1、安達(dá)唐達(dá)格列凈片說明書【藥品名稱】通用名稱: 達(dá)格列凈片英文名稱: FORXIGA（Dapagliflozin Tablets）商品名稱: 安達(dá)唐【成份】活性成份：達(dá)格列凈?；瘜W(xué)名稱：(1 S)-1,5-酐-1-C-4-氯-3-(4-乙氧苯基)甲基苯基-D-葡萄糖醇,與 (2 S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)。分子式：C21H25ClO6 C3H8O2 H2O分子量： 502.98；408.87 (達(dá)格列凈)輔料：微晶纖維素，無水乳糖，交聯(lián)聚維酮，二氧化硅，硬脂酸鎂，黃色歐 巴代 II?！具m應(yīng)癥】1、用于2 型糖尿病成人患者：單藥治療可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。聯(lián)

2、合治療當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。當(dāng)單獨(dú)使用胰島素或胰島素聯(lián)合口服降糖藥血糖控制不佳時(shí)，可與胰島素聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。2、用于心力衰竭成人患者：用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者（NYHA-級），降低心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。3、重要的使用限制本品不適用于治療1 型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒?！居梅ㄓ昧俊块_始本品治療前在開始本品治療前應(yīng)評估腎功能，之后在有臨床指征時(shí)進(jìn)行評估（參見注意事項(xiàng)）。 對于血容量不足的患者，應(yīng)在開始本品治療前糾正血容量不足狀況（參見注意事項(xiàng)和老年用藥）。 2 型

3、糖尿病推薦起始劑量為 5 mg，每日一次，晨服，不受進(jìn)食限制。對于需加強(qiáng)血糖控制且耐受 5 mg 每日一次的患者，劑量可增加至 10 mg 每日一次。心力衰竭本品推薦劑量為 10 mg，口服，每日一次。腎功能不全患者表 1: 達(dá)格列凈的患者給藥建議（基于腎功能）eGFR: 腎小球?yàn)V過率預(yù)估值；CKD-EPI: 慢性腎病流行病學(xué)合作組方程；T2DM：2 型糖尿 ??；hHF：心力衰竭住院治療；HFrEF：射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭；CV：心血管；ESRD：終末 期腎臟疾病。肝功能受損患者對于輕度、中度或重度肝功能受損患者無需調(diào)整劑量。但是，尚未在重度肝功能受損患者中具體研究本品的安全性和療效，所以應(yīng)單

4、獨(dú)評估該人群使用本品的獲益風(fēng)險(xiǎn)(參見藥代動(dòng)力學(xué))。【禁忌】 對本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史者禁用，如過敏反應(yīng)或血管性水腫 (參見不良反應(yīng))。 若使用本品目的為控制血糖，應(yīng)禁用于不伴有已確診 CVD 或多種 CV 風(fēng)險(xiǎn)因素的重度腎功能不全的患者（eGFR 低于 30 mL/min/1.73m2）(參見注意事項(xiàng)、特殊人群用藥)。 透析患者禁用（參見藥代動(dòng)力學(xué)中的特殊人群用藥）?！咀⒁馐马?xiàng)】血容量不足本品可能導(dǎo)致血容量不足。采用本品開始治療后會發(fā)生癥狀性低血壓或急性一過性肌酐變化。在接受 SGLT2 抑制劑（包括安達(dá)唐）的 2 型糖尿病患者中, 已有上市后急性腎損傷的報(bào)告, 其中一些患者需要住院治療和透析。

5、腎功能受損患者（eGFR 低于 60 mL/min/1.73 m2）、老年患者或正在服用髓袢利尿劑的患者血容量不足和低血壓風(fēng)險(xiǎn)可能增加。具有以上一種或多種特征的患者在開始本品治療前, 應(yīng)評估血容量狀態(tài)和腎功能，并糾正血容量狀態(tài)。治療期間應(yīng)監(jiān)測低血壓的體征和癥狀以及腎功能。糖尿病患者的酮癥酸中毒已識別到接受鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2(SGLT2)抑制劑(包括達(dá)格列凈)的 1 型和 2 型糖尿病患者出現(xiàn)酮癥酸中毒的報(bào)告,酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的疾病，需要緊急住院治療。使用達(dá)格列凈的患者中有報(bào)告出現(xiàn)致死性酮癥酸中毒病例。達(dá)格列凈不適用于治療 1 型糖尿病患者(參見適應(yīng)癥)。對于接受達(dá)格列凈治療

