1、天然型CD4+CD25+Treg細(xì)胞在胸腺的分化發(fā)育【關(guān)鍵詞】D4陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞；,T淋巴細(xì)胞；,DNA結(jié)合蛋白質(zhì)類(lèi)；,轉(zhuǎn)錄因子；,胸腺；,免疫耐受；,細(xì)胞分化；,綜述文獻(xiàn)類(lèi)型D4陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞；,T淋巴細(xì)胞；,DNA結(jié)合蛋白質(zhì)類(lèi)；,轉(zhuǎn)錄因子；,胸腺；,免疫耐受；,細(xì)胞分化；,綜述文獻(xiàn)類(lèi)型關(guān)鍵詞:D4陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞；T淋巴細(xì)胞；DNA結(jié)合蛋白質(zhì)類(lèi)；轉(zhuǎn)錄因子；胸腺；免疫耐受；細(xì)胞分化；綜述文獻(xiàn)類(lèi)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg細(xì)胞是近幾年來(lái)確定的體內(nèi)存在的一類(lèi)T細(xì)胞亞群，根據(jù)Treg細(xì)胞來(lái)源的不同可將其分為天然型和誘生型2種1。天然型Treg細(xì)胞D4+D25+Treg細(xì)胞是由胸腺細(xì)胞自然分化發(fā)育而來(lái)的一個(gè)

2、主要Treg細(xì)胞亞群；誘生型Treg細(xì)胞Th3或Tr1細(xì)胞是外周成熟D4+D25T細(xì)胞在受到特異性抗原刺激并在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)化為具有Treg細(xì)胞功能特征的細(xì)胞亞群。目前研究說(shuō)明，叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子Fxp3是Treg細(xì)胞的特異性標(biāo)志，在調(diào)控其發(fā)育和功能上起很重要的作用。然而，人們對(duì)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生及分化發(fā)育至今知之甚少，且存在分歧。筆者主要從天然型Treg細(xì)胞的產(chǎn)生及分化發(fā)育方面做一綜述。1天然型D4+D25+Treg細(xì)胞的產(chǎn)生D4+D25+Treg細(xì)胞主要產(chǎn)生于胸腺。新生期小鼠行胸腺切除術(shù)以及人類(lèi)胸腺發(fā)育不全DiGerge綜合征可導(dǎo)致Treg細(xì)胞發(fā)育受損，并導(dǎo)致器官特異性免疫疾病

3、的發(fā)生23。過(guò)繼性轉(zhuǎn)移去除D25+T細(xì)胞的成熟胸腺細(xì)胞可以在同種系T細(xì)胞缺陷小鼠中引起自身免疫性疾病，這說(shuō)明正常胸腺不斷產(chǎn)生自身反響性D4+效應(yīng)性T細(xì)胞，同時(shí)也產(chǎn)生可以抑制他們的自身反響性天然型Treg細(xì)胞。Annunziat等證實(shí)D4+D25+T細(xì)胞在新生胎兒的胸腺中存在，主要存在于纖維膈的血管周?chē)鷧^(qū)域4。天然型Treg細(xì)胞在胎兒及新生兒T細(xì)胞發(fā)育的早期階段在胸腺發(fā)育1。對(duì)于非致死量輻射的小鼠天然型Treg細(xì)胞與正常D4+T細(xì)胞的發(fā)育動(dòng)力學(xué)相似5。Jiang等發(fā)現(xiàn)出生后12d胸腺就出現(xiàn)了D4+D25+胸腺細(xì)胞不具備Treg活性，但是Fxp3無(wú)論RNA還是蛋白都是在出生后34d才開(kāi)場(chǎng)表達(dá)6。目

4、前的研究說(shuō)明D4+D25+Treg細(xì)胞最早出如今T淋巴細(xì)胞發(fā)育的雙陽(yáng)性階段。2天然型D4+D25+Treg細(xì)胞在胸腺的陽(yáng)性選擇2.1陽(yáng)性選擇的過(guò)程D4+D25+Treg細(xì)胞在胸腺的發(fā)育與普通的T細(xì)胞相似，也需經(jīng)過(guò)胸腺選擇方形成多樣性TR庫(kù)，所不同的是，Treg細(xì)胞識(shí)別的是廣譜自身抗原，因此Treg細(xì)胞特異性TR與胸腺基質(zhì)細(xì)胞主要是胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)H類(lèi)分子自身抗原肽復(fù)合物結(jié)合所轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)是Treg細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中抑制性表型獲得的關(guān)鍵因素之一。abarras等人跟蹤由神經(jīng)組織特異性啟動(dòng)子及轉(zhuǎn)基因類(lèi)分子限制性溶血素HA111119特異性TR介導(dǎo)的、共表達(dá)神經(jīng)源性自身抗原和流感HA雙轉(zhuǎn)基因小鼠自身抗原特異

