1、基于感染危險(xiǎn)分層血液科抗真菌治療理念及臨床實(shí)踐第1頁提 綱為何分層？1怎么分層？2分層理念實(shí)踐應(yīng)用？3第2頁血液病是一組異質(zhì)性疾病，發(fā)生IFD風(fēng)險(xiǎn)不盡相同1. ONCOLOGY ;15(3):351-369疾病IFI發(fā)生率骨髓移植20-30%急性白血病20-30%淋巴瘤10-20%實(shí)體腫瘤1-5%1960s/1970s研究中IFI發(fā)生率1注：因?yàn)榛熕幒椭С种委熅薮筮M(jìn)步，上述數(shù)據(jù)不能反應(yīng)當(dāng)前某種疾病發(fā)生IFD風(fēng)險(xiǎn)。但正因如此，卻能夠反應(yīng)在缺乏相關(guān)治療情況下，疾病本身發(fā)生IFD風(fēng)險(xiǎn)。SEIFEM-研究中IFI發(fā)生率21999-在意大利18個(gè)血液中心進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，共包含11802名新診療惡性

2、血液病患者。2. Haematologica ; 91:1068-1075第3頁中國(guó)：IFD發(fā)生率在不一樣疾病人群中有所不一樣血液化療患者IFI發(fā)生率1CAESAR研究：在中國(guó)35個(gè)血液中心進(jìn)行前瞻性、多中心、觀察性研究。共入選4192名患者（4889個(gè)化療療程），平均40.7歲Tumour Biol. ;36(2):757-767; 移植患者IFI發(fā)生率22. Clin Microbiol Infect.;18(10):997-1003; 同胞相合移植單倍體移植北京大學(xué)人民醫(yī)院進(jìn)行單中心研究：-共入選連續(xù)1042名患者，其中390名接收同胞相合移植，652名接收單倍體移植。IFD總體發(fā)生率為

3、5.8%。P=0.007第4頁血液病患者中影響IFD發(fā)生率其它危險(xiǎn)原因Ann N Y Acad Sci. ;1272:23-30基礎(chǔ)疾病惡性血液病allo-HSCT與基礎(chǔ)疾病相關(guān)原因其它環(huán)境原因先天免疫狀態(tài)氣候房屋裝修居住條件吸煙或大麻污染食物或香料寵物、盆栽植物及園藝住院期間無HEPA過濾空氣糖尿病鐵過剩創(chuàng)傷、燒傷腎功效損傷代謝性酸中毒既往有呼吸系統(tǒng)疾病中性粒細(xì)胞降低癌癥進(jìn)展GVHD化療激素T細(xì)胞抑制劑Toll樣受體多態(tài)性C型凝集素受體多態(tài)性甘露糖結(jié)合凝集素多態(tài)性血纖維蛋白溶酶原多態(tài)性其它多態(tài)性？第5頁中國(guó)惡性血液病化療患者中發(fā)生IFI高危原因（CAESAR研究，）Tumour Biol.

4、;36(2):757-767; CAESAR研究：在中國(guó)35個(gè)血液中心進(jìn)行前瞻性、多中心、觀察性研究。共入選4192名患者（4889個(gè)化療療程），平均40.7歲性別粒缺程度既往IFI史基礎(chǔ)疾病化療階段留置靜脈導(dǎo)管白蛋白真菌預(yù)防治療第6頁因?yàn)榛A(chǔ)疾病及其他因素影響，不一樣血液病患者發(fā)生IFD風(fēng)險(xiǎn)不盡相同。鑒于IFD臨床預(yù)后不佳，有必要正確評(píng)估血液病患者IFD風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于血液病患者IFD“高危原因”認(rèn)識(shí)：怎樣應(yīng)用？臨床中，盡管也有感染風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，不過主觀性較強(qiáng)；當(dāng)前，推行基于感染風(fēng)險(xiǎn)IFD分層治療策略，有利于規(guī)范化對(duì)患者進(jìn)行管理。第7頁基于感染危險(xiǎn)分層血液科抗真菌治療理念備受關(guān)注Risk strati

5、fication is a recommended starting point for managing patients with fever and neutropenia.危險(xiǎn)分層是粒缺伴發(fā)燒患者臨床管理起點(diǎn)Br J Haematol. ;110(2):273-284Ann N Y Acad Sci. ;1272:23-30PLoS One. ;8(9):e75531Clinical Infectious Diseases ;52(4):e56e93第8頁 Blood文章：針對(duì)急性白血病患者提出基于IFD感染危險(xiǎn)分層治療理念Blood.;124(26):3858-3869Blood雜志