6、且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無論血糖水平如何，均應(yīng)評估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒，因?yàn)榧幢阊撬降陀?250 mg/dL，也有可能出現(xiàn)達(dá)格列凈相關(guān)酮癥酸中毒。如疑似酮癥酸中毒，則應(yīng)停用達(dá)格列凈，且應(yīng)對患者進(jìn)行評估并迅速開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、補(bǔ)液和碳水化合物的補(bǔ)充。在許多上市后報(bào)告中，尤其是在 1 型糖尿病患者中，因?yàn)檠撬降陀谔悄虿⊥Y酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于 250 mg/dL)，因此無法馬上識別出酮癥酸中毒，故而其治療會有所延遲。出現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已識別出胰島

7、素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)導(dǎo)致熱量攝入量降低、提示缺乏胰島素的胰腺疾病(例如 1 型糖尿病，胰腺炎或胰腺手術(shù)病史)以及酗酒等酮癥酸中毒誘因。在開始達(dá)格列凈治療前，需考慮患者病史中可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒等。對于接受達(dá)格列凈治療的患者，在已知可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的臨床狀況(例如因急癥或手術(shù)延長禁食)下，應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒并暫時(shí)停用達(dá)格列凈。重新開始本品治療前確保去除酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)因素。告知患者酮癥酸中毒的癥狀和體征，指導(dǎo)患者在出現(xiàn)此類癥狀和體征的情況下停用本品并立刻就醫(yī)。腎損害患者用藥不建議 eGFR 小于 45 mL/min

8、/1.73m2 的無已確診 CV 疾病或 CV 風(fēng)險(xiǎn)因素的患者使用本品控制血糖（參見用法用量），并且重度腎損害（eGFR 小于 30 mL/min/1.73m2）患者禁用（參見禁忌）。在兩項(xiàng)納入中度腎損害患者（分別為 eGFR 范圍為 45 至小于 60 mL/min/1.73m2（參見臨床試驗(yàn)），和 eGFR 范圍為 30 至小于 60 mL/min/1.73 m2）的研究中評價(jià)達(dá)格列凈。達(dá)格列凈在 eGFR 范圍為 45 至小于 60 mL/min/1.73 m2 患者中的安全性特征與 2 型糖尿病患者的一般人群類似。與安慰劑組治療患者相比，達(dá)格列凈組患者 eGFR 降低，但在中止治療后

9、eGFR 通常返回至基線水平。在本研究中，在對于 eGFR 范圍為 30 至小于 60 mL / min / 1.73 m2 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組有 13 例患者發(fā)生骨折，安慰劑組無骨折發(fā)生（參見不良反應(yīng)）。在 DAPA-HF 研究（包括 eGFR 等于或大于 30 mL/min/1.73m2 的患者）（見臨床 研究）中，1926（41%）例患者的 eGFR 小于 60 mL/min/1.73m2，719（15%）例患者的 eGFR 小于 45 mL/min/1.73m2。與腎功能正常的患者相比，這些患者在安全性或有效性方面總體上不存在差異。eGFR 為 30 mL/min/1.73

10、m2 或更高的 HFrEF 患者不建議調(diào)整劑量。尿膿毒癥和腎盂腎炎已有在接受 SGLT2 抑制劑(包括達(dá)格列凈)治療的患者中發(fā)生嚴(yán)重尿路感染的上市后報(bào)告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2 抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。如有指征，則應(yīng)評估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時(shí)處理(參見不良反應(yīng))。與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。達(dá)格列凈與胰島素或胰島素促泌劑合用可能增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見不良反應(yīng))。因此，與達(dá)格列凈合用時(shí)，應(yīng)使用較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。會陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)在接受 SGLT2 抑制劑（包括本