5、性Treg細(xì)胞在胸腺的發(fā)育，他們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因HA在胸腺上皮細(xì)胞的泛宿主表達(dá)與雙陽(yáng)性階段HA特異性Fxp3+Treg細(xì)胞的選擇性誘導(dǎo)和/或者增殖有關(guān)7。2.2陽(yáng)性選擇的部位關(guān)于天然型Treg細(xì)胞在胸腺皮質(zhì)或髓質(zhì)發(fā)生陽(yáng)性選擇的認(rèn)識(shí)，人們的看法并不一致。一些學(xué)者認(rèn)為D4+D25+Treg細(xì)胞在胸腺髓質(zhì)環(huán)境中發(fā)育，識(shí)別選擇性表達(dá)在髓質(zhì)上皮細(xì)胞島上的組織抗原，導(dǎo)致局限性的強(qiáng)Treg細(xì)胞反響。Kyeski等研究說(shuō)明胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)信使RNA編碼的多種組織特異性蛋白，D4+D25+Treg細(xì)胞在該環(huán)境中經(jīng)選擇后，有活性的細(xì)胞存活發(fā)育并產(chǎn)生自身耐受性8。而另一些學(xué)者那么指出，胸腺皮質(zhì)是D4+D25+Treg

6、細(xì)胞發(fā)生陽(yáng)性選擇的地方，主要因?yàn)樾叵倨べ|(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)H類(lèi)分子9。Laufer和Gliher用角蛋白14啟動(dòng)子使H類(lèi)分子缺乏的小鼠表達(dá)H類(lèi)分子IAb復(fù)合物。這種轉(zhuǎn)基因IAb只表達(dá)在胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞，而髓質(zhì)上皮細(xì)胞上不表達(dá)1011。應(yīng)用一樣的模型，Laufer等發(fā)現(xiàn)D4+D25+Treg細(xì)胞被胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞陽(yáng)性選擇，從而引起Treg細(xì)胞表型和功能在胸腺的發(fā)育9。然而，假如皮質(zhì)上皮細(xì)胞在D4D8雙陽(yáng)性階段對(duì)D4+D25+Treg細(xì)胞進(jìn)展陽(yáng)性選擇，那么如何解釋在胸腺皮質(zhì)只發(fā)現(xiàn)少量表達(dá)Treg細(xì)胞標(biāo)記Fxp3、D25或者TLA4的T細(xì)胞，他們中的大部分是什么時(shí)候局限到髓質(zhì)中去的呢1213？因此，人們推

7、測(cè)D4+D25+Treg細(xì)胞前體最初是在胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞進(jìn)展第1次陽(yáng)性選擇，但他們的成熟和增殖卻依賴髓質(zhì)細(xì)胞的第2次“陽(yáng)性選擇。3天然型D4+D25+Treg細(xì)胞逃避胸腺的陰性選擇通常，但凡能以其TR識(shí)別胸腺基質(zhì)細(xì)胞外表H分子或H分子自身抗原肽并顯示高親和力的T細(xì)胞克隆，將發(fā)生細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致克隆去除，只有那些與H分子呈現(xiàn)低或中等親和力及那些不能識(shí)別自身抗原肽的T細(xì)胞克隆才能被留下，進(jìn)一步分化為成熟的T細(xì)胞，此即陰性選擇14。D4+D25+胸腺細(xì)胞的選擇要求有自身抗原特異性的TRs，那么它是怎樣逃避胸腺的陰性選擇進(jìn)而分化成為T(mén)reg細(xì)胞呢？這種機(jī)制至今不甚明了。目前的研究主要有以下幾種說(shuō)法。3.

