1、成人急性髓系白血病診療規(guī)范(2018年版)、概述 白血病(leukemia )是起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，受累細(xì)胞(白血病細(xì)胞)出現(xiàn)增殖失控、分 化障礙、凋亡受阻，大量蓄積于骨髓和其他造血組織，從而抑制骨髓正常造血功能并浸潤(rùn)淋巴結(jié)、肝、脾 等組織器官。白血病的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)兩類，一類是正常造血抑制導(dǎo)致的骨髓衰竭相關(guān)的臨床表現(xiàn)，如 貧血、白細(xì)胞減少導(dǎo)致的感染。另一類是白血病細(xì)胞浸潤(rùn)組織器官引起的臨床表現(xiàn)，如肝脾腫大、綠色瘤 白血病的診斷主要是依賴骨髓涂片計(jì)數(shù)原始細(xì)胞比例。白血病的分型早期主要是依賴細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化 學(xué)染色，目前白血病的分型主要是以流式細(xì)胞儀為基礎(chǔ)的免疫學(xué)。遺傳學(xué)信息主

2、要用于白血病患者的診斷 分型和預(yù)后判斷。根據(jù)白血病細(xì)胞的分化程度和自然病程，將白血病分為急性和慢性兩大類。急性白血病(acute leukemia ,AL)細(xì)胞的分化停滯于早期階段，多為原始細(xì)胞和早期幼稚細(xì)胞，病情發(fā)展迅速，自然病程僅數(shù)月。慢性 白血病(chronic leukemia , CL)細(xì)胞的分化停滯于晚期階段，多為較成熟細(xì)胞或成熟細(xì)胞，病情相對(duì)緩 慢，自然病程可達(dá)數(shù)年。根據(jù)主要受累的細(xì)胞系列可將急性白血病分為急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia , ALL )和急性髓系白血病( acute myeloid leukemia , AML )。慢

3、性白血病則分為慢性髓性白血病，常稱為慢性 粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia , CML )、慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia , CLL )及少見類型的白血病。目前按照WHO 造血系統(tǒng)和淋巴組織腫瘤分類，CLL與小淋巴細(xì)胞淋巴瘤為一類疾病，所以CLL的診療規(guī)范歸入淋巴瘤部分。臨床上白血病的分類主要有兩大標(biāo)準(zhǔn)，一個(gè)是FAB標(biāo)準(zhǔn)，臨床重要性逐漸下降，見表 1。FAB標(biāo)準(zhǔn)將原始細(xì)胞30%作為急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，按照細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞化學(xué)染色分為AML和ALL , AML分為M0M7型，ALL分為L(zhǎng)1、L2和L3型。由于 ALL的

4、FAB分型在臨床已經(jīng)不再使用，這里就不做介紹。另一診斷分型標(biāo)準(zhǔn)是較新的WHO標(biāo)準(zhǔn)，見表 2和表3。WHO將原始細(xì)胞20%作為急性白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將 AML和ALL的細(xì)胞形態(tài)學(xué)-免疫學(xué)-細(xì)胞遺傳學(xué)-分子生物學(xué)特征納入，形成了 MICM 分型。WHO(2016 )分類方案中對(duì)診斷AML時(shí)原始細(xì)胞計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了明確，原始細(xì)胞百分比是指原始細(xì)胞占所有骨髓有核細(xì)胞的百分比。表1 : AML的FAB分型表 2 : AML 的 WHO 分型（2016 ）對(duì)于本病的治療按照作用機(jī)制大致可以分為幾類：傳統(tǒng)化療，包括慈環(huán)、抗代謝藥物及烷化劑等；誘 導(dǎo)分化治療，以用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的全反式維甲酸和亞神酸為代