11、品）的糖尿病患者中上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)會陰壞死性筋膜炎的報(bào)告，該疾病是一種罕見但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)治療。 據(jù)報(bào)道，女性和男性均有病例出現(xiàn)。嚴(yán)重的結(jié)果包括住院治療、多次手術(shù)和死亡。本品治療的患者在生殖器或會陰部出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹，伴有發(fā)燒或不適，應(yīng)注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。如果懷疑，要立即起用廣譜抗生素治療，必要時(shí)進(jìn)行外科清創(chuàng)術(shù)。停用本品，密切監(jiān)測血糖水平，并提供適當(dāng)?shù)奶娲煼ㄟM(jìn)行血糖控制。生殖器真菌感染達(dá)格列凈會增加生殖器真菌感染風(fēng)險(xiǎn)，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(參見不良反應(yīng))，所以應(yīng)監(jiān)測并給予相應(yīng)治療。下肢截肢在使用另一種 SGLT2 抑制劑進(jìn)

12、行的長期臨床研究中觀察到下肢截肢（主要是腳趾）的病例增加。目前尚不清楚這是否構(gòu)成 SGLT2 抑制劑這一類藥物的類效應(yīng)。但同所有糖尿病患者一樣，建議患者進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理是非常重要的。【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)在妊娠中期和晚期不推薦使用本品。孕婦使用本品的數(shù)據(jù)有限，不足以確定藥物相關(guān)的重大出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期糖尿病控制不佳可導(dǎo)致孕婦和胎兒風(fēng)險(xiǎn)（參見臨床考慮）。在妊娠前即患有糖尿病且 HbA1c 大于 7% 的孕婦中，重大先天缺陷的背景風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估為 6%-10%，在 HbA1c 大于 10% 的孕婦中，該風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 20% 至 25%。在以上人群中，沒有流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估數(shù)據(jù)。

13、臨床考慮疾病相關(guān)的孕婦和/或胎兒風(fēng)險(xiǎn)妊娠期糖尿病控制不佳會增加孕婦發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)和分娩并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)?？刂撇患训奶悄虿≡黾犹褐卮笙忍烊毕?、死胎和巨大兒相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。哺乳風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)尚不清楚達(dá)格列凈是否會分泌至人乳汁中，也不清楚達(dá)格列凈對哺乳嬰兒和泌乳量的影響。人腎成熟發(fā)生在妊娠期和出生后前 2 年，此階段會發(fā)生哺乳暴露，所以有發(fā)生腎臟不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)格列凈對哺乳嬰兒可產(chǎn)生潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在哺乳期間不得使用本品?！九R床試驗(yàn)】達(dá)格列凈在 2 型糖尿病患者中開展了單藥治療、與二甲雙胍及胰島素聯(lián)合治療的試驗(yàn)，也在中度腎功能不全的 2 型糖尿病患者中進(jìn)行了達(dá)格列凈

14、的研究。在 HFrEF 人群中開展了 DAPA-HF 研究。藥效學(xué)健康受試者和 2 型糖尿病患者服用達(dá)格列凈后，觀察發(fā)現(xiàn)尿液中葡萄糖排出量增加（見下圖）。2 型糖尿病患者每天服用 5 或 10 mg 達(dá)格列凈連服 12 周后，第 12 周發(fā)現(xiàn)尿液中葡萄糖排泄量約達(dá) 70 克/天。達(dá)格列凈日劑量 20 mg 下觀察到相似的最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也導(dǎo)致尿量增加（參見不良反應(yīng)）。2 型糖尿病單藥治療在全球開展的達(dá)格列凈單藥治療臨床研究中，共 840 例控制不良的 2 型糖尿病初治患者參加了這 2 項(xiàng)安慰劑對照研究，以評價(jià)達(dá)格列凈單藥治療的安全性和療效。在一項(xiàng)單藥治療研究中，共 558 例糖尿

15、病未完全控制的初治患者參加為期 24 周研究。在 2 周飲食與鍛煉的安慰劑導(dǎo)入期結(jié)束后，485 例 HbA1c 7% 且 10% 的患者隨機(jī)接受達(dá)格列凈 5 mg 或達(dá)格列凈 10 mg，每日一次，早上服用(QAM，主隊(duì)列)或晚上服用(QPM)，或安慰劑治療。第 24 周，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈 10 mg QAM 治療組的 HbA1c 和空腹血糖(FPG)得到顯著改善.a LOCF：末次觀察(挽救受試者于挽救前)結(jié)轉(zhuǎn)法b 在短期雙盲研究期間，至少服用一次雙盲研究藥物的所有隨機(jī)受試者c 校正基線值的最小二乘法均數(shù)* 與安慰劑比 p 值 0.0001 因?yàn)閷Υ我K點(diǎn)進(jìn)行了序貫檢驗(yàn)分析，未評估統(tǒng)