8、1提呈自身抗原肽的主要是胸腺上皮細(xì)胞胸腺Treg細(xì)胞的發(fā)育依賴對(duì)H抗原肽的識(shí)別，而這些H抗原肽只能是表達(dá)于胸腺中，不能誘導(dǎo)刪除的成分外表，也就是胸腺皮質(zhì)和/或髓質(zhì)上皮細(xì)胞外表。胸腺上皮細(xì)胞對(duì)天然Treg細(xì)胞的生成有重要的作用。給受者移植供者胸腺上皮細(xì)胞能誘導(dǎo)受者對(duì)供者產(chǎn)生多種移植性的耐受，這與Treg細(xì)胞作用相似。因此考慮提呈自身抗原肽的主要是胸腺上皮細(xì)胞。3.2TR與自身抗原肽結(jié)合的親和力適中與HA低親和力結(jié)合的細(xì)胞不能發(fā)育成為D4+D25+胸腺細(xì)胞，這就說(shuō)明與自身抗原有低親和力的細(xì)胞不能發(fā)育為調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞。D4+D25+Treg細(xì)胞的陽(yáng)性選擇要求他們的TRs和自身抗原肽有相對(duì)高的親和

9、力，而高親和力的細(xì)胞被克隆去除，所以這種親和力不能到達(dá)陰性選擇刪除的域值15。Fntent等對(duì)小鼠的研究說(shuō)明，在胸腺發(fā)育的陽(yáng)性與陰性選擇階段之間，當(dāng)H抗原肽與TR以中等親和力互相作用時(shí)，可誘導(dǎo)不成熟胸腺T細(xì)胞表達(dá)Fxp316。然而一些數(shù)據(jù)說(shuō)明，Treg細(xì)胞也會(huì)在髓質(zhì)發(fā)生陰性選擇并被刪除，雖然他們不如其D25相似物對(duì)顯效劑介導(dǎo)的克隆去除敏感17。所以Treg細(xì)胞選擇看起來(lái)和其他胸腺細(xì)胞的選擇過(guò)程一樣，唯一的不同在于互相作用的親和力，一種特殊范圍的親和力可以導(dǎo)致Treg細(xì)胞的刪除。但是一些傳遞信號(hào)導(dǎo)致這些細(xì)胞無(wú)反響性并產(chǎn)生抗凋亡分子可以保護(hù)它們逃避陰性選擇。有人提出這種保護(hù)分子可能是有抗凋亡才能的

10、糖皮質(zhì)素誘發(fā)型腫瘤壞死因子受體GITR18。盡管如此，自身反響性TRs引起陽(yáng)性選擇成為D4+D25+Treg細(xì)胞與引起陰性選擇的親和力到底有什么不同，還不是很清楚。3.3TR與自身抗原肽以高親和力結(jié)合Jrdan等那么認(rèn)為，天然型Treg細(xì)胞通過(guò)他們的TR與胸腺基質(zhì)細(xì)胞提呈的自身抗原肽以高親和力互相作用而被選擇。很可能這種高親和力的信號(hào)識(shí)別導(dǎo)致他們無(wú)反響性，并可以產(chǎn)生抗凋亡分子以保護(hù)它們逃避陰性選擇5。單一的自身抗原可以誘導(dǎo)表達(dá)自身反響性TR的胸腺細(xì)胞經(jīng)過(guò)選擇成為D4+D25+Treg細(xì)胞。D4+D25+胸腺細(xì)胞的選擇要求有自身抗原高親和力的TR，因?yàn)楸磉_(dá)低親和力的胸腺細(xì)胞不能耐受選擇進(jìn)入這個(gè)途

11、徑。自身抗原的特殊性導(dǎo)致D4+D25+Treg細(xì)胞通過(guò)一個(gè)不同于陽(yáng)性選擇和刪除進(jìn)展選擇5。3.4內(nèi)源性TR基因重組通常，正常D4+T淋巴細(xì)胞中同種異體抗原特異性的較H自身抗原肽特異性的多得多，但是D4+D25+Treg細(xì)胞多是自身抗原特異性的。一系列的內(nèi)源性超抗原特異性的Treg細(xì)胞前體通常在胸腺被刪除19。D4+D25+Treg細(xì)胞前體對(duì)專職APs引起的胸腺刪除作用非常敏感，但他們對(duì)H肽復(fù)合物介導(dǎo)的刪除可能不敏感。在T細(xì)胞發(fā)育的過(guò)程中，胸腺具有在自身反響性T細(xì)胞發(fā)生陰性選擇的同時(shí)產(chǎn)生D4+D25+Treg細(xì)胞的才能，常常通過(guò)內(nèi)源性TR基因重組產(chǎn)生自身反響性T細(xì)胞。T細(xì)胞受體鏈基因座位的等位排

