1、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科100029【點(diǎn)睛】 本文就吲哚布芬片在預(yù)防動脈硬化引起的缺血性心血管病變、缺血性腦血管病變、靜脈血栓形成和間歇性跛行研究中的優(yōu)勢、特點(diǎn)進(jìn)行綜述?！菊窟胚岵挤移?Indobufen Tablets )通過可逆性、選擇性的抑制血小板黏附、 活化和聚集過程中多個(gè)促血栓形成成分的生成、數(shù)量和活性，達(dá)到快速有效阻止血栓形成的作用。本文對比分析33 篇相關(guān)文獻(xiàn)，對有效性和安全性做出綜述?！娟P(guān)鍵詞】吲哚布芬；臨床有效性；安全性；血管栓塞；卒中； 、臨床試驗(yàn)總結(jié)生物藥劑學(xué)研究總結(jié)急性毒性試驗(yàn)：LD50:380mg/kg（rat） 700 850mg/ke（mouse）

2、；長期毒性試驗(yàn)：1m5g/kg 14mon （rat） 80mg/kg 52wks（baboo） ；結(jié)果表明：吲哚布芬無致突變及生殖毒性，無溶血、過敏、肌肉及血管刺激作用 1,2 。臨床藥理學(xué)研究總結(jié)藥代動力學(xué)（PK）研究：吲哚布芬片口服吸收快，2 小時(shí)后血漿濃度達(dá)峰值小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率99%,75%80藥物以葡萄糖酸結(jié)合物%（glucuronide） 形式隨尿排泄，部分以原形排出；一次口服吲哚布芬片200mg后 2 小時(shí)達(dá)最大抑制作用，12 小時(shí)后仍有顯著抑制作用 （ 90%） ， 24 小時(shí)內(nèi)恢復(fù)3 ； 老年人和腎功能不全患者吲哚布芬的清除明顯延長，因此給藥劑量應(yīng)該減小4 。藥效學(xué)（ P

3、D）研究總結(jié)吲哚布芬是一種旋光性復(fù)合物，其中S 對映體起主要的抗血小板聚集作用5,6 。消旋體和S對映體抑制環(huán)氧化酶的能力沒有明顯差異?？赡嫘砸种蒲“瀛h(huán)氧化酶（ COX） ， 減少血小板強(qiáng)效激活劑血栓素A2生成，增加前列環(huán)素生成，抑制血小板被活化7 ；選擇性抑制二磷酸腺苷（ADP） 、腎上腺素、 血小板活化因子、膠原和花生四烯酸誘導(dǎo)血小板聚集作用，抑制血小板聚集；選擇性降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子4 和 凝血球蛋白（ TG）的水平，抑制血小板黏附8 ；抑制血小板膜糖蛋白GP b- a9抑制由多種途徑所誘導(dǎo)的血小板聚集；有效改善紅細(xì)胞變形能力 0；顯著改善微循環(huán)指標(biāo)（

4、皮膚、靜脈、小動脈血流）11、 12。吲哚布芬適用于動脈硬化引起的缺血性心血管病變、缺血性腦血管病變、靜脈血栓形成，也可以于血液透析時(shí)預(yù)防血栓形成。1.3 臨床有效性總結(jié)受試人群臨床試驗(yàn)所報(bào)道的治療患者共11583例， 國外 11019例， 國內(nèi) 564例， 治療患者例數(shù)如下：動脈粥樣硬化5000 例、非風(fēng)濕性心房顫動例數(shù)462 例冠狀動脈搭橋術(shù)后移植物通暢2470 例全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓栓塞改善991 例外周動脈閉塞癥改善60 例新發(fā)小卒中短暫性腦缺血，或者一時(shí)黑蒙患者急性腦梗死短暫性腦缺血患者1829 例預(yù)防較高心源性心臟病栓塞294 例不穩(wěn)定心絞痛174 例II 型糖尿病患者血管疾病并發(fā)

