈現(xiàn)明顯的縮短趨勢(shì)，應(yīng)與診斷知曉率、疾病認(rèn)知率逐漸改善有關(guān)。Jing ZC, Xu XQ, et al.Chest. 2007 Aug;132(2):373-9. P=0.028 vs. 1999-2000缺乏有效治療藥物，致PAH患者生存率低2006年

6、前，中國(guó)對(duì)PAH的治療只有常規(guī)治療鈣通道阻滯劑是最常用的PAH治療藥物Jing ZC, Xu XQ, et al.Chest. 2007 Aug;132(2):373-9.美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的肺動(dòng)脈高壓臨床實(shí)踐指南2010年中國(guó)肺高血壓診療指南超聲心動(dòng)圖檢查是首選的篩查和早期診斷的無創(chuàng)檢查L(zhǎng)VRVLARAIVS 右房 &右室肥大 室間隔扁平現(xiàn)象(IVS) 腔靜脈擴(kuò)張作用：定性診斷和測(cè)定肺動(dòng)脈壓力三尖瓣返流肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)升高 （36-50mm Hg）篩選方法：超聲心動(dòng)圖心導(dǎo)管檢查：長(zhǎng)期以來是肺動(dòng)脈高壓診斷的金標(biāo)準(zhǔn) 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)RHC直接測(cè)得下列參數(shù): 右房壓(

7、RAP)肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)可估算左房的充盈壓 肺動(dòng)脈壓(PAP)心輸出量(CO)通過計(jì)算獲得的參數(shù): mPAP肺動(dòng)脈舒張壓 + （肺動(dòng)脈收縮壓-肺動(dòng)脈舒張壓) / 3 PVR(肺血管阻力)80 x(mPAP-PCWP)/COPAP=COxPVR靜注依前列醇靜注腺苷或者吸入NO無反應(yīng)平均肺動(dòng)脈壓降低幅度10mmHg平均肺動(dòng)脈壓下降至40mmHg心輸出量正?；蛘呱哐鲃?dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)下進(jìn)行鈣離子拮抗劑試驗(yàn)性治療考慮波生坦或者前列環(huán)素類似物通過Swan-Ganz導(dǎo)管檢查評(píng)估PAH的血管反應(yīng)性： 使用CCBs的依據(jù)Galie et al, 2004 (JACC)有反應(yīng)PAH規(guī)范治療帶來獲益更多改善

8、癥狀改善運(yùn)動(dòng)耐量改善血流動(dòng)力延緩臨床惡化改善生活質(zhì)量提高生存率PAH治療發(fā)展1980s ：傳統(tǒng)治療；1981年：心肺移植；1982年：大劑量鈣離子拮抗劑治療；1992年：靜脈前列環(huán)素2000年：前列環(huán)素類似物（皮下、口服）、內(nèi)皮素受體拮抗劑2004年 吸入iloprost（萬他維）2005年 磷酸二酯酶5抑制劑（西地那非被批準(zhǔn)）2007年 口服安貝生坦（ambrisentan，選擇性 ERA拮抗劑) 未來：他汀類、基因治療、內(nèi)皮祖細(xì)胞植入？一般措施避免劇烈的體力活動(dòng) (以癥狀的出現(xiàn)為指導(dǎo))避免前往高海拔地區(qū)(1000 m)禁忌妊娠盡可能避免外科手術(shù)避免使用鼻腔減充血藥“傳統(tǒng)” 治療口服抗凝藥（

9、華法令; INR 2-3)：C級(jí)根據(jù)需要吸氧：C級(jí) 根據(jù)需要使用利尿劑：C級(jí)地高辛： C級(jí)鈣離子拮抗劑：C級(jí)PAH的“傳統(tǒng)” 治療 不到10%的肺動(dòng)脈高壓患者對(duì)CCB敏感；小于5%的患者長(zhǎng)期陽(yáng)性。對(duì)CCB敏感的主要是特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者； 對(duì)急性血管反應(yīng)性試驗(yàn)無反應(yīng)或者有反應(yīng)且保持在NYHA 級(jí)者，應(yīng)當(dāng)考慮用前列腺素類藥物治療，或者內(nèi)皮素受體拮抗劑， Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004; 351:1425-36依前列醇（Epoprostenol）依前列醇(Epoprostenol，F(xiàn)lolan) - 半衰期 : 2-3分鐘 - 持續(xù)點(diǎn)滴