5、表；造血干細(xì)胞移植；分子靶向治療，以用于慢性粒細(xì)胞白血病的伊馬替尼為代表；免疫治療，包括用于成熟B淋巴細(xì)胞腫瘤治療的CD20單抗的抗體免疫治療，還有近年新興的CART細(xì)胞免疫治療。二、急性髓系白血病(一) 臨床表現(xiàn) 正常造血功能受抑制表現(xiàn).貧血 少數(shù)患者因病程短可無(wú)貧血，多數(shù)患者就診時(shí)已有貧血。.發(fā)熱 白血病本身可以發(fā)熱，但發(fā)熱往往提示有繼發(fā)感染。.出血 主要為皮膚和黏膜出血，也可見消化道、呼吸道、泌尿道、眼底甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，嚴(yán)重時(shí)威脅生命。急性早幼粒細(xì)胞白血病( AML-M3 , APL )因并發(fā) DIC而出現(xiàn)全身廣泛性出血。 白血病增殖浸潤(rùn)的表現(xiàn).肝、脾淋巴結(jié)腫大：AML較ALL少見

6、。.骨骼和關(guān)節(jié)：急性白血病常有胸骨下段局部壓痛和骨關(guān)節(jié)疼痛。發(fā)生骨髓壞死時(shí)，可引起骨骼劇痛。.粒細(xì)胞肉瘤 2%-14% AML患者出現(xiàn)粒細(xì)胞肉瘤( granulocytic sarcoma ),又稱綠色瘤。常累及骨膜，以眼眶部位最常見，可引起眼球突出、復(fù)視或失明。.口腔和皮膚：常見于急性單核細(xì)胞白血病，是由于白血病細(xì)胞浸潤(rùn)出現(xiàn)牙齦增生、腫脹，皮膚出現(xiàn)局限 性或彌漫性紫色突起硬結(jié)或斑塊。.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL ) : AML 以t (8; 21 ) /AML、inv (16) /AML、M4 和M5多見。臨床上輕者表現(xiàn)為頭痛、頭暈，重者有嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直，甚至抽搐、昏迷?？赡艽嬖谝暼轭^水腫

7、、視網(wǎng)膜出血、 顱神經(jīng)麻痹，常侵及軟腦膜，腦實(shí)質(zhì)損傷少見。(二)實(shí)驗(yàn)室檢查.血常規(guī)血常規(guī)可見貧血、血小板減少，白細(xì)胞數(shù)目可高可低。血涂片分類檢查可見數(shù)量不等的原始和幼稚細(xì)胞。.骨髓象骨髓增生多明顯活躍或極度活躍，也可以增生減低。少數(shù)甚至骨髓“干抽”，主要見于白血病細(xì)胞顯著增高，或合并骨髓纖維化的患者，需骨髓活檢明確診斷。Auer小體是急性髓系白血病的特征。.細(xì)胞化學(xué)細(xì)胞化學(xué)染色是形態(tài)診斷的重要組成部分?？梢杂糜阼b別AML和ALL,常見反應(yīng)見表 4。近年隨著流式細(xì)胞免疫表型的廣泛開展，逐漸被免疫表型代替。表3急性白血病的細(xì)胞化學(xué)染色.免疫學(xué)檢查流式細(xì)胞儀的免疫學(xué)檢查主要用于急性白血病的分型，按照

8、WHO標(biāo)準(zhǔn)對(duì) AML和ALL鑒別診斷。.染色體核型和分子生物學(xué)檢查主要用于檢查白血病的遺傳學(xué)異常，用于診斷分型和預(yù)后評(píng)估。表4 : AML患者的預(yù)后危險(xiǎn)度注：*:這些異常如果發(fā)生于預(yù)后良好組時(shí)，不應(yīng)作為不良預(yù)后標(biāo)志。DNMT3a , RNA 剪接染色質(zhì)修飾基因突變( SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2, EZH2, BCOR, STAG2 )，這 幾種基因突變?cè)谕瑫r(shí)不伴有t(8;21)(q22 ; q22)、inv(16)(p13q22) 或 t(16 ; 16)(p13 ; q22)或 t(15 ; 17)(q22 ; q12 )時(shí)，預(yù)后不良。.血液生化改變血清尿酸濃度增高

