1、新版GMP對(duì)制藥用水及純化水設(shè)備的要求純化水設(shè)備生產(chǎn)的制藥用水廣泛應(yīng)用在制藥企業(yè)的生產(chǎn)過程和藥物制備的過程中，其中純化水、注射用水的制備和運(yùn)用尤為重要。這就要求各方人員（包括藥企、設(shè)計(jì)、施工、驗(yàn)證各階段參與人員）熟悉其特性和要求，并結(jié)合新版GMP正確有效的應(yīng)用到生產(chǎn)實(shí)踐中去。純化水、注射用水的定義和用途1、純化水的定義和用途純化水為采用蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水其廣泛于注射用水（純蒸汽）制備的水源；非無菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水；注射劑、無菌藥品瓶子的初洗；非無菌藥品的配料；非無菌藥品原料精制等。2、注射用水的定義和用途注射用水為蒸

2、餾水或去離子經(jīng)蒸餾所得的水，故又稱重蒸餾水，無熱原。其廣泛應(yīng)用于無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水；注射劑、無菌沖洗劑配料；無菌原料藥精制；無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后洗滌用水等。中華人民共和國藥典2010年版、歐洲藥典7、美國藥典/國家處方集對(duì)純化水、注射用水的水質(zhì)要求和具體用途均有較詳細(xì)的敘述，這里不再贅述。新版GMP對(duì)制藥用水設(shè)備要求1、純化水設(shè)備、注射用水設(shè)備儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無毒、耐腐蝕通常來說純化水設(shè)備、注射用水設(shè)備在預(yù)處理部分一般采用PVC、PPR或其他合適的材質(zhì)做為運(yùn)輸管道的材質(zhì)。但純化水設(shè)備及注射用水設(shè)備的分配系統(tǒng)應(yīng)釆用與化學(xué)消毒、巴氏消毒、

3、熱力滅菌等相應(yīng)的管道材料，最好采用不銹鋼，尤其是316L。不銹鋼是指耐空氣、蒸汽、水等弱腐蝕介質(zhì)和酸、堿、鹽等化學(xué)浸蝕性介質(zhì)腐蝕的鋼，又稱不銹耐酸鋼。在日常使用中存在中國、日本、美國三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的不銹鋼型號(hào)。2、純化水設(shè)備、注射用水設(shè)備管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管；純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70C以上保溫循環(huán)。新的GMP對(duì)整個(gè)純化水設(shè)備、注射用設(shè)備的設(shè)計(jì)提出了更高的要求，在同時(shí)對(duì)運(yùn)行過程中的監(jiān)測(cè)記錄也提出了相應(yīng)的要求。為了有效控制微生物污染且同時(shí)控制細(xì)菌內(nèi)毒素的水平，在制備、存儲(chǔ)、分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)上從傳統(tǒng)的送水管路轉(zhuǎn)變?yōu)檠h(huán)系統(tǒng)

4、，增加了更多的在線監(jiān)測(cè)記錄設(shè)備并相應(yīng)采用了更多的消毒滅菌設(shè)備。（1）純化水設(shè)備預(yù)處理設(shè)備要求為防止原水污染，純化水設(shè)備預(yù)處理設(shè)備的原水水質(zhì)必須達(dá)到國家飲用水水質(zhì)要求（標(biāo)準(zhǔn)參照GB57492006)；多介質(zhì)過濾器及軟水器要求能自動(dòng)反沖、再生、排放；活性炭過濾做為有機(jī)物的集中地，除滿足上述要求外，還應(yīng)增加蒸汽消毒功能；考慮到紫外線的光強(qiáng)和時(shí)間成反比，要求有時(shí)間和光強(qiáng)記錄儀；為保持水質(zhì)穩(wěn)定，混床的去離子水應(yīng)循環(huán)使用；（2）純化水制備的要求純化水一般采用蒸餾法、離子交換法、反滲透法制備形成，固不同的制備方法有不同的要求，具體如：離子交換法采用混床，應(yīng)能連續(xù)再生，并具有無流量和低流量時(shí)連續(xù)流動(dòng)的措施，以