16、計(jì)學(xué)意義在亞洲也進(jìn)行了單藥治療 3 期臨床研究，研究設(shè)計(jì)與全球開展的單藥治療相似。共計(jì) 393 例受試者隨機(jī)接受治療，其中 326 例為中國患者。在亞洲患者中，與對照組相比，達(dá)格列凈 5 mg/天和 10 mg/天治療 24 周后的 HbA1c、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重指標(biāo)均發(fā)生顯著變化。達(dá)格列凈 5 mg 和 10 mg 治療組第 24 周 HbA1c 自基線平 均變化校正值(LOCF)分別為-1.04% 和-1.11%，相比之下，安慰劑治療組為 0.29%(表 6)。在中國隊(duì)列中，與對照組相比，達(dá)格列凈 5 mg/天和 10 mg/天治療 24 周后的 HbA1c 和 FPG、餐后血糖(PPG

17、)、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重指標(biāo)均發(fā)生顯著變化。達(dá)格列凈 5 mg 和 10 mg 治療組第 24 周 HbA1c 自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.06% 和-1.16%，相比之下，安慰劑治療組為-0.36%；第 24 周 FPG 自基線平 均變化校正值(LOCF)分別為-24.8 mg/dL 和-32.9 mg/dL，而安慰劑治療組為 2.0 mg/dL。第 24 周餐后 2 小時(shí)血糖水平自基線平均變化校正值(LOCF)分別為 47.2 mg/dL 和-54.1 mg/dL，安慰劑治療組平均升高 3.00 mg/dL；第 24 周體重自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.44

18、kg 和-2.33 kg，而安慰劑治療組為-0.23 kg；血糖控制達(dá)標(biāo)率分別為 45.7% 和 52.5%，安慰劑治療組為 20.3%。聯(lián)合二甲雙胍治療 在全球的達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的試驗(yàn)中，共 546 例 2 型糖尿病未完全控制（HbA1c 7% 且 10%）患者入組 1 項(xiàng)為期 24 周、安慰劑對照研究，以評價(jià)達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的情況。接受二甲雙胍劑量 1500 mg/天的患者在完成為期 2 周、單盲、安慰劑導(dǎo)入期后隨機(jī)分配治療。導(dǎo)入期之后，除當(dāng)前劑量的二甲雙胍外，合格患者將隨機(jī)接受達(dá)格列凈 5 mg、達(dá)格列凈 10 mg 或安慰劑。作為二甲雙胍的添加治療，與安慰劑相比，達(dá)格

19、列凈 10 mg 治療第 24 周，HbA1c 和 FPG 得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的改善，體重出現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的下降（見表 7）。達(dá)格列凈 5 mg 和 10 mg + 二甲雙胍治療后，收縮壓相對基線的平均變化與安慰劑 + 二甲雙胍組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義（2 種劑量的 p 值均小于 0.05）， 分別為-4.5 mmHg 和-5.3 mmHg。e 與安慰劑 + 二甲雙胍比 p 值 0.05在亞洲也進(jìn)行了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療 3 期臨床研究，研究設(shè)計(jì)與全球開展的聯(lián)合二甲雙胍治療相似。共 444 名受試者隨機(jī)接受治療，其中，382 名受試者是中國人。在亞洲患者中，與對照組相比，達(dá)格列凈

20、5 mg/天和 10 mg/天組的患者接受治療 24 周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重均有顯著改善（表 8）。另外，第 24 周時(shí)，達(dá)格列凈 + 二甲雙胍組的收縮壓減少（-2.5 至-4.1 mmHg）而安慰劑 + 二甲雙胍組的收縮壓增加（ + 1.8 mmHg）。在中國隊(duì)列中，與對照組相比，達(dá)格列凈 5 mg/天和 10 mg/天組患者接受治療 24 周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制率、體重和收縮壓發(fā)生顯著改善。聯(lián)合胰島素治療在全球開展的聯(lián)合胰島素治療試驗(yàn)是一項(xiàng)為期 24 周、安慰劑對照研究，以評價(jià)達(dá)格列凈作為胰島素添加藥物的療效。共 808 例血糖未

