1、肝癌綜合治療：探索之路ATO聯(lián)合TACE在肝癌治療中的應(yīng)用* 數(shù)據(jù)來源于20082009年的中國肝癌特征和治療分析調(diào)研TACE 91.44%N=2058應(yīng)用比例（%）介入治療是目前我國HCC患者最重要的治療手段TACE已經(jīng)成為最主要的介入治療方式放射治療消融治療系統(tǒng)藥物手術(shù)治療介入治療1.6%10.79%10.69%50.38%61.9%介入治療的局限由于栓塞不徹底和腫瘤側(cè)支血管建立等原因，TACE常難以使腫瘤達到病理上的完全壞死；TACE完全壞死率9.1-26.1 %TACE治療后由于腫瘤組織的缺血、缺氧，低氧環(huán)境刺激腫瘤的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）升高，從而使殘存腫瘤血管內(nèi)皮生長因子（VEGF

2、）高表達，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，若要進一步提高肝癌療效必須重視局部治療與全身治療的聯(lián)合應(yīng)用。 中華介入放射學(xué)電子雜志2013 年8 月第1 卷第1 期( 創(chuàng)刊號)局部聯(lián)合系統(tǒng)治療成為當(dāng)前HCC治療的方向19世紀末1950s1960s肝切除術(shù)肝葉切除肝移植197080s介入治療術(shù)后輔助化療2000s分子靶向治療SHARPOriental1994年首項術(shù)后TACE RCT 發(fā)表Br J Surg 1995; 82: 1221990s2001發(fā)表首項術(shù)后化療Meta分析Cancer. 2001,91(12):2378免疫治療90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC1888年，Langenbu

3、ch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù)1954 年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖1963年Thomas Starzl等人完成了首例人肝移植放療1965年，Ingold等首次報道了40例肝癌患者的放療效果小肝癌切除化療多項化療RCT未顯示生存獲益局部聯(lián)合系統(tǒng)治療STARTSPACESTORM2010sChild-Pugh C無有Child-Pugh A/B無有TACE手術(shù)切除放療分子靶向治療系統(tǒng)化療ATO1個23個4個3cm3cmTACE手術(shù)切除+局部消融肝移植手術(shù)切除局部消融3cm肝移植手術(shù)切除TACE+消融肝移植 5cm5m 支持治療 肝移植TACE放療分子靶向治療系統(tǒng)化療

4、ATO支持治療中國肝癌診療規(guī)范多學(xué)科綜合治療模式建議HCCPS 3-4PS 0-2原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移血管侵犯腫瘤數(shù)目腫瘤大小治療選擇三氧化二砷聯(lián)合TACE治療多結(jié)節(jié)型或彌漫型原發(fā)性肝癌的臨床研究將60 例多結(jié)節(jié)型或彌漫型原發(fā)性肝癌患者隨機分為兩組，A 組為治療組， 患者肝臟病變首次TACE 后第3天開始每日給予As2O3 10 mg，靜脈滴注，連續(xù)14 d，休息3 周重復(fù)，后間歇給予TACE 治療。B 組患者給予序貫性TACE。觀察兩組的近、遠期療效、介入頻次、中位腫瘤無進展生存期及生活質(zhì)量有無差異。TACE術(shù)后聯(lián)合As2O3 靜滴可顯著延長腫瘤無進展生存期

5、中位PFS=8個月 vs 4個月（對照組）孟艷莉，等。介入放射學(xué)雜志2015 年8 月第24 卷第8 期：680-3AB三氧化二砷聯(lián)合TACE治療多結(jié)節(jié)型或彌漫型原發(fā)性肝癌的臨床研究將60 例多結(jié)節(jié)型或彌漫型原發(fā)性肝癌患者隨機分為兩組，A 組為治療組， 患者肝臟病變首次TACE 后第3天開始每日給予As2O3 10 mg，靜脈滴注，連續(xù)14 d，休息3 周重復(fù)，后間歇給予TACE 治療。B 組患者給予序貫性TACE。觀察兩組的近、遠期療效、介入頻次、中位腫瘤無進展生存期及生活質(zhì)量有無差異。TACE術(shù)后聯(lián)合As2O3 靜滴可顯著減少TACE頻次而不影響療效（實驗組平均2.2次vs 對照組4.7次

6、）孟艷莉，等。介入放射學(xué)雜志2015 年8 月第24 卷第8 期：680-3ABTACE術(shù)后聯(lián)合As2O3 靜滴可顯著提高TACE臨床療效CRPRSDPDA組(n = 61)52.45 (39.9364.99)29.50 (18.0640.95)13.11 (4.6421.59)4.91(0.0010.34)B組(n = 64)35.93(24.1847.69)23.43(13.0633.82)21.87 (11.7532.00)18.75(9.1928.31)A組客觀有效率 (CR+PR) 為81.95% (vs. B組59.36%，P0.05) A組臨床獲益率 (CR+PR+SD)為95.