6、“How I Treat”系列（12月）；巴西里約熱內(nèi)盧聯(lián)邦大學(xué)醫(yī)院Nucci M教授和美國(guó)辛辛那提大學(xué)血液/腫瘤科Elias Anaissie教授分享了“急性白血病患者怎樣治療IFD”臨床經(jīng)驗(yàn)，包含：急性白血病患者發(fā)生IFD新危險(xiǎn)分層；關(guān)于預(yù)防、診療、治療動(dòng)態(tài)策略；強(qiáng)調(diào)預(yù)處理及治療后15天早期、個(gè)性化干預(yù)；第9頁急性白血病患者發(fā)生IFD風(fēng)險(xiǎn)（預(yù)處理）Blood.;124(26):3858-3869免疫抑制狀態(tài)白血病相關(guān)達(dá)CR可能性低AML：細(xì)胞遺傳學(xué)/基因突變譜不利；WBC50000/L；繼發(fā)性白血??；MDS或既往血液病6個(gè)月ALL：細(xì)胞遺傳突變譜差；WBC 30000/L；免疫分型基線中性

7、粒細(xì)胞降低：ANC第一次誘導(dǎo)鞏固治療相關(guān)糖皮質(zhì)激素：強(qiáng)松1mg/kg/d或等效劑量，3周高度細(xì)胞毒性化療方案：因?yàn)榭焖傺h(huán)化療療程造成骨髓毒性累積宿主相關(guān)年紀(jì)：65歲（AML）或35歲（ALL）；唐氏綜合癥免疫多態(tài)性；抗腫瘤藥品藥品基因組學(xué)器官功效障礙高共病得分和高e-TRM風(fēng)險(xiǎn)慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染普通狀態(tài)差ECOG/WHO評(píng)分、生理狀態(tài)、貯備能力、日?；顒?dòng)、行走速度等高血糖：血糖200mg/dL，2周病原真菌暴露既往曲霉病氣道曲霉菌定植房間無HEPA過濾房屋裝修房間無預(yù)防性用水e-TRM：早期治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)第10頁急性白血病患者發(fā)生IFD風(fēng)險(xiǎn)（治療后15天）Blood.;1

8、24(26):3858-3869免疫抑制狀態(tài)嚴(yán)重且連續(xù)中性粒細(xì)胞降低（ANC10天）預(yù)期可能存在嚴(yán)重且連續(xù)中性粒細(xì)胞降低AML：低CR可能性、治療后第15天骨髓原始粒細(xì)胞5%，誘導(dǎo)期結(jié)束未達(dá)CRALL：4周未達(dá)CR，MRD連續(xù)存在白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常時(shí)淋巴細(xì)胞連續(xù)降低：細(xì)胞數(shù)300/L器官功效障礙口腔粘膜炎：嚴(yán)重，3級(jí)，7天，尤其是累計(jì)下消化道病原真菌暴露一些同預(yù)處理時(shí)期情況念珠菌多部位定植中心靜脈置管第11頁提 綱怎么分層？2第12頁提出血液病患者發(fā)生IFI危險(xiǎn)分層高危中性粒細(xì)胞3周；或5周非血緣、或不相合BMTGVHD激素1mg/kg伴中性粒細(xì)胞1周激素2mg/kg，連續(xù)2周大劑量阿

9、糖胞苷化療氟達(dá)拉濱？高度中危真菌定植大于一處，同時(shí)粒缺0.1-0.5x109/L，連續(xù)3-5周AML全身放療家族異基因供者BMT低度中危粒缺0.1-0.5x109/L，連續(xù)3周抗生素+淋巴細(xì)胞降低40歲2. 高危職業(yè)重復(fù)暴露于真菌孢子職業(yè)3. 吸煙煙草或大麻4. 既往有IMD病史45. 糖尿病6. 高劑量激素治療住院前30天內(nèi)0.5mg/kg/日7. 基礎(chǔ)疾病AML、MDS或AA8. 疾病狀態(tài)基礎(chǔ)疾病未部分或完全緩解39. 高風(fēng)險(xiǎn)化療住院因AML/MDS、嚴(yán)重AA或allo-HSCT化療10. 粒缺連續(xù)住院前或化療后中性粒細(xì)胞10天411. 淋巴細(xì)胞降低或功效受損CD4+計(jì)數(shù)50/L，或all