21、完全控制（HbA1c 7.5% 且 10.5%）的 2 型糖尿病患者隨機(jī)入組。對于入組研究前已經(jīng)接受穩(wěn)定胰島素治療方案（每天平均注射至少 30IU 胰島素至少治療 8 周），并且最多接受 2 種其它口服抗糖尿病藥物（OAD，包括二甲雙胍）治療的患者，在完成 2 周導(dǎo)入期后，在其目前使用的胰島素和其他 OAD（如果有）上，分別接受達(dá)格列凈 5 mg、10 mg 或安慰劑作為添加治療藥物治療。按照患者有或無 OAD 治療背景進(jìn)行分層。治療期間，僅允許未達(dá)到降血糖目標(biāo)的患者可以增加或減少胰島素劑量。治療期間不得調(diào)整盲態(tài)研究藥物或 OAD 的劑量，除外在停止胰島素治療后因擔(dān)心低血糖事件而對 OAD 減

22、量。 本研究中，50% 患者在基線時(shí)接受胰島素單藥治療，另外 50% 接受一種或 2 種 OAD 加胰島素治療。第 24 周，與安慰劑 + 胰島素（不加或最多加 2 種 OAD）聯(lián)合治療組相比，達(dá)格列凈 10 mg 聯(lián)合治療組可使 HbA1c 顯著改善，胰島素平均劑量顯著減少，體重顯著下降（表 9）；無論在胰島素單用的受試者，還是胰島素 + OAD 聯(lián)合治療的受試者中，達(dá)格列凈在 HbA1c 的療效相似。與安慰劑 + 胰島素相比，達(dá)格列凈 10 mg + 胰島素治療后，收縮壓相對基線的平均變化具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p0.05），為-3.0 mmHg。與安慰劑 + 胰島素聯(lián)合治療組相比，達(dá)格列凈

23、5 mg（-5.7IU，相對安慰劑差異）與 10 mg（-6.2IU，相對安慰劑差異）每日一次導(dǎo)致胰島素平均日劑量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的下降（2 種劑量的 p 300 mg/g）。平均 HbA1c 為 8.3%，平均 BMI 為 32.1 kg/m2?；€時(shí)，10患者具有心衰病史。大多數(shù)患者（98.1）在基線時(shí)使用一種或多種糖尿病藥物。82.0的患者接受二甲雙胍治療、40.9接受胰島素治療、42.7接受磺脲類藥物治療、16.8接受 DPP4 抑制劑治療、4.4接受 GLP-1 受體激動(dòng)劑治療。大約 81.3的患者接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療、75.0接受他汀類藥物治療、6

24、1.1接受抗血小板治療、55.5接受乙酰水楊酸治療、52.6接受受體阻滯劑治療、34.9接受鈣通道阻滯劑治療、22.0接受噻嗪類利尿劑治療、10.5接受髓袢利尿劑治療。主要終點(diǎn)是第一次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中中風(fēng)（ MACE）復(fù)合終點(diǎn)事件的時(shí)間，以及首次發(fā)生因心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的時(shí)間。次要終點(diǎn)是腎臟復(fù)合終點(diǎn)和全因死亡率。采用 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型對心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中MACE的復(fù)合終點(diǎn)進(jìn)行非劣效性檢驗(yàn)，預(yù)先規(guī)定的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）的非劣效界值是 1.3 ；如果非劣效性被確證，則對兩個(gè)主要終點(diǎn)的優(yōu)效性進(jìn)行檢驗(yàn)：即因心衰住院或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)，以及 M

25、ACE 的復(fù)合終點(diǎn)。 兩個(gè)治療組中 MACE 發(fā)生率相似： 達(dá)格列凈組 2.3 起 MACE 事件/100-患者年，而安慰劑組每 2.46 起 MACE 事件/100-患者年。與安慰劑相比，與達(dá)格列凈相關(guān)的 MACE 風(fēng)險(xiǎn)比預(yù)估值為 0.93，置信區(qū)間為 95.38%（0.84，1.03）。該置信區(qū)間的上限 1.03 排除了大于 1.3 的風(fēng)險(xiǎn)界值。達(dá)格列凈在降低因心衰而住院或心血管死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率方面也優(yōu)于安慰劑（HR 0.83 95% CI 0.73，0.95。該治療效果是由于隨機(jī)接受達(dá)格列凈的受試者因心衰而住院的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR 0.73 95% CI 0.61, 0.88 ）