7、06% (vs. B組81.23%，P0.05)數(shù)值表示為: 率 (95% CI)Wang H, et al. Cancer 2015;121: 2917-25.TACE術(shù)后聯(lián)合As2O3 靜滴可顯著延長患者生存率隨訪時間 (月)A組B組P 值698.4% (88.999.8%)87.5% (76.693.5%)0.0144901293.4% (83.597.5%)64.1% (51.074.5%)0.0000151885.1% (73.392.0%)54.6% (41.665.8%)0.0000802475.9% (61.785.4%)50.9% (38.062.5%)0.004097306

8、7.0% (48.979.9%)42.9% (29.455.7%)0.0213543667.0% (48.979.9%)42.9% (29.455.7%)0.021354數(shù)值表示為: 患者% (95% CI)Wang H, et al. Cancer 2015;121: 2917-25.TACE術(shù)后聯(lián)合As2O3 靜滴未顯著增加不良反應(yīng) A組 (n=61) B組 (n=64)P 值白細胞減少Stage I/II6 (9.84)5 (7.81)0.311aStage III/IV2 (3.28)0水腫部位顏面35 (57.38)09.2310-13肢體11 (18.03)5 (7.81)0.08

9、7胃腸道反應(yīng) (Stage I/II)嘔吐31 (50.82)25 (39.06)0.186惡心4 (6.56)7 (10.94)0.388腹脹15 (24.59)13 (20.31)0.566腹瀉3 (4.92)1 (1.56)0.357b肝功能損傷Stage I/II31 (50.82)25 (39.06)0.311aStage III/IV2 (3.28)3 (4.69)皮疹 (Stage I/II)5 (8.20)00.025b聽力損傷 (Stage I/II)2 (3.28)00.236bData are presented as the number of cases (perce

10、ntage).a determined by the rank-sum test.b determined by Fishers exact test;Wang H, et al. Cancer 2015;121: 2917-25.小 結(jié)局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的綜合治療是目前肝癌治療的主要方向TACE術(shù)中或術(shù)后聯(lián)合As2O3 可以提高TACE療效達到延緩進展、延長生存期的作用且不顯著增加不良反應(yīng)三氧化二砷可多途徑作用于信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)凋亡、抑制增殖、降低VEGF水平，達到治療肝癌的目的注射用三氧化二砷基本產(chǎn)品信息商品名：注射用三氧化二砷（凍干粉針劑）Arsenic Trioxide for I

11、njection成分： 三氧化二砷As2O3性狀： 白色疏松塊狀物或粉末適應(yīng)癥：急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）原發(fā)性肝癌晚期（PLC）包裝： 西林瓶，5mg/10mg，5 瓶/ 盒有效期：24個月凍干粉針劑安全性優(yōu)于三氧化二砷水針劑結(jié)果顯示，粉針劑型不良事件的發(fā)生率顯著低于As2O3水針劑。（%）P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05駱洪山等. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報. 2012, 9(1): 69-70,73. 一項研究考察了分別使用納維雅 As2O3凍干粉針劑（38例）和As2O3水針劑（42例）初治APL過程中，不良事件的發(fā)生情況。適合As2O3治療的肝癌患者因各種

12、原因無法接受手術(shù)者手術(shù)后復(fù)發(fā)者存在門脈癌栓或遠處轉(zhuǎn)移者Child-Pugh 分級 A、B級KPS評分60分或ECOG PS 0-2分預(yù)期生存時間3個月心、腎功能、血常規(guī)基本正常無砷過敏專家經(jīng)驗分享-聯(lián)合方案的推薦胡鴻濤教授/河南腫瘤醫(yī)院兩周用藥方案（肝癌肺轉(zhuǎn)移患者）TACE后3d開始給予注射用三氧化二砷 、持續(xù)靜脈滴注5 h(10 mg/d，14 d為1個療程)，休息一周，連續(xù)進行46個周期為一個完整的療程注意事項： -三氧化二砷是時間依賴性的藥物。在療程開始的1-2個周期患者病灶改善并不明顯甚至有加劇，但持續(xù)到3-4個周期就會出現(xiàn)明顯療效，可見病灶穩(wěn)定、縮小或消失 -常見不良反應(yīng)水腫、食欲不振、惡心， 可在療程開始時就應(yīng)用利尿劑、促進胃腸蠕動、食欲的藥物支持治療專家經(jīng)驗分享-聯(lián)合方