5、癥61 例急性心肌梗死87 例非 ST段抬高性急性冠狀動脈綜合癥30 例PCI 術(shù)后冠狀動脈再狹窄預(yù)防47 例I 型糖尿病患者血管疾病18例復(fù)發(fā)性深靜脈形成患者的預(yù)防復(fù)發(fā)60 例有效性研究結(jié)果及比較 TOC o 1-5 h z 截止 2013 年 3 月 25 日臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)33 篇，歐洲（除意大利）和美國8 個(gè)，意大利 11 篇，韓國1 篇，國內(nèi)13 篇。1）在危險(xiǎn)中的患者的血栓栓塞事件二級預(yù)防在對以前患過椎基底動脈系統(tǒng)短暫性腦缺血發(fā)作的患者所進(jìn)行的小規(guī)模（n= 84）隨機(jī)1 年研究中 13對于血栓栓塞事件的二級預(yù)防，每天200 毫克吲哚布芬比起不治療明顯更加有效（9.5%對 28.6%，

6、p0.025 ） 。在非盲、多中心噻氯匹定 -吲哚布芬 -卒中研究（TISS）中，對1632 名患有新發(fā)較小卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或者一時(shí)性黑蒙的患者，進(jìn)行了最長1 年的血栓栓塞事件預(yù)防試驗(yàn)，不管每天用藥一次還是兩次，200 毫克吲哚布芬都不如250 毫克噻氯匹定有效14。任2.9%對2.9%對5.8%） 。在患有非風(fēng)濕性心房顫動的患者中，在對196名有較高心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的心臟病患者（ 50%有心房顫動）進(jìn)行的雙盲28 個(gè)月的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)使用每天兩次 100 毫克吲哚布芬比起使用安慰劑明顯降低了（3 倍）卒中風(fēng)險(xiǎn)15、16。關(guān)于腦缺血發(fā)作、全身或肺部栓塞以及致命的心肌梗塞（MI）的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生

7、率，使用吲哚布芬治療明顯比使用安慰劑要低15（ 6%對17%， p 0.05） 。 此外，在意大利心房顫動研究室（ SIFA） 進(jìn)行的試驗(yàn)中，對于 916名患有非風(fēng)濕性心房顫動和新近發(fā)生（15 天）腦缺血事件的患者所進(jìn)行的血栓栓塞事件二級預(yù)防，每天兩次 100 或 200 毫克吲哚布芬與華法林有效性相同16（滴定，以達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)化的比率 2.0： 3.5） 。在 12 個(gè)月研究中非致命卒中或心肌梗塞、全身或肺部栓塞以及血管病致死的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率（10.6%對9.0%） ，或者后續(xù)追蹤復(fù)發(fā)卒中的發(fā)生率（5% 對 4%） ，沒有顯著差異。國內(nèi)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院楊琨，孫佳凡探討了吲哚布芬治療急性

8、腦梗死患者的臨床療效，入選的 170 例急性腦梗死患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（ n=82） 和陽性藥物對照組（n=88） ，試驗(yàn)組給予吲哚布芬治療，對照組給予阿司匹林治療，余治療同急性腦梗死常規(guī)治療。對兩組治療前后血小板聚集率和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較。結(jié)果試驗(yàn)組、對照組治療后14 天、 6 周時(shí)血小板聚集率均顯著低于治療前（ P0.01） ；兩組在治療后神經(jīng)功能缺損評分均有顯著性好轉(zhuǎn)（P0.05） ；試驗(yàn)組未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論：吲哚布芬能顯著降低血小板聚集率，與阿司匹林相當(dāng)，在腦梗死急性期時(shí)使用安全性高。山東齊魯大學(xué)、山東省立醫(yī)院、青島大學(xué)附屬醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科探討吲哚布芬對缺血性腦血管病患者的抗血

9、小板療效及安全性17。 方法： 選擇缺血性腦血管病患者55例，采用隨機(jī)雙盲雙模擬對照研究，隨機(jī)進(jìn)行分組。（ 1）治療組20例：吲哚布芬，200 mg， bid ， 持續(xù) 6周。 （ 2） 對照組 20例： 晨鹽酸噻氯匹定一片（ 250 mg） ，晚空白片1片，持續(xù)6周。開放組15例：吲哚布芬，200 mg， bid ，持續(xù)6個(gè)月。治療、對照組治療前、治療6周后（約42 d）各一次；開放組治療前、治療6個(gè)月后各一次 , 監(jiān)測血小板凝聚及血常規(guī), 出凝血時(shí)間等指標(biāo)。結(jié)果治療組、對照組以及開放組治療后血小板聚集率均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05） ；吲哚布芬組與鹽酸噻氯匹定組可能與用