12、擠不完全可以導(dǎo)致表達(dá)兩個(gè)T細(xì)胞受體的T細(xì)胞增殖。表達(dá)第二個(gè)T細(xì)胞受體可以幫助表達(dá)自身特異性受體的T細(xì)胞逃避胸腺刪除，并輸出至外周20。內(nèi)源性TR基因重組控制自身反響的奉獻(xiàn)在于它減少效應(yīng)性T前體的自身反響性，通過(guò)從自身反響性T細(xì)胞中產(chǎn)生非自身反響性D4+D25T細(xì)胞，以及從非自身反響性T細(xì)胞中產(chǎn)生自身反響性D4+D25+Treg細(xì)胞21。3.5胸腺髓質(zhì)中的第2次“陽(yáng)性選擇許多研究結(jié)果顯示，D4+D25+Fxp3+T細(xì)胞主要集中在髓質(zhì)，而胸腺皮質(zhì)只發(fā)現(xiàn)少量。因此，人們推測(cè)D4+D25+Treg細(xì)胞前體最初是在胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞進(jìn)展第1次陽(yáng)性選擇，但他們的成熟和增殖卻依賴髓質(zhì)細(xì)胞的第2次“陽(yáng)性選擇。那

13、么，是髓質(zhì)上皮細(xì)胞還是D在髓質(zhì)的第2次陽(yáng)性選擇中起作用呢？證據(jù)說(shuō)明，髓質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的Aire一種促進(jìn)胸腺細(xì)胞耐受的轉(zhuǎn)錄因子與Treg細(xì)胞在胸腺的陽(yáng)性選擇無(wú)關(guān)22。而人類(lèi)胸腺中胸腺小體表達(dá)的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素TSLP能激活胸腺D11+D表達(dá)高程度的D80和D86，這些TSLP限制的D能誘導(dǎo)胸腺D4+D8D25增殖分化為D4+D25+FXP3+的Treg細(xì)胞，使胸腺細(xì)胞從陰性選擇轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)Treg細(xì)胞的第2次陽(yáng)性選擇，這個(gè)誘導(dǎo)過(guò)程依賴于H抗原肽的互相作用、D80和D86的存在，并且還需要IL2的刺激6,13。3.6Fxp3的作用Fxp3是叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子家族中的成員，在調(diào)控Treg細(xì)胞的發(fā)育上起

14、很重要的作用，2001年由Brunk等首次報(bào)道23。目前研究說(shuō)明，F(xiàn)xp3主要表達(dá)在產(chǎn)生于胸腺及外周血的D4+D25+Treg細(xì)胞群中，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染小鼠初始T細(xì)胞使其表達(dá)Fxp3，繼而可以表達(dá)與自然產(chǎn)生的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相似的細(xì)胞表型2425。Jasn等提出一個(gè)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育的模型：未成熟的胸腺細(xì)胞上的TR與特異性的H類(lèi)分子抗原肽復(fù)合物結(jié)合誘導(dǎo)Fxp3，這種親和力的范圍在陽(yáng)性選擇和陰性選擇之間。在胸腺選擇中TR信號(hào)的強(qiáng)弱可能被共同刺激或者抗原提呈細(xì)胞的性質(zhì)所改變，這些可能決定Fxp3的表達(dá)，繼而導(dǎo)致T細(xì)胞調(diào)節(jié)性表型的改變，而已有研究說(shuō)明，F(xiàn)xp3的缺乏導(dǎo)致D4+D25+Treg細(xì)胞的缺失。

15、從這種假說(shuō)可以推論，表達(dá)自身反響性TR的D4+T細(xì)胞亞類(lèi)注定會(huì)有Treg細(xì)胞的功能。假如這個(gè)過(guò)程沒(méi)有發(fā)生，就像在Fxp3的小鼠中，Treg細(xì)胞就會(huì)分開(kāi)胸腺在外周成為致病性的自身反響性T細(xì)胞。這也許就能解釋在Fxp3缺陷的小鼠中觀察到的顯著的對(duì)自身免疫的攻擊性。因此，F(xiàn)xp3控制免疫系統(tǒng)一種“細(xì)胞外的陰性選擇的支配機(jī)制17。3.7其他調(diào)節(jié)分子T細(xì)胞活化和穩(wěn)態(tài)的維持有賴于TR識(shí)別抗原信號(hào)和D28/TLA4轉(zhuǎn)導(dǎo)共刺激信號(hào)。共刺激信號(hào)除了參與誘導(dǎo)T細(xì)胞活化和無(wú)能以外，還與胸腺細(xì)胞的陰性選擇有關(guān)。雖然D28或TLA4/B7共刺激信號(hào)是否影響Treg細(xì)胞發(fā)育還不非常清楚，但在D28/小鼠或D80/D86雙

