1、酪氨酸激酶異?；罨趷盒匝翰“l(fā)病中的作用【摘要】蛋白酪氨酸激酶prtEintyrsinekinase,PTK在調(diào)節(jié)細胞生長、活化和分化的信號轉(zhuǎn)導中起著重要的作用?；蛲蛔兌喟胗扇旧w移位或者激酶的過度表達可使PTK活力異常增高，并介導異常的信號轉(zhuǎn)導途徑，在多種惡性血液病的發(fā)生開展中起著主要的作用。在慢性骨髓增殖性疾病PD、急性髓性白血病AL和間變性大細胞淋巴瘤的發(fā)病中，均存在著PTK的異常活化。進一步研究PTK相關(guān)的惡性血液病的發(fā)病機理，可以加快特異性的分子靶向治療的研究進展?！娟P(guān)鍵詞】酪氨酸激酶惡性血液?。换蛲蛔傾bnralAtivatinfTyrsineKinasesandItsRle

2、inthePathgenesisfHeatlgialalignaniesRevieKeyrdsprteintyrsinekinase;heatpietialignany;geneutatin蛋白酪氨酸激酶prteintyrsinekinase,PTK活力增高，介導的異常的信號轉(zhuǎn)導途徑在多種惡性血液病的發(fā)生開展中起著主要的作用1。造血干細胞程度PTK相關(guān)基因的活化性突變，引起配體非依賴性信號途徑活化，從而使細胞呈現(xiàn)生長因子非依賴性生長，即惡性轉(zhuǎn)化。基因突變通常由染色體移位引發(fā)PTK的異常活化，如br/abl交融基因與慢性髓性白血病(L)發(fā)病的因果關(guān)系；另外，基因突變也可以由PTK本身不同構(gòu)造域基

3、因突變導致抑制其活化的基因缺失而引發(fā)，如FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復與急性髓性白血病AL的關(guān)系?，F(xiàn)按病種分述如下。PTK突變與慢性骨髓增殖性疾病PDSTI571研究的成功，使得PTK在其他惡性血液病發(fā)病中所起的作用引起空前的關(guān)注。PTK異?；罨閷[瘤性信號轉(zhuǎn)導途徑，已經(jīng)在局部的慢性骨髓增殖性疾病(PD)中得以說明。除了br/abl交融基因與慢性髓性白血病這一已為人們熟知的例子外，PD中越來越多的PTK相關(guān)的異常信號轉(zhuǎn)導被發(fā)現(xiàn)，近期JAK2基因突變在真性紅細胞增多癥等PD發(fā)病中的作用更是引起廣泛關(guān)注。血小板衍生生長因子受體PDGFR屬于型受體型PTK。當與其配體血小板衍生生長因子PDGF結(jié)合時，受體形

4、成二聚體并相應(yīng)自磷酸化，將信號逐級傳遞下去，促進細胞增殖。JAKA2基因突變與真性紅細胞增多癥PV、原發(fā)性血小板增多癥ET和特發(fā)性骨髓纖維化(IF)JAK家族在細胞因子信號轉(zhuǎn)導的初始步驟中起著至關(guān)緊要的作用。JAK家族包括4個成員：TYK2、JAK1、JAK2、JAK3，其中JAK2為非受體型PTK，位于9號染色體9p24，在造血調(diào)節(jié)中起著重要的作用。其下游STAT家族是一種能與DNA結(jié)合的蛋白家族,與JAK磷酸化信號通路偶聯(lián),發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。它能把細胞外信號與基因表達調(diào)控直接聯(lián)絡(luò)起來，啟動相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄和表達,完成細胞因子受體如EP受體和TP受體介導的信號轉(zhuǎn)導過程,發(fā)生細胞增殖的效應(yīng)。JA

5、K2V617F導致PV的發(fā)病，可能與JAK2發(fā)生了功能獲得性突變有關(guān)。將JAK2V617F突變轉(zhuǎn)染細胞因子依賴的細胞株，少局部細胞中突變的JAK2發(fā)生自磷酸化，在缺乏細胞因子的條件下，活化其下游的信號轉(zhuǎn)導途徑，包括STAT5,ERK/AP和PI3K/AKT；大局部細胞中突變的JAK2，對Ep/EpR信號轉(zhuǎn)導途徑的活化起促進作用，使得造血前體細胞對細胞因子的敏感性大大進步。形式動物研究中發(fā)現(xiàn)，JAK2V617F導入小鼠造血干細胞并移植給子代小鼠，子代小鼠的表型為紅系大量增生和脾腫大等骨髓增殖性疾病的表型3。PTK基因突變與急性髓性白血病ALFLT3基因突變與ALAL患者FLT3基因突變主要表現(xiàn)為

6、兩種形式：內(nèi)部串聯(lián)重復internaltandedupliatin,ITD和點突變(pintutatin,P)。兩種突變均可造成FLT3酪氨酸激酶的構(gòu)造性活化，其中FLT3ITD見于15-35成人AL、FLT3點突變見于5-10%的成人AL；在骨髓增生異常綜合癥DS患者FLT3基因兩種突變形式的發(fā)生率分別為5-10和2-5；在兒童急性白血病中兩者的發(fā)生率分別為11.5-15.4和3.3-5.8。Taketani等7報道，LL基因重組和高倍體染色體的ALL嬰兒常常存在FLT3基因點突變。FLT3基因突變致AL機理仍未說明，國內(nèi)已有綜述作過討論8。FLT3基因突變已經(jīng)被公認是AL中發(fā)生率最高的一種

7、基因改變。FAB分型中所有的類型均可發(fā)生FLT3ITD，其中3中FLT3ITD的發(fā)生率最高，可達40。大量的臨床資料提示FLT3異?；罨c臨床上高白細胞、高復發(fā)率有關(guān)，提示患者預后不良。多因素分析顯示，ITD為判斷總的生存率的一個獨立預后因素，ITD陽性和陰性患者的總的生存率和5年生存率有顯著差異。此外，DS患者在向AL轉(zhuǎn)化過程中常常發(fā)生FLT3ITD和Nras基因突變，而前者為DS預后不良的指標9。VEGFR高表達與惡性血液病血管新生結(jié)語綜上所述，PTK活力異常在多種造血系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病中起著重要的作用，隨著突變型和野生型PTK信號轉(zhuǎn)導途徑的逐步明確，以異?；罨腜TK為作用靶點的新藥研發(fā)獲得了很大的進展。除了已被充分肯定的STI571外，F(xiàn)lt