10、藥有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 0.05 ） ；治療組和對照組, 開放組治療后出、凝血時(shí)間較治療前延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05） 。結(jié)論 : 吲哚布芬片能顯著降低血小板聚集率，其抗血小板聚集作用與鹽酸噻氯匹定片相當(dāng), 吲哚布芬片不良反應(yīng)少且輕微，安全性高。2）保持移植橋通暢性在 Studio Indobufene nel Bypass Aortocoronarico SINBA （ n = 569 ）和英國研究（n = 803）的大規(guī)模、很好控制的12 個(gè)月試驗(yàn)中，對于預(yù)防冠狀動 TOC o 1-5 h z 脈旁路移植的早期和晚期閉塞來講，每天兩次200 毫克吲哚布芬與每

11、天三次300或 325 毫克阿斯匹林加上75 毫克潘生丁的標(biāo)準(zhǔn)服法的有效性相同18、 19。盡管在其他試驗(yàn)中結(jié)果不一致，但是在 1 年研究期中對于預(yù)防早期和晚期股腘聚四氟乙烯移植閉塞來講，每天兩次200 毫克吲哚布芬與每天三次300 毫克阿斯匹林加上75 毫克潘生丁的有效性也相同20。國內(nèi)溫繼梨，崔曉迎探討吲哚布芬對PCI 術(shù)后患者的冠狀動脈再狹窄的預(yù)防療效。方法：對入選的64 例 PCI 術(shù)后患者隨機(jī)分為觀察組（n=32）和對照組（ n=32） ，觀察組給予吲哚布芬和氯吡格雷，對照組給予阿司匹林和氯吡格雷,進(jìn)行為期6 個(gè)月的觀察。6 個(gè)月后行冠脈造影，對兩組患者的再狹窄率進(jìn)行比較，對兩組間的

12、臨床安全性進(jìn)行比較。結(jié)果： 觀察組和對照組PCI 術(shù)后 6 個(gè)月的冠脈再狹窄率相當(dāng)（ P0.05） ， 兩組間比較臨床安全性，觀察組的安全性優(yōu)于對照組。結(jié)論： 吲哚布芬與氯吡格雷聯(lián)合使用預(yù)防冠狀動脈再狹窄與阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷療效相當(dāng)，具有更好的臨床應(yīng)用安全性。韓國全南國立大學(xué)醫(yī)院成功接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的三十名患者被分成兩組 21。第一組（男性11 名，女性4名，年齡60 + / -8 歲）在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后服用吲哚布芬，第二組（男性10 名，女性5 名，年齡61 + / -9歲） 服用阿司匹林。在這兩組中比較臨床癥狀、血液和尿液檢查結(jié)果以及凝血試驗(yàn)結(jié)果。臨床表現(xiàn)如下：在第一組上，

13、2 名患者為穩(wěn)定型心絞痛（SA） ， 7 名患者為不穩(wěn)定型心絞痛（USA） ， 4 名患者為急性心肌梗死（AMI）和2 名患者為陳舊性心肌梗死（OM）I ；在第二組上，3 名患者為穩(wěn)定型心絞痛（SA） ， 7名患者為不穩(wěn)定型心絞痛（USA） ， 4 名患者為急性心肌梗死（AMI）和1 名患者為陳舊性心肌梗死（OM）I （ P = NS） 。在這兩個(gè)治療組之間，冠狀動脈造影病變特性的發(fā)現(xiàn)、 TOC o 1-5 h z 涉及的血管數(shù)量、病變的位置以及在心肌梗死溶栓流量上都沒有顯著性的差異（ P= NS） 。在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的過程中，第一組有5 名患者以及第二組有4名患者采用了球囊成形術(shù)，而第

14、一組有10 名患者以及第二組有11 名患者采用了支架置入術(shù)。在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療之后4 周時(shí)間的隨訪中，這兩組在全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、 尿液分析、肝和腎功能試驗(yàn)以及凝血試驗(yàn)上都不存在顯著性的差異。雖然第一組中有一名患者出現(xiàn)了亞急性支架血栓，但這兩組患者并沒有出現(xiàn)其他并發(fā)癥。 作為抗血小板劑的吲哚布芬，在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后代替阿司匹林是可以具有安全和有效性。3）間歇性跛行在對間歇性跛行患者的隨機(jī)試驗(yàn)中，每天兩次200 毫克吲哚布芬，用藥6個(gè)月之后，和使用安慰劑的患者相比，顯著提高了（在2 次試驗(yàn)中）無疼痛行走距離 22、 23以及 （在 1 次試驗(yàn)中）總的行走距離22（ p 0.01 ） 。 在

