1、合成路線的選擇第1頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二本章內(nèi)容2.1 概述2.2 合成子與逆向合成法2.3 分子設(shè)計(jì)和分子工程2.4 組合化學(xué)合成第2頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二教學(xué)要求掌握合成子的概念；掌握逆向合成分析法；掌握合成路線設(shè)計(jì)方法。了解合成路線設(shè)計(jì)的意義、分子設(shè)計(jì)與分子工程的概念以及組合化學(xué)的概念。第3頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二、合成路線設(shè)計(jì)的意義 合成路線設(shè)計(jì)主要是指從理論上討論分析如何設(shè)計(jì)合成路線以及合成的策略技巧。合成路線設(shè)計(jì)根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)脑?，適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)組合成的較

2、為合理的合成路線。合成路線是合成工作者為待合成的目標(biāo)化合物所擬定的合成方案。 2.1 概述第4頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二20世紀(jì)70年代后期，合成化學(xué)家們開始總結(jié)合成的規(guī)律和合成設(shè)計(jì)等問題。較早提出合成路線設(shè)計(jì)問題的是美國哈佛大學(xué)的科里（Corey）教授（獲1990年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)），他在1964年提出“合成子法”（synthon approach），得到化學(xué)界的廣泛重視。國內(nèi)外關(guān)于合成戰(zhàn)略的討論雖然只有40多年的歷史，但發(fā)展很快，并取得了很大成績(jī)，如今已發(fā)展到利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)合成路線。對(duì)于無機(jī)化合物和材料的合成來說，現(xiàn)代合成設(shè)計(jì)的重點(diǎn)是分子設(shè)計(jì)和分子工程的應(yīng)

3、用。第5頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二、合成路線設(shè)計(jì)的基本方法 （1）原料決定 在藥物、農(nóng)藥等的研究工作中，往往需要制備一系列的同系物或合成一系列類似物（只改變分子結(jié)構(gòu)中的某一部分），以便從中篩選出效果最佳的化合物并保留藥物的有效基本結(jié)構(gòu)。起始原料反應(yīng)目標(biāo)分子第6頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 （2）反應(yīng)決定 有些情況下，在實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究工作中會(huì)發(fā)現(xiàn)一些預(yù)料之外的化學(xué)反應(yīng)，或反應(yīng)產(chǎn)物。這些產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)很特殊而又與某種天然有機(jī)物的結(jié)構(gòu)相似，因此往往以這個(gè)產(chǎn)生特定結(jié)構(gòu)的反應(yīng)出發(fā)，找尋具有相似結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的有意義的目標(biāo)分子，然后再確定適當(dāng)?shù)钠鹗?/p>

4、原料，從而確定整個(gè)合成路線。反應(yīng)目標(biāo)分子起始原料第7頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二（3）目標(biāo)分子決定這是經(jīng)常采用并已發(fā)展成為有一定規(guī)律可循的邏輯推理的思維方法。The logic of chemical synthesis 1972年, EJ.Corey, 創(chuàng)建了一種獨(dú)特的有機(jī)合成理論逆合成分析理論 第8頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二、合成路線的評(píng)價(jià)合理的反應(yīng)機(jī)理 即從單元反應(yīng)來分析應(yīng)該是可行的，其組合能夠達(dá)到合成所需化合物的目的。合成效率高 即力求減少副反應(yīng)以提高產(chǎn)品的收率。合成路線簡(jiǎn)捷 反應(yīng)步驟的長(zhǎng)短直接關(guān)系到合成路線的經(jīng)濟(jì)性。一

5、個(gè)每步產(chǎn)率為90%的十步合成，全過程的總產(chǎn)率僅為35%；而五步合成，則總產(chǎn)率可提高為59%，若合成步驟僅三步時(shí)，其總收率就升高為73%。因而就盡可能采用短的合成路線。原料、試劑等來源豐富，毒性小，能耗低。溫和的反應(yīng)條件，操作簡(jiǎn)便安全。盡可能符合綠色合成的原則。第9頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.2 合成子與逆向合成法碳鏈的構(gòu)筑和碳環(huán)的形成是有機(jī)化合物合成過程中最基本的任務(wù)。第10頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二構(gòu)筑骨架的方法：一是利用碳負(fù)離子或帶有較高負(fù)電荷密度的碳中心試劑（親核試劑，電子給予體，donor）與碳正離子或帶有正電荷密度

6、的碳中心試劑（親電試劑，電子接受體，acceptor）的結(jié)合。+-第11頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二二是利用碳中心自由基的偶合反應(yīng)。第12頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二三是利用周環(huán)反應(yīng)來形成碳環(huán)。第13頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.2.1 合成子的概念合成子是分子內(nèi)在的、與合成操作有關(guān)的結(jié)構(gòu)單元。合成子是目標(biāo)分子切斷后產(chǎn)生的假想的分子碎片，可以是正離子、負(fù)離子或自由基，也可以是相應(yīng)的反應(yīng)中的一個(gè)中間體。第14頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二合成乙烷自由基合成子，簡(jiǎn)稱r-合

