1、從臨床角度解析PD-(L)1抑制劑第1頁內(nèi)容介紹PD-(L)1單藥臨床數(shù)據(jù)的異同PD-(L)1聯(lián)合化療臨床數(shù)據(jù)的異同PD-(L)1臨床不良反應(yīng)的異同本材料僅代表個人學(xué)術(shù)觀點，僅供學(xué)術(shù)交流之用，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)審批編號: 05-CN-KEY-00367 第2頁PD-(L)1單藥肺癌二線結(jié)果不一樣Brahmer J, et al. N Engl J Med. ;373(2):123-135. Borghaei H, et al. N Engl J Med. ;373(17):1627-1639. Herbst RS, et al. Lancet, ;387(10027):1540-1550. Rit

2、tmeyer A, et al. Lancet. ;389(10066):255-265.Barlesi F, et al. Lancet Oncol. ;19(11):1468-1479. Checkmate 017Checkmate 057Keynote 010OAKJAVELIN Lung 200 研究階段III期III期II/III期III期III期治療方案納武利尤單抗 vs 多西他賽納武利尤單抗 vs 多西他賽帕博利珠單抗(2 mg/kg 或10 mg/kg) vs 多西他賽 Atezolizumab vs 多西他賽Avelumab vs多西他賽樣本量，n272 (135 vs 13

3、7) 582 (292 vs 290) 1033 (344 vs 346 vs 343) 850 (425 vs 425)529 (264 vs 265)PD-L1選擇否否是 (PD-L11%)否是 (PD-L11%)組織學(xué)鱗癌非鱗癌鱗癌和非鱗癌鱗癌和非鱗癌鱗癌和非鱗癌中位OS，月9.2 vs 6.0 12.2 vs 9.410.4 vs 12.7 vs 8.513.8 vs 9.611.4 vs. 10.3HR vs 多西他賽 (P值)0.59(P0.001)0.73(P=0.002)2mg/kg:0.71 (P=0.0008)10 mg/kg: 0.61 (P0.0001)0.73 (P=

4、0.0003)0.90 (P=0.16)成功失敗第3頁PD-1單藥肺癌一線臨床對比: PD-L1高表示人群KEYNOTE-024CheckMate-026(PD-L150%患者亞組)Reck M, et al.N Engl J Med. ;375(19):1823-1833.Carbone DP, et al. N Engl J Med. ;376(25):2415-2426.(PD-L150%)第4頁晚期或轉(zhuǎn)移性，未治療NSCLC PD-L150%無EGFR敏感突變和ALK陽性ECOG PS 1 N=305Pembrolizumab200 mg Q3W治療至疾病進展，不能耐受毒性，研究者決定

5、，或者完成35個周期治療R研究者決定含鉑化療46個周期在疾病進展后可交叉(可選)主要研究終點：PFS 次要研究終點：ORR, OS, 安全性, 耐受性KEYNOTE-024單藥一線，得失參半： KEYNOTE-024 V.S CheckMate-026 主要研究終點：PFS (5% PD-L1+)隨機分層原因：PD-L1表示(5% vs 5%)組織學(xué)類型(鱗癌 vs 非鱗癌) Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=271IV期或復(fù)發(fā)性NSCLC未經(jīng)過系統(tǒng)性治療無能用靶向治療EGFR突變/ALK陽性1% PD-L1a假如腦轉(zhuǎn)移在隨機前最少2周前經(jīng)過治療，允許入組含鉑雙藥化療 (依據(jù)組

6、織類型選擇) 6個周期n=270PD或不能耐受毒性PD前48周每6周進行影像學(xué)評定，之后每12周進行評定交叉至nivolumabc (可選)R1:1次要研究終點：PFS (1% PD-L1+)OS (1% PD-L1+ and 5% PD-L1+)ORR (5% PD-L1+) CheckMate 026 第5頁KEYNOTE-024 V.S CheckMate-026：主要終點PFSKEYNOTE-0241CheckMate-0262Reck M, et al.N Engl J Med. ;375(19):1823-1833.Carbone DP, et al. N Engl J Med.