5、此保證持續(xù)循環(huán)；采用反滲透法，裝置在進(jìn)口處須安裝3.0um的水過濾器；采用蒸餾法的，宜釆用多效蒸餾水機(jī)，其316L不銹鋼材料內(nèi)壁應(yīng)電拋光（拋光度Ra240目）并要有鈍化處理。（3）注射用水設(shè)備產(chǎn)水的要求中華人民共和國藥典2010年版明確注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，通過汽_水分離器去除熱原；采用316L醫(yī)藥級(jí)不銹鋼制的多效蒸餾水機(jī)，其316L不銹鋼材料內(nèi)壁應(yīng)電拋光（拋光度Ra240目）并要有鈍化處理；裝有測(cè)量、記錄和自動(dòng)控制電導(dǎo)率的儀器，當(dāng)電導(dǎo)率超過設(shè)定值時(shí)自動(dòng)轉(zhuǎn)向排水。（4）純化水設(shè)備儲(chǔ)罐的要求儲(chǔ)罐的基本要求是防止生物膜的形成，減少腐蝕，便于用化學(xué)品對(duì)貯罐消毒；貯罐要密封，內(nèi)表面要光滑，有

6、助于熱力消毒和化學(xué)消毒并能阻止生物膜的形成。儲(chǔ)罐對(duì)水位的變化要做補(bǔ)償，通常采用呼吸器和自控充氮兩種方法。采用316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理；儲(chǔ)罐上安裝0.2um疏水性的通氣過濾器（呼吸器）并可以加熱消毒或有夾套；能經(jīng)受至少121C高溫蒸汽的消毒；排水閥采用不銹鋼隔膜閥；若充以氮?dú)?，須裝0.2um的疏水性過濾器過濾。（5）純化水設(shè)備輸送泵的要求采用316L不銹鋼（浸泡部分），電拋光鈍化處理；衛(wèi)生夾頭作連接件；潤滑劑采用純化水或注射用水本身；可完全排除積水。（6）熱交換器的要求熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。其基本要求如：采用316L不銹鋼制；按衛(wèi)生要求設(shè)計(jì)；

7、電拋光和鈍化處理；可完全排除積水。（7）管路及分配系統(tǒng)的要求管路及分配系統(tǒng)應(yīng)考慮到能連續(xù)循環(huán)，并能定期清潔和消毒。不斷循環(huán)的系統(tǒng)易于保持正常的運(yùn)行狀態(tài)。為阻止生物膜的形成，輸送水泵的出水應(yīng)為“紊流式”，分配排放過程中避免低流速；管路采用316L不銹鋼管材內(nèi)壁電拋光并做鈍化處理；連接方式可以是熱熔式氬弧焊焊接，或者衛(wèi)生夾頭分段連接；為去除閥體內(nèi)溶解雜質(zhì)和微生物不易繁殖，閥門采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥；分配系統(tǒng)的管路安裝應(yīng)有足夠的坡度并設(shè)有排放點(diǎn)，以便系統(tǒng)在必要時(shí)能夠完全排空；采用循環(huán)管路，回水流入儲(chǔ)罐，釆用串聯(lián)連接。使用點(diǎn)閥門處的“盲管”段長度，對(duì)于加熱系統(tǒng)不得大于6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于4倍

8、管徑；管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度121C。3、應(yīng)該對(duì)原水和純化水設(shè)備產(chǎn)水水質(zhì)進(jìn)行定期檢測(cè)，并相應(yīng)的記錄純化水設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)，充分的考慮到管道分配系統(tǒng)的定期清潔和消毒。通常有兩種運(yùn)行方式：批量式運(yùn)行方式，將水做為產(chǎn)品形成批號(hào)，從安全性角度，在化驗(yàn)期將定量的水隔離，直至有化驗(yàn)結(jié)果；直流式運(yùn)行方式，連續(xù)供水，一邊制備一邊使用。為確保用水自始至終處于受控狀態(tài)，建立定期監(jiān)測(cè)機(jī)制.對(duì)于驗(yàn)證和安全使用至關(guān)重要，日常的管理要求如：按操作、維修規(guī)程管理；制定關(guān)鍵的水質(zhì)參數(shù)和運(yùn)行參數(shù)的監(jiān)測(cè)計(jì)劃，包括關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn)并執(zhí)行；制定定期消毒/滅菌計(jì)劃并執(zhí)行；制備設(shè)備的預(yù)防性維修計(jì)劃及執(zhí)行；關(guān)鍵制備設(shè)備（包括主要的零部件