26、引起的，而心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)沒有變化（圖 2，圖 3 和表 11）。中度腎功能不全的 2 型糖尿病患者用藥在中度腎功能不全的 2 型糖尿病患者中實(shí)施的兩項(xiàng)安慰劑對照研究中評估了達(dá)格列凈。 患有 2 型糖尿病且 eGFR 在 45 至小于 60 mL/min/1.73 m2 之間對當(dāng)前糖尿病治療反應(yīng)不佳的患者參與了為期 24 周、雙盲、安慰劑對照的臨床研究（NCT02413398）?；颊唠S機(jī)分入達(dá)格列凈 10 mg 或安慰劑組，每日口服一次。在第 24 周時(shí)，與安慰劑相比，達(dá)格列凈在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了 HbA1c（表 12）。表 12：安慰劑對照研究達(dá)格列凈治療 2 型糖尿病伴腎功能不全（eGFR

27、 45 至小于 60 mL/min/1.73 m2）患者的第 24 周結(jié)果射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭達(dá)格列凈預(yù)防心力衰竭不良結(jié)局研究（DAPA-HF，NCT03036124）是一項(xiàng)在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（左心室射血分?jǐn)?shù)LVEF 40%）患者（紐約心臟協(xié)會NYHA心功能分級 II-IV 級）中實(shí)施的國際、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，以確定達(dá)格列凈相比安慰劑添加至基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)治療在 CV 死亡和因心力衰竭 住院發(fā)生率方面的療效。在 4744 例患者中，2373 例患者隨機(jī)接受達(dá)格列凈 10 mg 治療，2371 例患者隨機(jī)接受安慰劑治療，中位隨訪時(shí)間為 18 個(gè)月。研究人群的平均年齡為 66 歲

28、，其中 77% 為男性，70% 為白人，5% 為黑人或非裔美國人，24% 為亞洲人。中國隊(duì)列納入了 237 例隨機(jī)受試者，中位隨訪時(shí)間為 13.8 個(gè)月?；€時(shí)，67.5% 的患者分類為 NYHA II 級，31.6% 的患者分類為 NYHA III 級，0.9% 的患者分類為 NYHAIV 級，LVEF 中位值為 32%。在各治療組中，42% 的患者具有 2 型糖尿病史，并且各組另有 3% 的患者是依據(jù)入組和隨機(jī)化時(shí) HbA1c 6.5% 而歸類為 2 型糖尿病患者?；€時(shí)，94% 的患者接受了 ACEi、ARB 或血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑 （ARNI，包括沙庫巴曲/纈沙坦 11%）治

29、療，96% 的患者接受了-阻滯劑治療，71% 的患者接受了鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）治療，93% 的患者接受了利尿劑治療，26% 的患者使用了植入性裝置。達(dá)格列凈降低了 CV 死亡、心衰住院或心衰急診就診的主要復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率（HR0.7495% CI 0.65，0.85；p0.0001）。主要復(fù)合終點(diǎn)的所有三個(gè)組分分別對治療效果作出了貢獻(xiàn)。達(dá)格列凈和安慰劑兩條事件曲線在早期分開，并在研究期間繼續(xù)分離(表 13、圖 4A、圖 4B 和圖 4C)。表 13：DAPA-HF 研究中主要復(fù)合終點(diǎn)、及其組分和全因死亡*的治療作用評估【毒理研究】遺傳毒性達(dá)/格列凈 Ames 試驗(yàn)結(jié)果為陰性；達(dá)格列凈