15、2次比較研究中，每天兩次200 毫克吲哚布芬，用藥6 個(gè)月或 12 個(gè)月之后，在無疼痛行走距離和總的行走距離上，比起每天兩次300 毫克己酮可可堿或者500毫克阿斯匹林（它們使這些參數(shù)變得更差），有了更顯著的提高。1.3.3 主要臨床終點(diǎn)非致命性中風(fēng)（包括顱內(nèi)出血）、非致死性心肌梗死、全身或肺部栓塞和血管性死亡、血栓栓塞事件。1.4 臨床安全性總結(jié)在對涉及5000名以上動脈粥樣硬化疾病患者的售后監(jiān)督研究中，口服吲哚布芬（最高200毫克，每天兩次，服藥2個(gè)月），一般都能很好地容忍24 。 3.9%的患者中報(bào)告了不良事件，這些不良事件主要是胃腸方面的（占事件數(shù)的78%） ， 例如：消化不良、腹痛、

16、便秘、惡心和嘔吐。其他不良事件涉及止血和血液凝固障礙（占事件數(shù)的7.8%） 、皮膚病癥（7.1%）以及CNS效應(yīng)（4.1%） 。 103名患者因?yàn)椴涣际录Ｖ沽酥委煛?.4.1 不良事件與阿司匹林的比較1）與阿司匹林相比在對1000名以上患者使用吲哚布芬與阿斯匹林加潘生丁預(yù)防CABG心臟搭 （橋術(shù) ） 閉塞而進(jìn)行的2次療效比較研究中18、 19，使用每天400毫克的吲哚布芬時(shí)，比起每天900毫克的阿斯匹林加上每天225毫克的潘生丁，所發(fā)生的不良事件明顯（ p 0.05）更少（9%對 18%18和 38%對 45%19） 。在這兩次試驗(yàn)的較大一次試驗(yàn)中， 吲哚布芬和阿斯匹林的容忍度特征, 如圖1

17、所示；通常， 使用吲哚布芬時(shí)不良事件沒有使用阿斯匹林時(shí)不良事件嚴(yán)重。報(bào)告顯示，胃腸反應(yīng)（例如：惡心、消化不良、腹痛、胃潰瘍和胃炎）的復(fù)合發(fā)生率，在兩次比較試驗(yàn)中，使用吲哚布芬都比使用阿斯匹林要低（ 9.3%對 17.9%和 25%對 35%） 。 在其中一次研究中，使用每天400毫克的吲哚布芬比起使用每天975毫克的阿司匹林，胃腸出血也要少發(fā)生（ 0.7%對 6.1%） 18，雖然在另一次研究中發(fā)生率（2.5%） 19。在兩次研究中，死亡率在不同治療方法之間沒有顯著差異，大多數(shù)是圍手術(shù)期死亡。吲哚布芬阿司匹林加潘生丁吲哚布芬阿司匹林加潘生丁圖 1、吲哚布芬和阿斯匹林（乙酰水楊酸）加潘生丁在英國

18、研究中用于預(yù)防隱靜脈冠狀動脈旁路移植橋閉塞時(shí)的容忍度?；颊唠S機(jī)接受口服每天兩次200毫克吲哚布芬（n = 290 ）或者每天三次300毫克阿斯匹林加75毫克潘生丁（n = 279 ） ，共用藥12個(gè)月。當(dāng)對患有非風(fēng)濕性心房顫動和新近腦缺血發(fā)作的患者在SIFA試驗(yàn)中進(jìn)行12個(gè)月給藥時(shí)，100或 200毫克每天兩次口服吲哚布芬（n = 462 ）比華法林（滴定到產(chǎn)生 2.0到 3.5的 INR） n = 454能更好地被容忍（見圖1） 17。只在華法林組發(fā)生了重大的出血事件（ 0.9%， 患者數(shù)量如圖2中所示）， 并且在接受吲哚布芬的治療者中所有的非大腦出血事件顯著低于接受華法林的治療者（0.6%