9、，特別在化療期間，尿酸排泄量增加。血清乳酸脫氫酶(LDH )可增高。.腦脊液檢查出現(xiàn)CNSL時(shí)，腦脊液壓力升高，白細(xì)胞數(shù)增加，蛋白質(zhì)增多，糖定量減少，涂片中可找到白血病細(xì)胞。(三)鑒別診斷根據(jù)外周血或者骨髓中原始細(xì)胞20% ,診斷白血病一般不難。進(jìn)一步根據(jù)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)，尤其是流式免疫表型確定為急性髓系白血病。初診患者應(yīng)盡力獲得全面的MICM 分型資料，以全面評(píng)價(jià)預(yù)后，利于治療方案的制定。應(yīng)注意排除下述疾病類白血病反應(yīng)：類白血病反應(yīng)表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞增多，血涂片可見中、晚幼粒細(xì)胞；骨髓粒系左移，有 時(shí)原始細(xì)胞增多。但類白血病反應(yīng)多有原發(fā)病，血液學(xué)異常指標(biāo)隨原發(fā)病的好轉(zhuǎn)而恢復(fù)。骨髓增生異常綜合征

10、：表現(xiàn)為血細(xì)胞減少（尤其是白細(xì)胞減少）的AML患者需與骨髓增生異常綜合征相鑒別。主要鑒別點(diǎn)在于，骨髓增生異常綜合征原始細(xì)胞小于20% , 一般沒(méi)有脾、淋巴結(jié)腫大及其他浸潤(rùn)癥狀。再生障礙性貧血：表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，骨髓增生減低的患者需與該病鑒別。該病原始細(xì)胞少見，無(wú)肝脾腫大。其他原因引起的白細(xì)胞異常：EB病毒感染如傳染性單核細(xì)胞增多癥，百日咳、傳染性淋巴細(xì)胞增多癥、風(fēng)疹等病毒感染時(shí)及幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，也可表現(xiàn)為發(fā)熱、脾淋巴結(jié)腺體腫大或全血細(xì)胞減少。但此類疾病病程短呈良性經(jīng)過(guò)，骨髓象原始幼稚細(xì)胞均不增多。巨幼細(xì)胞性貧血：巨幼細(xì)胞性貧血有時(shí)可與紅白血病混淆。但前者骨髓中原始細(xì)胞不增多、幼粒細(xì)胞PAS

11、反應(yīng)常為陰性。三、急性髓系白血病的治療確診后，應(yīng)根據(jù)患者意愿和疾病特點(diǎn)，進(jìn)行綜合治療。（一）支持治療.高白細(xì)胞血癥的處理：化療前預(yù)處理一一AML應(yīng)用羥基月尿或阿糖胞甘降低白細(xì)胞水平。外周血白細(xì)胞數(shù)增高（尤其是100 X109/L）時(shí)，患者可產(chǎn)生白細(xì)胞淤滯，表現(xiàn)為呼吸困難，甚至呼吸窘迫、反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)不清、顱內(nèi)出血等。除 APL外，可采用白細(xì)胞分離術(shù)清除過(guò)高的白細(xì)胞，同時(shí)給予化療藥物和水化，并預(yù)防高尿酸血癥及電解質(zhì)紊亂，給予血制品積極糾正凝血異常。.防治感染：白血病患者常伴有粒細(xì)胞減少，應(yīng)注意口腔、鼻腔及肛周護(hù)理?；?、放療后，粒細(xì)胞缺乏將持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，可住層流病房?；熀罂墒褂昧＜?xì)胞集落刺激因

12、子（G-CSF ）促進(jìn)粒細(xì)胞恢復(fù)。發(fā)熱應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，并及時(shí)予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。.成分輸血：嚴(yán)重貧血可吸氧、輸濃縮紅細(xì)胞。血小板計(jì)數(shù)過(guò)低時(shí)，需輸注單采血小板懸液，維持血小板計(jì)數(shù) 10 X109/L，合并發(fā)熱感染時(shí)應(yīng)維持血小板計(jì)數(shù) 20 X109/L 。.防治尿酸性腎?。河捎诎籽〖?xì)胞大量破壞，特別在化療時(shí)，血清和尿中尿酸濃度增高，積聚在腎小管， 引起阻塞而發(fā)生尿酸性腎病。應(yīng)適量輸液飲水，堿化尿液，可給予別喋醇抑制尿酸形成。.出凝血障礙的糾正：患者因血小板減少或合并感染，可引起凝血功能紊亂，嚴(yán)重者可并發(fā)DIC ,尤其是APL。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出凝血時(shí)間、適當(dāng)補(bǔ)充凝血因子。（二）聯(lián)合化療1.A