7、;376(25):2415-2426.帕博利珠單抗一線治療PD-L150%晚期NSCLC患者PFS顯著優(yōu)于單純化療納武利尤單抗一線治療PD-L150%晚期NSCLC患者PFS與單純化療無統(tǒng)計學(xué)差異第6頁KEYNOTE-024 V.S CheckMate-026 ：次要終點OSKEYNOTE-0241CheckMate-0262Reck M, et al.N Engl J Med. ;375(19):1823-1833.Carbone DP, et al. N Engl J Med. ;376(25):2415-2426.帕博利珠單抗一線治療PD-L150%晚期NSCLC患者OS顯著優(yōu)于單純化療

8、納武利尤單抗一線治療PD-L150%晚期NSCLC患者OS與單純化療無統(tǒng)計學(xué)差異第7頁PD-(L)1單藥肺癌一線臨床對比: PD-L1 1%KEYNOTE-042CheckMate-026Presented By Gilberto Lopes at ASCO Annual Meeting Carbone DP, et al. N Engl J Med. ;376(25):2415-2426.(PD-L11%)(PD-L11%)第8頁KEYNOTE-042 V.S CheckMate-026 ：OS區(qū)分KEYNOTE-0421CheckMate-0262Presented By Gilberto

9、 Lopes at ASCO Annual Meeting Carbone DP, et al. N Engl J Med. ;376(25):2415-2426.帕博利珠單抗一線治療PD-L11%晚期NSCLC患者OS顯著優(yōu)于單純化療納武利尤單抗一線治療PD-L11%或5%晚期NSCLC患者OS與單純化療無統(tǒng)計學(xué)差異TPS1%事件HR（95% CI）P值帕博利珠單抗371(58.2%)0.81(0.71-0.93)0.0018化療438(68.8%)中位數(shù)（95% CI）16.7月（13.9-19.7）12.1月（11.3-13.3）第9頁內(nèi)容介紹PD-(L)1單藥臨床數(shù)據(jù)的異同PD-(L)

10、1聯(lián)合化療臨床數(shù)據(jù)的異同PD-(L)1臨床不良反應(yīng)的異同第10頁免疫聯(lián)合治療肺癌一線結(jié)果不一樣: All ComerKEYNOTE-407IMPOWER 131KEYNOTE-189IMPOWER 132鱗癌非鱗癌第11頁一線聯(lián)合化療: 類似試驗設(shè)計，不類似試驗結(jié)果研究名研究描述OS PFS鱗癌, 驅(qū)動基因陰性，不受PD-L1表示限制KEYNOTE-407Pembrolizumab +含鉑雙藥化療 (鱗癌)*IMpower131Atezolizumab +含鉑雙藥化療 (鱗癌，PTX/nab-PTX)*非鱗癌, 驅(qū)動基因陰性，不受PD-L1表示限制KEYNOTE-189Pembrolizuma

11、b +含鉑雙藥化療 (非鱗癌)*IMpower132Atezolizumab +含鉑雙藥化療 (非鱗癌，PEM)*IMpower150Atezolizumab + 含鉑雙藥化療+Avastin (非鱗癌，TC)*有統(tǒng)計學(xué)差異第12頁A組Atezolizumab 1200 mg IV q3w + 卡鉑 AUC 6 IV q3w + 紫杉醇醇 200 mg/m2 IV q3w4 或6個周期Atezolizumab1200 mg IV q3wC組 (對照組)卡鉑AUC 6 IV q3w + 白蛋白紫杉醇100 mg/m2 IV q3w4 或6個周期最正確治療支持生存隨訪(中位17.1個月)既往未接收

12、過化療IV期鱗狀NSCLCECOG PS 0-1任何PD-L1 IHC狀態(tài)分層原因：性別PD-L1 IHC表示肝轉(zhuǎn)移N = 1021R1:1:1B組Atezolizumab 1200 mg IV q3w + 卡鉑AUC 6 IV q3w + 白蛋白紫杉醇100 mg/m2 IV q3w4或6個周期Atezolizumab1200 mg IV q3w 維持治療(不允許交叉) Atezolizumab治療直至疾病進展(依據(jù)RECIST v1.1標準評價)或臨床獲益消失 直至疾病進展(依據(jù)RECIST v1.1標準評價)主要終點：研究者依據(jù)RECIST v1.1標準評定ITT治療人群PFSOS(IT