16、剔除小鼠中，Treg細(xì)胞數(shù)量明顯減少，同樣假如應(yīng)用B7封閉抗體注入小鼠，也可產(chǎn)生相似的結(jié)果，導(dǎo)致Treg細(xì)胞數(shù)量減少50%，與此同時(shí)自身免疫性疾病明顯惡化9，說(shuō)明D28B7互相作用對(duì)外周Treg細(xì)胞的平衡非常重要。TLA4組成性高表達(dá)在Treg細(xì)胞外表，雖然TLA4在Treg細(xì)胞中準(zhǔn)確的生物學(xué)作用還不清楚，但是TLA4-/-小鼠也可產(chǎn)生嚴(yán)重致命性淋巴細(xì)胞增殖綜合征，說(shuō)明TLA4對(duì)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生和功能維持具有一定作用5。此外，arski等發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原LFA1缺陷D18-/-小鼠容易發(fā)生自身免疫玻缺乏D18導(dǎo)致胸腺和外周血的D4+D25+T細(xì)胞數(shù)目減少26。在B72或D28缺陷的小

17、鼠或者IL10信號(hào)缺乏的情況下，D4+D25+T細(xì)胞并不產(chǎn)生27。與野生型或者D28缺陷小鼠相比，D7/D28均缺陷小鼠無(wú)論胸腺還是脾臟D4+D25+T細(xì)胞數(shù)量均減少28。雌激素E2可以對(duì)抗自身免疫性疾病的進(jìn)展，初次承受試驗(yàn)的小鼠給予注射E2，那么其D25+細(xì)胞數(shù)量和Fxp3的表達(dá)程度均增高2930。假如一個(gè)正常的前體細(xì)胞識(shí)別髓質(zhì)上皮外表配體，就會(huì)導(dǎo)致無(wú)反響性，而這種無(wú)反響性只能被IL2所逆轉(zhuǎn)，但這種逆轉(zhuǎn)效率不高31。不同的是通常處于無(wú)反響狀態(tài)的Treg細(xì)胞很容易被IL2所逆轉(zhuǎn)5,32。這可能可以解釋大量的Treg細(xì)胞盡管通常對(duì)胸腺的刪除很敏感但是仍然可以發(fā)育。Treg細(xì)胞具有抑制自身反響性T

18、細(xì)胞、阻止自身免疫性疾病的發(fā)生、維持自身免疫耐受等功能。目前，人們對(duì)天然型D4+D25+Treg細(xì)胞在胸腺的產(chǎn)生過(guò)程、分化發(fā)育及其影響因素的認(rèn)識(shí)還相當(dāng)有限，這方面的研究有利于人為進(jìn)展有效的免疫調(diào)控，在自身免疫性疾并移植耐受、GVHD、腫瘤免疫治療等方面均有重要的意義。參考文獻(xiàn)：1aggiE,siL,LittaF,etal.ThyiregulatryTellsJ.AutiunRev,2022,4(8):579586.2SakaguhiS,SakaguhiN,Asan,etal.IunlgiselftleraneaintainedbyativatedTellsexpressingIL2reeptr

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26、)regulatryTellsJ.Iunl,2002,168(4):16441648.20ZalT,eissS,ellrA,etal.ExpressinfasendreeptrresuesselfspeifiTellsfrthyideletinandallsativatinfautreativeeffetrfuntinJ.PrNatlAadSiUSA,1996,93(17):91029107.21KaahataK,isakiY,Yaauhi,etal.GeneratinfD4(+)D25(+)regulatryTellsfrautreativeTellssiultaneuslyiththeir

27、negativeseletininthethyusandfrnnautreativeTellsbyendgenusTRexpressinJ.JIunl,2002,168(9):43994405.22AndersnS,VenanziES,henZ,etal.TheellularehanisfAirentrlfTelltleraneJ.Iunity,2022,23(2):227239.23BrunkE,JefferyE,HjerrildKA,etal.Disruptinfanefrkhead/ingedhelixprtein,surfin,resultsinthefatallyphprliferativedisrderfthesurfyuseJ.NatGenet,2001,27(1):6873.24Hris,NuraT,SakaguhiS.ntrlfregulatryTelldevelpentbythetransriptinfatrFxp3J.Siene,2022,299(5609):10571061.25Ziegl