13、ML（非APL）的誘導(dǎo)緩解治療：目前初治成人非APL的AML誘導(dǎo)治療方案的組成以慈環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞昔為基礎(chǔ)，常用的有去甲氧柔紅霉素（ IDA ）或柔紅霉素（DNR ）聯(lián)合阿糖胞昔（Ara-C ）組成的IA/DA（3+7 ）方案，具體劑量需要根據(jù)患者的病情決定。同時(shí)，隨著近年新藥的研發(fā)，AML的誘導(dǎo)治療也可以在3+7方案的基礎(chǔ)上加用其他藥物，如目前美國(guó)已經(jīng)上市的米喋妥林（midostaurin ）和靶向 CD33的免疫毒素GO單抗。此外，柔紅霉素和阿糖胞甘的脂質(zhì)體混合物CPX351也可以用于 AML的誘導(dǎo)治療。目前國(guó)內(nèi)2017年AML治療指南推薦年齡 40 X109/L ;中危組一 WBC V

14、10X109/L 且PLTV40 X109/L ;高危組一 WBC 10 X109/L 。目前常常把低危組和中危組放 在一起作為低危組，治療策略相同。由于APL的出血傾向，往往由于出血導(dǎo)致早期死亡。因此，對(duì)于疑診APL的患者，應(yīng)先按 APL治療(如口服ATRA治療)，待明確診斷后再調(diào)整診療方案。2018年中國(guó)APL診療指南的推薦方案如下。.中低危組APL(1)可采用全反式維甲酸(ATRA )聯(lián)合神劑的治療方案誘導(dǎo)治療：ATRA 25 mg/ ( m2 d )同時(shí)聯(lián)合三氧化二神簡(jiǎn)稱亞神酸，0.16mg/ ( kg d )或復(fù)方黃黛片(60mg/ (kg d),直到完全緩解( CR)。鞏固治療：A

15、TRA 25 mg/ (m2 d) X2周，間歇2周，為1個(gè)療程，共 7個(gè)療程。亞神酸 0.16 mg/ ( kg d ) 或者復(fù)方黃黛片60 mg/ ( kg d) X4周，間歇4周，為1個(gè)療程，共 4個(gè)療程?？傆?jì)約7個(gè)月。維持治療可用，也可不用。(2)維甲酸+神劑+化療的治療方案誘導(dǎo)治療：ATRA 25mg/(m2 d)聯(lián)合亞神酸 0.16 mg/ (kg d)或復(fù)方黃黛片60 mg/ (kg d),直到CR。鞏固治療(23個(gè)療程)：可選方案： HA方案:高三尖杉酯堿( HHT ) 2 mg/ ( m2 d ),第17天； Ara-C100 mg/(m2 d),第 15 天。 MA 方案：

16、米托慈醍(MIT ) 6-8 mg/(m2 d)，第13 天；Ara-C100 mg/( m2 d),第 15 天。 DA 方案：柔紅霉素(DNR ) 40 mg/(m2 d),第13 天；Ara-C 100 mg/( m2 d ),第 15 天。 IA 方案：去甲氧柔紅霉素( IDA) 8 mg/ (m2 d)，第 13 天；Ara-C 100 mg/(m2 d),第15天。若第3次鞏固化療后未達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰， 可加用IDA8 mg/ (m2 d),第13天和Ara-C (1.0 g/m2 ，每12小時(shí)1次，第13天)。必須達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰后方可開始維持治 療。維持治療：每 3個(gè)月為1個(gè)周期，