13、T)次要終點：PD-L1亞組PFS和OSORR，DOR；安全性KEYNOTE-407 vs. IMpower131：研究設(shè)計免疫治療聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC患者IMpower1312KEYNOTE-4071帕博利珠單抗 200mg Q3W + 卡鉑 AUC6 Q3W + 紫杉醇 200mg/m2 Q3W 或 白蛋白紫杉醇 100mg/m2 Q1W 4個療程(每療程3周)撫慰劑(生理鹽水)Q3W + 卡鉑 AUC6 Q3W + 紫杉醇 200mg/m2 Q3W 或 白蛋白紫杉醇 100mg/m2 Q1W 4個療程(每療程3周)R(1:1)主要入組標準未治療過IV期鱗狀細胞非小細胞肺癌E

14、COG PS 0或1分提供標本行PD-L1檢測無癥狀性腦轉(zhuǎn)移無需要全身性激素治療肺炎帕博利珠單抗200mg Q3W最多31個療程撫慰劑(生理鹽水)Q3W 最多31個療程能夠選擇交叉帕博利珠單抗 200mg Q3W最多35個療程PD主要終點：OS和PFS(中心評定)中位隨訪：7.8個月1.Paz-Ares L, et al. N Engl J Med. ;379(21):2040-2051. 2.Jotte RM, et al. Clin Oncol ; 36(18 Suppl): LBA9000.第13頁中位OS：15.9個月(95%CI 13.2-未到達) vs. 11.3個月(95%CI

15、9.5-14.8) Patients Who Survived (%)KEYNOTE-407 vs. IMpower131 ：似乎KEYNOTE-407在OS獲益方面更勝一籌1.Paz-Ares L, et al. N Engl J Med. ;379(21):2040-2051. 2.Jotte RM, et al. Clin Oncol ; 36(18 Suppl): LBA9000.KEYNOTE-4071Overall Survival (%)帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC患者OS顯著優(yōu)于單純化療Atezolizumab聯(lián)合化療一線治療晚期鱗狀NSCLC患者OS與單純化

16、療無統(tǒng)計學(xué)差異IMpower1312中位隨訪7.8個月中位隨訪17.1個月第14頁KEYNOTE-407 vs. IMpower131 ：PD-L1 表示與各亞組患者OS獲益KEYNOTE-4071IMpower-1312HR,0.61(0.38-0.98)HR,0.57(0.36-0.90)HR,0.64(0.37-1.10)OS (%)OS (%)OS (%)CnP(n=48)Atezo+CnP(n=53)CnP(n=121)Atezo+CnP(n=129)CnP(n=171)Atezo+CnP(n=160)PD-L1高表示TC3或者IC3PD-L1低表示TC1/2或者IC1/2PD-L1

17、陰性TC0或者IC00.56(0.32, 0.99)1.34(0.95, 1.90)0.86(0.65, 1.15)TPS1%TPS 1-49%TPS50%1.Presented By Luis Paz-Ares at ASCO Annual Meeting 2. Jotte RM, et al. Clin Oncol ; 36(18 Suppl): LBA9000.不論PD-L1表示情況怎樣，全部患者均可獲益PD-L1低表示和陰性亞組OS當(dāng)前無統(tǒng)計學(xué)差異第15頁KEYNOTE-189 vs. IMpower132：研究設(shè)計免疫治療聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC患者IMpower1322A