19、對 5.1%， p 0.01 ） 17。此外，吲哚布芬組中不良事件總數(shù)（主要是胃腸方面的）低于華法林組中不良事件總數(shù)，主要報(bào)告為出血并發(fā)癥（21對 33） 。還有，不良事件導(dǎo)致治療停止的情況，在吲哚布芬治療的患者中也比華法林治療的患者中少（ 9對 21） 。吲哚布芬華法林吲哚布芬華法林圖 2、在意大利心房顫動研究室（SIFA）的試驗(yàn)中，吲哚布芬和華法林治療組中非大腦出血事件的數(shù)量。非風(fēng)濕性心房顫動和新近（15天）腦缺血發(fā)作的患者，隨機(jī)進(jìn)行口服100或 200毫克每天兩次的吲哚布芬（n = 462 ）或者滴定到國際標(biāo)準(zhǔn)比率為 2.0到 3.5的華法林（n = 454 ）1.4.2 特殊人群的安全

20、性吲哚布芬的處置在年輕人和患有腎臟疾病的老年患者之間有所不同，要保證做劑量調(diào)整，防止在這些患者體內(nèi)藥物過多積聚。在單次或多次服藥之后，吲哚布芬的平均t1 ?2b，在年齡54到 81歲的老年患者（n=18）中比健康的年輕志愿者（ n=18） 延長大約13小時(shí)對大約6到 7小時(shí)。在老年患者中較低的吲哚布芬消除率是由年齡相關(guān)的腎功能下降引起的。在有腎臟疾病的患者中，吲哚布芬的消除與腎機(jī)能不全程度有關(guān)。在 11名患有中度到嚴(yán)重腎衰弱的患者中，藥物的清除率肌酐清除率（CLCR） 6升 /小時(shí)） 。 在中度到嚴(yán)重腎衰弱的患者中，t1 ?2b也延長（ 15到 48小時(shí)）。2、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)吲哚布芬屬于老四

21、類藥品注冊，注冊試驗(yàn)由齊魯醫(yī)院、山東省立醫(yī)院、青島大學(xué)附屬醫(yī)院做的65 對試驗(yàn) , 美國胸科協(xié)會指南提出吲哚布芬是很有效的血小板 cox-1 抑制劑， 并且無論是生物化學(xué)、功效還是臨床有效性方面都與標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿司匹林具有可比性25-27 。 吲哚布芬在預(yù)防患有非風(fēng)濕性心房顫動的在危險(xiǎn)中的患者的血栓栓塞事件方面與華法林有效性相同28 。 吲哚布芬的相當(dāng)好的不良事件特征， 包括除了類似的抗血小板作用之外，其較小胃腸癥狀發(fā)生率比高劑量阿斯匹林低并且出血風(fēng)險(xiǎn)比華法林低（沒有血液監(jiān)測的不方便），這間接表明吲哚布芬可以認(rèn)為是對治療動脈粥樣硬化血栓形成事件有一定作用的藥物29-31 。 特別地， 吲哚布芬也

22、許可以作為一種有效的替代藥物，用于治療抗凝血劑治療不適當(dāng)或者有較高出血風(fēng)險(xiǎn)、患有非風(fēng)濕性心房顫動的危險(xiǎn)中患者。參考文獻(xiàn)1Tamassia V,Corvi G,Fuccella LM, et al ， Indobufen(K 3920),a newinhibitor of platelet aggregation:effect of food onbioavailability,pharmacokineticand pharmacodynamic study duringrepeated oral administration to man.Eur J Clin Pharmacol 1979;1

23、5 ( 5) :329-332Fuccella LM,Corvi G,Moro E, et al.Pharmacokinetic,bioavailability and pharmacodynamic study of indobufen (K3920), an inhibitor of platelet aggregation,after a single dose in man.Eur J Clin Pharmaco 1979;15 ( 5) :323-73Davi G,Francavilla G,Mattina A, et al.Indobufen treatment in aginap