10、- ( 2-4ng/kg/min 25-40 ng/kg/min )副作用頭痛, 臉紅, 下頜痛, 腹瀉,惡心, 皮疹, 肌肉骨骼痛過量 低血壓, 高輸出，心力衰竭 突然中斷 惡化或死亡導(dǎo)管相關(guān)的感染貝前列素( Beraprost sodium， Berasil)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定, 口服有效主治： 慢性動(dòng)脈閉塞性疾病 20微克*10片 66.00元用法： 40ug tid 萬他維（Ventavis） 伊洛前列素( iloprost)是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物,可以霧化吸入給藥。 單次吸入可以使mPAP降低10% 20%,作用持4560min。 萬他維 2ml（伊洛前列素 20g）/支，55

11、0元/支， 每天吸入6-9次 ， 每次半支。 肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致右心衰竭患者首選搶救藥物，是控制心臟外科手術(shù)圍術(shù)期PAH的重要方法也是WHO心功能IIIIV級(jí)患者的一線用藥 Selexipag選擇性前列環(huán)素受體激動(dòng)劑，高選擇結(jié)合PGI2受體，起到擴(kuò)張血管的作用。GRIPHON臨床研究 波生坦（全可力）在我國(guó)注冊(cè)的適應(yīng)征是： 第I大類肺動(dòng)脈高壓。 美國(guó)FDA批準(zhǔn)：WHO功能分級(jí)III級(jí)和IV級(jí)的所有類型的肺動(dòng)脈高壓，包括先心。 125 mg *56 粒/盒 ，27720.00元/盒 19980.00元/盒 中華慈善總會(huì)：1:4援助 安立生坦（凡瑞克）高選擇性內(nèi)素受體拮抗劑適用于治療WHO功能分級(jí)為級(jí)

12、或級(jí)的肺動(dòng)脈高壓患者其突出優(yōu)點(diǎn)是肝功能異常發(fā)生率低。5mg 30 片 價(jià)格：9800元Macitemtan5磷酸二酯酶抑制劑2005年6月,美國(guó)國(guó)家食品與藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)西地那非（sildenafil ）20 mg tid 用于PAH治療。但我國(guó)尚未批準(zhǔn)西地那非用于PAH的治療。我國(guó)也沒有治療肺動(dòng)脈高壓的專用劑型。 伐地那非（vardenafil） Jing ZC,Jiang X, Wu BX, et al. Vardenafil therapy for patients with pulmonary arterial hypertension. Heart, 2009, 95: 1

13、531-1536. 20mg*4片/盒 130.00元5mg，Qd 持續(xù)24周后 5mg Bid PHIRST研究FDA 2009年批準(zhǔn)他達(dá)拉非 40mg qd 用于肺動(dòng)脈高壓(PAH) 的治療 Riociguat CHEST-1 and CHEST-2 N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):319-29. 結(jié)論 ：Riociguat significantly improved exercise capacity and pulmonary vascular resistance in patients with chronic thromboembolic pu

14、lmonary hypertension. PATENT-1 and PATENT-2 N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):330-40. 結(jié)論 ： Riociguat significantly improved exercise capacity and secondary efficacy end points in patients with pulmonary arterial hypertension. 靜脈注射法舒地爾（fasudil，商品名：川威） 使用方法： 0.9% NS 48ml+法舒地爾30mg/ q8h 靜脈泵入（30mg/h 泵入）Rh

15、o激酶抑制劑已被公認(rèn)為比較有潛力的新興PAH治療藥物-2010年中國(guó)肺高血壓診治指南【功能主治】改善和預(yù)防由神經(jīng)介質(zhì)、體液縮血管物質(zhì)及蛛網(wǎng)膜下腔出血后血腫或血凝塊的機(jī)械刺激等引起的腦血管痙攣， 擴(kuò)張腦血管，改善腦缺血癥狀。TergurideEur Respir Rev 2012；21：126，321-327伊馬替尼（格列衛(wèi)）血小板源性生長(zhǎng)因子受體抑制劑新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2013年8月丹參有效成分脂溶性成分丹參酮丹參酮丹參酮A丹參酮B丹參酮水溶性成分丹參素丹酚酸A、B、C無效成分丹參酮A磺酸鈉注射液丹參酮A磺酸鈉可用于心臟疾病的輔助治療治 療 策 略干預(yù)基礎(chǔ)病因和存在的（或潛在的）危險(xiǎn)因素、改善生活方式；根據(jù)PAH的不同臨床類型制訂個(gè)體化治療方案;根據(jù)PAH的功能分類，選擇降低PAH藥物；目前評(píng)估PAH嚴(yán)重程度的指標(biāo)6MWD(6分鐘步行距離)許多研究的主要終點(diǎn)方便管理與很多結(jié)果相關(guān)BDI（呼吸困難指數(shù)）NYHA/WHO功能分級(jí)改變?cè)S多研究的次要終點(diǎn)生化標(biāo)記物 -BNP/NT-proBNP超聲心動(dòng)圖血流動(dòng)力