10、o-HSCT患者接收環(huán)孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治療212. 移植后嚴(yán)重急性GVHD13. 入院時(shí)嚴(yán)重慢性GVHD14. 住院時(shí)嚴(yán)重口腔粘膜炎WHO標(biāo)準(zhǔn)3或4級(jí)15. 巨細(xì)胞病毒感染16. 病房無HEPA過濾17. 入住近期裝修病房經(jīng)過多元回歸分析，得到與IMD相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)原因加權(quán)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分PLoS One Sep 26;8(9):e75531第16頁以6為評(píng)分切點(diǎn)可有效區(qū)分IMD低風(fēng)險(xiǎn)(5%)患者PLoS One Sep 26;8(9):e75531IMD發(fā)生率（%）P10%)中性粒細(xì)胞3周；或5周非血緣、不相合或臍帶血HSCTGVHD激素1mg/kg伴中性粒細(xì)胞1周激素2mg/kg，連

11、續(xù)2周大劑量阿糖胞苷化療在高度難治性CLL或低度淋巴瘤患者中使用氟達(dá)拉濱在高度難治性CLL或淋巴瘤患者中使用阿倫單抗ALLAML誘導(dǎo)緩解或再次誘導(dǎo)急性白血病或MDS嚴(yán)重GVHD：激素依賴，或難治；或Grade 3或4慢性廣泛型GVHDAllo-HSCT (預(yù)期粒缺14天)中危(IFD風(fēng)險(xiǎn)10%)中性粒細(xì)胞0.1-0.5*109/L，連續(xù)3-5周中性粒細(xì)胞0.1-0.5*109/L，連續(xù)3周，伴淋巴細(xì)胞降低 (0.5*109/L)一些自體造血干細(xì)胞移植Allo-HSCT (預(yù)期粒缺6個(gè)月ALL：細(xì)胞遺傳突變譜差；WBC 30000/L；免疫分型白血病狀態(tài)達(dá)CR可能性低中性粒細(xì)胞降低ANC500/

12、uL，連續(xù) 7天；MDS相關(guān)吞噬功能缺乏難治/復(fù)發(fā)、初發(fā)誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病、吸煙、呼吸道病毒感染既往曲霉病 氣道曲霉菌定植器官功效障礙預(yù)處理期間病原真菌暴露治療后ANC10天年紀(jì)65歲(AML)、35歲(ALL)宿主原因Blood.;124(26):3858-3869第22頁總而言之近年來，基于IFD感染危險(xiǎn)分層血液科抗真菌治療理念日益受到重視；操作上各種分層方法盡管有所不一樣，但總體來說，以下是血液科常見IFD高危患者：急性白血病初發(fā)誘導(dǎo)急性白血病難治/復(fù)發(fā)重癥MDSallo-HSCT既往曲霉感染史粒缺連續(xù)時(shí)間長(zhǎng)3周；or 5周器官功效障礙COPD、吸煙、呼吸道病毒感染第23頁提 綱分層理念

13、實(shí)踐應(yīng)用？3第24頁提出不一樣危險(xiǎn)分層患者抗真菌治療策略危險(xiǎn)分層預(yù)防搶先治療經(jīng)驗(yàn)性治療目標(biāo)治療低 危-Yes？Yes低度中危-Yes？Yes高度中危YesNRYesYes高 危YesNRYesYesNR（not-related）：不相關(guān)；Br J Haematol. ;110(2):273-284伴隨早期診療技術(shù)發(fā)展，治療策略會(huì)右移，舉例：高/中危，如AML，未來可能不需要預(yù)防第25頁法國(guó)PREVERT研究：比較了不一樣危險(xiǎn)分層血液病患者治療策略Clinical Infectious Diseases. ; 48:10421051研究對(duì)象法國(guó)13個(gè)教學(xué)醫(yī)院(.4-.2)入選293例接收化療或自