18、UC：曲線下面積；Q3W：每三周一次。 a使用PD-L1 免疫組化染色 22C3 pharmDx(試劑盒)評定腫瘤細胞里面PD-L1染色百分比；b假如患者被處于盲態(tài)獨立中心影像學(xué)評價委員會判定為PD(疾病進展)并符合全部安全性標準，則允許交叉至帕博利珠單抗組。主要終點OS(總生存期)PFS(無進展生存期)次要終點緩解率連續(xù)緩解時間安全性探索性終點PD-L1表示對療效影響患者匯報結(jié)果共同主要終點：研究者評價PFS和OS次要終點：研究者評價ORR和DOR、PRO和安全性指標探索性分析：臨床和生物標志物b亞組分析APP, atezolizumab + 卡鉑/順鉑 + 培美曲塞; PP, 卡鉑/順鉑

19、+ 培美曲塞. a Atezolizumab: 1200 mg IV q3w; 卡鉑: AUC 6 mg/mL/分鐘 IV q3w; 順鉑: 75 mg/m2 IV q3w; 培美曲塞: 500 mg/m2 IV q3w. b 含有可評價生物標志物組織并非必須入組條件，60%患者含有可評價生物標志物組織. NCT02657434. 數(shù)據(jù)截止日期：5月22日維持治療PP組a卡鉑 或 順鉑+ 培美曲塞 4或6 個周期培美曲塞a生存隨訪未接收過化療IV期非鱗NSCLC無EGFR或ALK基因突變分層因子：性別吸煙狀態(tài)ECOG PS化療狀態(tài)N = 578R1:1 APP組aAtezolizumab+ 卡

20、鉑 或 順鉑+ 培美曲塞4或6個周期Atezolizumaba + 培美曲塞a維持治療直至PD(依據(jù)RECIST v1.1標準)或臨床獲益消失誘導(dǎo)治療1. Gandhi L, et al. N Engl J Med. ;378(22):2078-2092. 2. F.Barlesi et al, ESMO 帕博利珠單抗 200mg + 培美曲塞 500mg/m2+卡鉑 AUC 5或順鉑 75mg/m2Q3W，共4個周期撫慰劑(生理鹽水) + 培美曲塞 500mg/m2+卡鉑 AUC 5或順鉑 75mg/m2Q3W，共4個周期R(2:1)關(guān)鍵受試者標準未經(jīng)治療IV 期非鱗NSCLC不存在敏感性E

21、GFR或ALK突變ECOG PS 0或1可取得標本以評價PD-L1不伴有癥狀性腦轉(zhuǎn)移不伴有需全身糖皮質(zhì)激素治療肺炎帕博利珠單抗 200mg Q3W 治療至多31個周期 +培美曲塞 500mg/m2Q3W 撫慰劑(生理鹽水)治療至多31個周期 +培美曲塞 500mg/m2Q3W 分層因子PD-L1表示(TPSa1% vs 1%)鉑類(順鉑 vs 卡鉑)吸煙史(無 vs 曾經(jīng)/現(xiàn)在)N=410N=206帕博利珠單抗 200mg Q3W 治療至多35個周期KEYNOTE-1891第16頁KEYNOTE-189 vs. IMpower132：主要終點OS1. Gandhi L, et al. N En

22、gl J Med. ;378(22):2078-2092. 2. F.Barlesi et al, ESMO 13.6 月(95% CI: 11.4, 15.5) 18.1月(95% CI: 13.0, NE) HR, 0.81 (95% CI: 0.64, 1.03)P = 0.0797APPPP12-mo OS, %59.655.4APP, atezolizumab + carboplatin/cisplatin + pemetrexed; PP, carboplatin/cisplatin + pemetrexed.IMpower1322中期分析：OS顯著獲益中期分析：OS未見獲益中位隨

23、訪10.5個月中位隨訪14.8個月帕博利珠單抗聯(lián)合化療撫慰劑聯(lián)合化療12-mo OS, %69.249.4KEYNOTE-1891第17頁內(nèi)容介紹PD-(L)1單藥臨床數(shù)據(jù)的異同PD-(L)1聯(lián)合化療臨床數(shù)據(jù)的異同PD-(L)1臨床不良反應(yīng)的異同第18頁Zhang N, et al. Immunotherapy. ;11(5):429-441. 國外已上市PD-(L)1抑制劑之間不良反應(yīng)雖不完全相同，總體類別無顯著差異第19頁125項試驗8例患者薈萃分析： Nivolumab比pembrolizumab不良事件平均發(fā)生率更高 Nivolumab was associated with high