24、ectoris :effects on platelet function and the thromboxane synthesis.Curr Ther Res 1988;43(6):1031-74Savazzi GM,Castiglioni A,Cavatorta A. Effect of renal insufficiencyon the pharmacokinetics of indobufen. Curr Ther Res 1986;24( 5) :265-95Patrignani P,Volpi D,Ferrario R, et al. Effects of racemic, S

25、andR-indobufen on cyslooxygenase and lipoxygenase activities in humanw hole blood. Eur J Pharmacol 1990; 191;83-8 6De Caterina R,Sicari R,Yan A, et al.The d-enantiomer form of indobufen totally accounts for the anticyclooxygenase andantiplatelet activity ex vivo and for the increase in bleeding time

26、 by indobufen in man.Thromb Haemost 1992;67(2):258-63 7Zacharieva S,Orbetzova D,Tcharaktchiev D,et al.Effects of short-term treatment with the thromboxane synthesis blocker indobufen on pressor and depressor humoral factors in healthy humans.Methods Find ExpClin pharmacl 1995;17( 9) :615-98Orefice G

27、,Carrieri P,Indaco A, et al.A comparative study between indobufen and acetylsalicylic acid on -thromboglobulin:plateletfactor 4 and platelet aggregation in patients with transient ischemic attacks.Acta Neurol Scand 1984;6:97-1029Nubile G,Lavezzari M,Stragliotto E.Indobufenreduces the expression ofth

28、e platelet glycoprotein IIb-IIIa complex abstract.3rd InternationalSymposium Multiple Risk Factors in Cardiovascular Disease Vascular and Organ Protection;1994;Florence,3710Grasselli S, Guerciolini R, Iadevaia V, et al. In vitro and ex vivoeffects of indobufen on red blood cell deformability. Eur J

29、Clin Pharmacol 1987;32:207-1011Signorini GP,Salmistraro G,Maraglino G.Efficacy of indobufen in the treatment claudication. Angiology 1988;39:742-512Beclaro G:Vasospasm in intermittent claudication:effects of indobufen defibrotide, and combination treatment.Curr Ther Res 1990;48 ( 4) :667-7413Battagl

30、ia A,Stragliotto E,Heiman F,et al.Indobufen in the secondary prevention of cerebral ischemic attack(TIA) ： A Prospective,randomized,controlled studyabstract number 2896.Thromb Haemost 1993 Jun 30 ； 69： 134914Bergamasco B,Benna P,Carolei A, et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochlorid

31、e with indobufen for the prevention of stroke in high-risk patients (TISS Study).Ticlopidine Indobufen Stroke Study.Funct Neurol 1997 Jan-Feb;12:33-3415Fornaro G,Rossi P,Mantica PG, et al. Indobufen in the prevention of thromboembolic complications in patients with heart disease: a randomized,placeb

32、o-controlled,double-blindstudy.Circulation 1993Jan;87:162-416Morocutti C,Amabile G,Fattapposta F, et al.indobufen versus warfarin in the secondary prevention of major vascular events in nonrheumaticatrialfibrillation.SIFA(StudioItalianoFibrillazioneAtriale)Investigators.Stroke 1997 May;28:1015-2117

33、遲兆富， 周盛年， 陸偉等 . 吲哚布芬三期臨床試驗(yàn)齊魯醫(yī)院、青島醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、山東省省立醫(yī)院注冊申報(bào)論文，2000(12)18The SINBAGroup. Indobufen versus aspirin plus dipyridamole aftercoronary artery bypass surgery.Coron Artery Dis 1991;2:897-90619Rajah SM,Nair U,Rees M, et al. Effects of antiplatelet therapy withindobufen or aspirin-dipyridamole on gra

34、ft patency one year after coronary artery bypass grafting.J Thorac Cardiovasc Surg 1994 Apr;107:1146-5320D Addato M,Curti T,Bertini D, et al.Indobufen vs acetylsalicylicacid plus dipyridamole in long-term patency after femoropopliteal bypass.Int Angiol 1992 Apr-Jun;11:106-1221 樸宗哲， 鄭明浩，柳諸英等人. 抗血小板凝集藥物Ibustrin?(Indobufen) 于冠狀動脈介入治療的術(shù)后穩(wěn)定性, 全南醫(yī)大學(xué)術(shù)刊第 36 刊 ，第 4 號22Signorini GP,Salmistraro G,Maraglino G. Eff