14、體造血干細(xì)胞移植血液惡性病患者；預(yù)期粒缺時(shí)間10d，既往無明確IFD病史；患者隨機(jī)分組；分層誘導(dǎo) vs 鞏固 vs 干細(xì)胞移植是否有抗真菌預(yù)防治療經(jīng)驗(yàn)性治療組：發(fā)燒驅(qū)動(dòng)* (N=150)前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、非劣效研究：診療驅(qū)動(dòng)治療組：診療驅(qū)動(dòng)#(N=143)* 廣譜抗菌藥品治療下連續(xù)粒缺伴發(fā)燒4天以上；# 粒缺伴發(fā)燒外，還包含各種臨床、影像學(xué)和試驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，如存在臨床和影像學(xué)證實(shí)肺炎或鼻竇炎，出現(xiàn)休克癥狀，皮膚病灶提醒真菌感染，不明原因中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，腹膜炎，肝臟或脾臟膿腫，嚴(yán)重腹瀉，每七天2次監(jiān)測(cè)GM試驗(yàn)陽性主要終點(diǎn)：粒缺恢復(fù)后14d總生存率(OS)第26頁P(yáng)REVERT研究結(jié)果1. C

15、linical Infectious Diseases. ; 48:10421051; 2. Adapted from ECIL-3 Slides9.1%2.7%總生存(OS)率：經(jīng)驗(yàn)性治療組為97.3%，診療驅(qū)動(dòng)治療組為95.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；IFD發(fā)生率：診療驅(qū)動(dòng)治療組顯著高于經(jīng)驗(yàn)性治療組（9.1% vs. 2.7%, P0.02），尤其是粒缺15天后兩組顯著分開；第27頁1. Clinical Infectious Diseases ; 48:10421051; 2. 中華內(nèi)科雜志 54卷03期 228-231頁P(yáng)0.01P5天；3. 臨床癥狀或體征提醒IFI； 4. 肺部新結(jié)節(jié)浸

16、潤(rùn)或竇骨質(zhì)破壞性改變；5. 培養(yǎng)或鏡檢提醒霉菌；胸部HRCT假如臨床高度懷疑，且有結(jié)節(jié)浸潤(rùn)，開啟抗霉菌治療；假如CT觀察到浸潤(rùn)，進(jìn)行BAL GM檢驗(yàn)；陽 性a抗霉菌治療如無反應(yīng)，考慮重復(fù)HRCTBAL或其它侵入性診療檢驗(yàn)如無反應(yīng)，考慮重復(fù)HRCTBAL或其它侵入性診療檢驗(yàn)抗霉菌治療陰性，但臨床高度懷疑b繼續(xù)觀察陰性，臨床懷疑度低ca. 微生物學(xué)和/或組織病理學(xué)檢驗(yàn)陽性；伴有結(jié)節(jié)浸潤(rùn)，尤其是離散結(jié)節(jié)、Halo征或空洞；或任何浸潤(rùn)伴BAL GM或其它霉菌生物學(xué)指標(biāo)陽性； b. 無結(jié)節(jié)浸潤(rùn)，但有浸潤(rùn)伴BAL或血清GM陽性；呼吸道霉菌培養(yǎng)陽性；或其它霉菌生物標(biāo)志物陽性； c. 彌漫浸潤(rùn)或無浸潤(rùn)，同時(shí)生

17、物標(biāo)志物陰性 第38頁美國(guó)西奈山醫(yī)院診療流程（1）第39頁美國(guó)西奈山醫(yī)院診療流程（2）第40頁中低?；颊撸?依據(jù)診療發(fā)覺選擇抗真菌藥品診療伎倆癥狀體征胸部CT血清GM培養(yǎng)鏡檢BAL-GM皮膚病變呼吸道癥狀藥品選擇：抗霉菌/肺部高濃度(因?yàn)椋悍尾空婢腥厩篂橹?特征性/非特征性CT改變藥品選擇：肺部高濃度/抗霉菌(因?yàn)椋悍尾空婢腥厩篂橹?藥品選擇：抗霉菌/肺部高濃度(因?yàn)椋呵垢腥局饕诜尾?藥品選擇：肺部高濃度/抗霉菌(因?yàn)椋悍尾空婢腥厩篂橹?藥品選擇：依據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果Blood.;124(26):3858-3869第41頁小結(jié)：基于感染危險(xiǎn)分層血液科抗真菌治療臨床實(shí)踐1. 中華內(nèi)科雜志 第52卷第8期第704-709頁；2. Blood.;124(26):3858-3869高 危中低危早期經(jīng)驗(yàn)性治療診療驅(qū)動(dòng)治療主動(dòng)尋找真菌感染客觀證據(jù)盡早開啟抗真菌治療+參考客觀證據(jù)，開啟抗真菌治療第 步.參考危險(xiǎn)原因進(jìn)行危險(xiǎn)分層主動(dòng)尋找真菌感