24、er mean incidences of all-grade adverse events compared with pembrolizumab (odds ratio OR, 1.28; 95%CI, 0.97-1.79) and grade 3 or higher adverse events (OR, 1.30; 95%CI, 0.89-2.00).-4月25號JAMA Oncol 第20頁國產(chǎn)PD-1抑制劑之間不良反應(yīng)存在少許差異ASCO Poster (Abstract 9528) 君實研究編號： HMO-特瑞普利單抗-IbCRP-01 CT13 (NCT03086174)信迪利

25、單抗說明書Huang J, et al. J Clin Oncol.; doi: 10.1200/JCO.35.15_suppl.e15572.已上市未上市特瑞普利單抗信迪利單抗卡瑞利珠單抗(SHR-1210)主要不良反應(yīng)3級發(fā)生率為18.2%主要為蛋白尿、ALT/AST升高、高血壓、高血糖、血膽固醇升高3級發(fā)生率為30.6%主要為肺部感染、貧血、脂肪酶升高、血小板計數(shù)降低、肺炎、中性粒細胞計數(shù)降低等血管瘤發(fā)生率高達79.3%第21頁為何會出現(xiàn)PD-(L)1之間臨床結(jié)果差異？第22頁藥品本身不一樣1檢測方法不一樣2第23頁藥品亞型是否修飾NivolumabIgG4S228P修飾pembroli

26、zumabIgG4S228P修飾SintilimabIgG4修飾未報道JS-001IgG4修飾未報道S228P修飾使PD-1IgG4抗體更穩(wěn)定Brahmer J R, Drake C G, Wollner I, et al. Phase I study of single-agent antiprogrammed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlatesJ. Journal of clinical o

27、ncology, , 28(19): 3167.經(jīng)過將高親和力小鼠抗人PD-1抗體可變區(qū)序列移植到含有穩(wěn)定S228P Fc突變?nèi)薎gG4-同種型框架上產(chǎn)生帕博利珠單抗。帕博利珠單抗在228位用絲氨酸代替脯氨酸，這種突變已被證實能穩(wěn)定鏈間二硫鍵形成，阻止Fab臂交換?？朔薎gG4不穩(wěn)定性引發(fā)免疫治療臨床療效和毒性不可預(yù)測性。Pembrolizumab第24頁PD-1IgG抗體人源化水平-與PD1親和力單抗名稱起源/制備方法類型及修飾抗抗體Nivolumab全人源化/Ultimab轉(zhuǎn)基因小鼠IgG4，S228P修飾4%(有2例中和抗體)Pembrolizumab人源化IgG4，S228P修飾1%

28、Sintilimab全人源化/酵母展示技術(shù)IgG4，修飾未知未報道JS001人源化IgG4，修飾未知未報道 全人源化-犧牲親和力 IgG 糖基化巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、樹突狀細胞表面上表示 甘露糖受體，可識別甘露糖和N-乙酰葡萄胺。第25頁PD1各抗體復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)差異-與PD1親和力An unexpected N-terminal loop in PD-1 dominates binding by nivolumabPembrolizmabNivolumab結(jié)合區(qū)域Fg loop N-loop 結(jié)合面積1774-212621487-1932.52結(jié)協(xié)力3.06pM29pM K藥活性比O藥強 臨床使

29、用O藥劑量大于K藥。第26頁藥品亞型Fc段特征是否修飾親和力(IC50)免疫原性納武利尤單抗IgG4無ADCCCDCS228P修飾2.52nM/2.59nM1/24 出現(xiàn) ADA,與免疫事件無關(guān)帕博利珠單抗IgG4無ADCCCDCS228P修飾0.600nM21天，低劑量組出現(xiàn)ADA信迪利單抗IgG4誘發(fā)ADCCCDC可能性與IgG4抗體相當(dāng)修飾未知4.373/4.494 ug/ml(相當(dāng)于6677/6862nM)幾乎全部動物出現(xiàn)ADA特瑞普利單抗IgG4修飾未知3.0nM/3.1nM10%動物出現(xiàn)ADA國內(nèi)已上市PD-1抑制劑生物學(xué)角度不一樣：差異化分析匯總第27頁藥品本身不一樣1檢測方法不