17、第 1個(gè)月：ATRA : 25 mg/ (m2 d) X14天，間歇14天；第2個(gè)月和 第3個(gè)月：亞神酸 0.16mg/(kg d)或復(fù)方黃黛片 60mg/(kg d) X14天，間歇14 d 。完成8個(gè)周期，維持治療期總計(jì)約 2年。.高危組APL(1)維甲酸+神劑+化療誘導(dǎo)治療繼之鞏固、維持治療。誘導(dǎo)治療：ATRA25 mg/ ( m2 d)聯(lián)合亞神酸0.16 mg/ (kg d)或復(fù)方黃黛片 60 mg/ (kg d),直到CR; DNR 45mg/(m2 d)或 IDA 8 mg/ (m2 d) 第 13 天。鞏固治療(3個(gè)療程)可選用以下方案： HA 方案：HHT 2 mg/ (m2

18、d),第17 天；Ara-C 100mg/ (m2 d),第15天。 MA 方案：MIT 6-8 mg/ (m2 d),第 13 天；Ara-C 100 mg/ (m2 d)，第 15 天。 DA 方案：DNR 45mg/( m2 d),第 13 天；Ara-C 100 mg/ (m2 d)，第 15 天。 IA 方案：IDA 8 mg/ (m2 d),第13天；Ara-C 100 mg/ (m2d),第15天。若第3次鞏固化療后未達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰，可加用IDA8mg/(m2 d),第13天和Ara-C (1.0 g/m2 ,每12小時(shí)1、次,第13天)。必須達(dá)到分子學(xué)轉(zhuǎn)陰后方可 開始維持治療。

19、維持治療：每 3個(gè)月為1個(gè)周期，第 1個(gè)月：ATRA : 25 mg/ (m2 d) X 14天，間歇14天；第2個(gè)月 和第3個(gè)月：亞神酸 0.16 mg/ ( kg d )或復(fù)方黃黛片 60 mg/ ( kg d ) X14天，間歇14天。完成 8個(gè)周 期，維持治療期總計(jì)約 2年。(2)維甲酸+神劑+誘導(dǎo)、鞏固、維持治療。誘導(dǎo)治療： ATRA 25 mg/ ( m2 d ),第 136 天；亞神酸 0.16 mg/ ( kg d ),第 936 天；IDA 6-12 mg/ (m2 d),靜脈注射，第 2、4、6、8天。鞏固治療(2個(gè)療程)： ATRA 25 mg/ (m2 d),第128

20、天+亞神酸 0.16mg/(kg d),第 128天； ATRA 25 mg/ (m2 d),第 17、1521、2935 天 + 亞神酸 0.16mg/(kg d),第 15、8-12、1519、2226、2933 天。維持治療(2年)：每 3個(gè)月為1個(gè)周期：ATRA ： 25 mg/ (m2 d),第114 天；6-MP 50-90 mg/(m2 d),第1590 天；MTX 515 mg/m2 ，每周1次，共11次。共8個(gè)周期，維持治療期總計(jì)約2年余。建議采用定量 PCR監(jiān)測(cè)骨髓 PML-RAR a轉(zhuǎn)錄本水平，治療期間建議 23個(gè)月進(jìn)行1次分子學(xué)反應(yīng)評(píng)估， 持續(xù)監(jiān)測(cè)2年。上述融合基因持續(xù)陰性者繼續(xù)維持治療，融合基因陽(yáng)性者4周內(nèi)復(fù)查。復(fù)查陰性者繼續(xù)維持治療，確實(shí)陽(yáng)性者按復(fù)發(fā)處理。流式細(xì)胞術(shù)因?qū)τ贏PL的MRD敏感性顯著小于定量PCR,因此不建議單純采用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)APL進(jìn)彳T MRD監(jiān)測(cè)。在APL誘導(dǎo)治療過(guò)程中，為了減少出血的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)維持PLT3050 X109/L ,纖維蛋白原1.5g/L 。另外需警惕出現(xiàn)誘導(dǎo)分化綜合征：主要表現(xiàn)為不明原因發(fā)熱、呼吸困難、胸腔或心包積液、肺部浸潤(rùn)、腎臟衰 竭、低血壓、體重增加5 kg ,符合23個(gè)者屬于輕度分化綜合征，符合4個(gè)或更多個(gè)者屬于重度分化綜合征。分化綜合征的發(fā)生通常發(fā)生于初