9、）、管路分配系統(tǒng)及運(yùn)行條件變更的管理。純化水設(shè)備安裝確認(rèn)設(shè)備驗(yàn)證分為DQ(設(shè)計(jì)確認(rèn)）、IQ(安裝確認(rèn)）、0Q(運(yùn)行確認(rèn)）、PQ(性能確認(rèn)）四個(gè)階段，現(xiàn)就關(guān)注的IQ階段進(jìn)行簡要描述。1、安裝確認(rèn)所需文件有認(rèn)可的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計(jì)參數(shù)；水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄；儀器儀表的檢定記錄；設(shè)備操作手冊(cè)及標(biāo)準(zhǔn)操作、維修規(guī)程。2、安裝確認(rèn)的主要內(nèi)容根據(jù)生產(chǎn)的要求進(jìn)行安裝確認(rèn)，重點(diǎn)檢查純化水、注射用水設(shè)備的管道是否合格、設(shè)備整體和產(chǎn)水是否合格，檢查儀表的校準(zhǔn)以及操作、維修規(guī)程的編寫。（1）制備裝置的安裝確認(rèn)制備裝置的安裝確認(rèn)是指設(shè)備安裝后，對(duì)照設(shè)計(jì)圖紙及供應(yīng)的技術(shù)資料，檢查安裝是否符合設(shè)計(jì)及規(guī)范。制備裝

10、置主要有機(jī)械過濾器、活性炭過濾器、電滲析、混床、水泵、蒸餾水機(jī)等，檢査的項(xiàng)目有電氣、蒸汽、壓縮空氣、儀表、供水、過濾器等的安裝、連接情況。（2）分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn)管道、閥門材質(zhì)確認(rèn)是否采用設(shè)計(jì)要求的管道、閥門材質(zhì)，一般管道為316L材質(zhì)，閥門采用316L隔膜閥；管路的連接和試壓采用熱熔式氬弧焊焊接的，要求內(nèi)壁成形光滑，應(yīng)檢查焊接質(zhì)量、記錄焊接接頭的數(shù)量，并做X光拍片。如為夾套管，內(nèi)管要先拍片。常規(guī)采用自動(dòng)氬弧熱熔式焊機(jī)，核定焊接參數(shù)后焊接。連接完成后用去離子水試壓，試壓壓力為工作壓力的1.5倍，無滲漏為合格。管路的清洗、鈍化、消毒管路的清洗、鈍化、消毒處理可大致遵循以下步驟：循環(huán)預(yù)沖洗一堿液循

11、環(huán)清洗一純化水沖洗一鈍化一純化水再次沖洗一純蒸汽消毒。循環(huán)預(yù)沖洗：把需要鈍化的管道與儲(chǔ)水罐、水泵和流量計(jì)鏈接成一個(gè)循環(huán)通路，注入足夠的常溫去離子水進(jìn)儲(chǔ)罐，用水泵加以循環(huán)，15分鐘后打開排水閥，循環(huán)排放。堿液循環(huán)清洗：氫氧化鈉化學(xué)純?cè)噭┳懔浚尤氩坏陀?0的熱水，按照1:100的比例配置堿液，用水泵加以循環(huán)，30分鐘后打開排水閥。純化水沖洗：將純化水加入儲(chǔ)罐，用水泵加以循環(huán)，循環(huán)排放，當(dāng)出水點(diǎn)和儲(chǔ)罐中水的電阻率一致后，打開排水閥，保持30分鐘以上。鈍化：用純化水和純硝酸配制8：100的酸液，在49一52C溫度下循環(huán)60分鐘后排放。純化水再次沖冼：將純化水加入儲(chǔ)罐，用水泵加以循環(huán)，循環(huán)排放，當(dāng)出水點(diǎn)和儲(chǔ)罐中水的電阻率一致后，打開排水閥，保持30分鐘以上。純蒸汽消毒：將清潔蒸汽通入整個(gè)管路系統(tǒng)，每個(gè)使用點(diǎn)至少?zèng)_洗15分鐘。上述清洗、鈍化、消毒過程及其參數(shù)均應(yīng)加以記錄、存檔。（3）儀器儀表的校準(zhǔn)純化水設(shè)備中的儀器儀表