30、一樣2第28頁PD-L1陽性臨界值和檢測方法不一樣 腫瘤類型藥品檢測類型FDA同意PD-L1檢測PD-L1評分標準PD-L1陽性臨界值NSCLC帕博利珠單抗伴隨Dako(22C3)TPS50%(1線)1%(2線)納武利尤單抗補充Dako(28-8)TPS1%, 5%, 10%Atezolizumab補充Ventana(SP142)TC/IC50%TC或10%ICTPS=腫瘤百分比評分；TC=腫瘤細胞；IC=免疫細胞Savic Prince S, Bubendorf L. Virchows Arch. Sep 1. doi: 10.1007/s00428-018-2445-7. Epub ahe

31、ad of print.Hirsch FR et al. J Thorac Oncol. ;12:208-222.不一樣臨床研究采取不一樣PD-L1 IHC評分系統(tǒng)和表示水平作為陽性臨界值來對基于PD-L1篩選患者亞組進行分層；截至6月，僅帕博利珠單抗處方要求進行伴隨PD-L1 IHC檢測“BLUEPRINT PD-L1 IHC 檢測方法比較項目”表明：SP142 PD-L1檢測試劑盒敏感度低于22C3，28-8和SP263 PD-L1檢測試劑盒第29頁22C3 vs 28-8：28-8有可能遺漏一部分22C3檢測為陽性患者經(jīng)過檢測420例日本NSCLC手術(shù)標本PD-L1表示，對比分析兩種抗體

32、22C3和28-8檢測結(jié)果一致性，依據(jù)1%，25%，50%三個cut-off值對22C3和28-8染色結(jié)果進行分層分析：PD-L11%，22C3組和28-8組無顯著性差異PD-L125%，22C3組顯著高于28-8組PD-L150%，一樣是22C3組顯著高于28-8組Saito T, et al. Lung Cancer. ;125:230-237. PD-L1 cut-offDako 22C3 pharmDxDako 28-8 pharmDxP值1%154例(36.7%)152例(36.2%)0.88625%96例(22.9%)57例(13.6%)0.000650%69例(16.4%)39例

33、(9.3%)0.003不一樣抗體，采取相同cut-off值，檢測結(jié)果可能不一樣，從而可能影響臨床試驗結(jié)果第30頁這么多PD-(L)1，未降臨床怎樣選擇？第31頁第一標準：按照國內(nèi)適應(yīng)證優(yōu)先/yzygj/s7659/09/0ea15475f58a4f36b675cfa4716fa1e4.shtml新型抗腫瘤藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)標準 ()第32頁國內(nèi)已上市PD-(L)1適應(yīng)證一覽表納武利尤單抗中國說明書帕博利珠單抗中國說明書特瑞普利單抗說明書信迪利單抗說明書國內(nèi)適應(yīng)證納武利尤單抗帕博利珠單抗特瑞普利單抗信迪利單抗黑色素瘤非小細胞肺癌(二線)(一線)經(jīng)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤第33頁第二標準：特殊情況下使用/y

34、zygj/s7659/09/0ea15475f58a4f36b675cfa4716fa1e4.shtml特殊情況下使用可參考國外適應(yīng)證或者國內(nèi)外級別高指南：新型抗腫瘤藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)標準 ()第34頁三大PD-(L)1國外適應(yīng)證一覽表納武利尤單抗FDA說明書帕博利珠單抗FDA說明書Atezolizumab FDA說明書國外適應(yīng)證納武利尤單抗帕博利珠單抗Atezolizumab黑色素瘤非小細胞肺癌(二線)(一線和二線)(二線)經(jīng)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤頭頸癌鱗狀細胞癌尿路上皮癌MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或MSI-H/dMMR實體瘤肝細胞癌腎細胞癌胃癌宮頸癌默克細胞癌第35頁NCCN指南推薦地位不一樣NC