30、在有 S9 活化且濃度 100 g/mL 的體外染色體畸變試驗(yàn)中結(jié)果為陽性；在大鼠體內(nèi)微核或 DNA 修復(fù)的試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高于臨床劑量 2100 倍的暴露量下，結(jié)果為陰性。生殖毒性達(dá)格列凈分別在雄性和雌性 1708 倍和 998 倍人體最大推薦劑量的暴露量下，對大鼠的交配行為、生育力或早期胚胎發(fā)育未見影響。在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在高達(dá) 75 mg/kg/天劑量下（臨床 最大劑量 10 mg 的 1441 倍），未見胚胎致死或致畸作用。在 150 mg/kg 劑量下（臨床最大劑量 10 mg 的 2344 倍），胎仔可見血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔

31、發(fā)育毒性試驗(yàn)中，達(dá)格列凈在所有給藥劑量下均未見胚胎-胎仔發(fā)育毒性。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，母鼠于妊娠期第 6 天至哺乳期第 21 天給予達(dá)格列凈 1、15 或 75 mg/kg/天。在 75 mg/kg/天劑量下（母鼠和子代中達(dá)格列凈暴露量分別是人臨床劑量的 1415 和 137 倍），成年子代可見腎盂擴(kuò)張發(fā)生率或嚴(yán)重程度增加。在 1 mg/kg/天（約為人臨床劑量的 19 倍）劑量下，幼仔可見劑量相關(guān)的體重降低。在 1 mg/kg/天（約為人臨床劑量的 19 倍）劑量下，未見對發(fā)育終點(diǎn)的不良反應(yīng)。 達(dá)格列凈可通過大鼠乳汁分泌，濃度可達(dá)母鼠血漿水平的 0.49 倍。致癌性在小鼠和大鼠 2 年致

32、癌性試驗(yàn)中，雄性和雌性小鼠經(jīng)口給藥劑量分別為 5、15、40 mg/kg/天和 2、10、20 mg/kg/天，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給藥劑量為 0.5、2 和 10 mg/kg/天達(dá)格列凈各給藥劑量下均未誘發(fā)腫瘤。按 AUC 計(jì)算，小鼠最高給藥劑量約為人臨床劑量 10 mg/天的 72 倍（雄性）和 105 倍（雌性），大鼠約為 131 倍（雄性）和 186 倍（雌性）。【藥理作用】鈉-葡萄糖協(xié)/同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT2）表達(dá)于近端腎小管中，是負(fù)責(zé)腎小管濾過的葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。達(dá)格列凈是一種 SGLT2 抑制劑，通過抑制 SGLT2，減少濾過葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加

33、尿糖排泄。達(dá)格列凈還可以減少鈉的重吸收，增加鈉向遠(yuǎn)端小管的輸送。這可能會影響某些生理功能，包括但不限于降低心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷以及下調(diào)交感神經(jīng)活性。【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收空腹?fàn)?態(tài)下，血漿達(dá)峰濃度(Cmax)通常在口服達(dá)格列凈后 2 小時(shí)內(nèi)達(dá)到。在治療劑量范圍內(nèi)，Cmax 和 AUC 值隨著達(dá)格列凈劑量增加成正比增加。給予 10 mg 達(dá)格列凈后，其絕對口服生物利用度是 78%。服藥時(shí)同時(shí)食用高脂膳食，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，達(dá)格列凈 Cmax降低高達(dá) 50%，Tmax延長約 1 小時(shí)，但 AUC 不變。上述變化不被認(rèn)為具有臨床意義。達(dá)格列凈可與或不與食物同服。分布達(dá)格列凈蛋白結(jié)合率約為 91%，腎功能不全或肝功能受損不會改變蛋白結(jié)合。代謝達(dá)格列凈在人體主要經(jīng) UGT1A9 介導(dǎo)代謝：CYP 介導(dǎo)的代謝是作用較弱的清除路徑。達(dá)格列凈廣泛代謝，主要形成達(dá)格列凈 3-O-葡糖苷酸(非活性代謝產(chǎn)物)。50 mg14C-達(dá)格列凈劑量中達(dá)格列凈 3-O-葡糖苷酸占 61%，是人血漿中的主要藥物有關(guān)物質(zhì)。消除達(dá)格列凈及相關(guān)代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎消除途徑清除。50 mg14C-達(dá)格列凈單劑量給藥后，總放射性的 75% 和 21% 分別經(jīng)尿液和糞便排出。不到 2% 劑量以原型藥物經(jīng)尿液排出，約 15% 劑量以原型藥物經(jīng)糞便