7、成子。給電子的合成單元，被稱作給電子合成子，簡(jiǎn)稱d-合成子。CH3 CH3接受電子的合成單元，被稱作受電子合成子，簡(jiǎn)稱a-合成子。具有合成子功能的試劑被稱為該合成子的合成等價(jià)體。第15頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.2.2 常見的a-合成子和d-合成子 根據(jù)合成子內(nèi)反應(yīng)中心碳原子與相應(yīng)官能團(tuán)（FG）間的位置不同，a-合成子又可以細(xì)分為a0an 合成子，d-合成子分為 d0dn合成子。其中n值表示反應(yīng)中心碳原子與相應(yīng)官能團(tuán)間的相對(duì)位置。 a3：+C3-C2-C1-FG d3：-C3-C2-C1-FG 第16頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期

8、二2.2.2.1 d-合成子 常見的d-合成子主要do、d1、d2和d3幾種類型。烷基負(fù)離子烯基負(fù)離子芳基負(fù)離子RH-但由于烷烴的酸性一般都非常弱由相應(yīng)的鹵代烴與金屬間反應(yīng)來制備的。第17頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 末端炔烴的酸性較強(qiáng)(pKa22)，其負(fù)離子可以由炔烴與強(qiáng)堿，如NaNH2、RLi和RMgX等直接反應(yīng)得到。 一些連有強(qiáng)拉電子取代基的甲基或亞甲基化合物，因-H具有較強(qiáng)的酸性，在強(qiáng)堿作用下易失去一個(gè)質(zhì)子形成穩(wěn)定的d1合成子。CH3SOCH3、CH3SO2CH3、HCN、R3SiCH2CI、Ph3P+-CH2RX-。-第18頁，共121頁，2022年，

9、5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 一些連有醛基、酮基、酯基和氰基的甲基或亞甲基化合物，因CH具有相當(dāng)強(qiáng)的酸性，在強(qiáng)堿作用下易失去一個(gè)質(zhì)子形成穩(wěn)定的d2-合成子。RCH2CHO、RCH2COPh、RCH2CO2Et、CH2(CO2Et)、CH3COCH2CO2Et和CH2(CN)2-第19頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二不對(duì)稱酮分子在堿作用下，可以形成兩種不同結(jié)構(gòu)的碳負(fù)離子: 因此，反應(yīng)過程中會(huì)出現(xiàn)區(qū)域選擇性的問題。 在低溫下與強(qiáng)堿作用后，易產(chǎn)生烷基取代少的碳負(fù)離子； 在較高溫度下與堿性較弱的堿作用后，易產(chǎn)生烷基取代多、熱力學(xué)穩(wěn)定性高的碳負(fù)離子。 第20頁，共121頁

10、，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 2-庚酮在堿作用下的三甲基硅基化反應(yīng)： 甲基的酸性較強(qiáng)而立體位阻小，易被強(qiáng)堿LDA攫取，形成烷基取代少的碳負(fù)離子，此過程屬于動(dòng)力學(xué)控制。然而，烷基取代少的碳負(fù)離子的熱力學(xué)穩(wěn)定性較低，一旦它與烷基取代多、熱力學(xué)穩(wěn)定性高的碳負(fù)離子間形成動(dòng)態(tài)平衡，那么反應(yīng)將有利于生成烷基取代多的碳負(fù)離子相應(yīng)的產(chǎn)物，此過程屬于熱力學(xué)控制。 第21頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 具有活性-H的醛酮與伯胺反應(yīng)后形成的亞胺與LDA在醚類溶劑中發(fā)生去質(zhì)子反應(yīng)后，形成的亞胺負(fù)離子也屬于d2-合成子，第22頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)

11、51分，星期二 與肼作用后生成的腙經(jīng)去質(zhì)子后，也是一類很有利用價(jià)值的d2-合成子，它與親電試劑反應(yīng)常表現(xiàn)出很好的區(qū)域選擇性和立體選擇性。 具有活性-H的醛酮與仲胺反應(yīng)后形成的烯胺是一類有用的電中性的d2-合成子，它可以與鹵代烴、 ,-不飽和羰基化合物及丙烯腈等親電試劑發(fā)生反應(yīng)。常用的仲胺主要有四氫吡咯、六氫吡啶和嗎啡啉。第23頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 具有活性-H的羧酸與氨基醇反應(yīng)后可以得到2-噁唑啉。后者與LDA在THF中反應(yīng)后得到的碳負(fù)離子是一種很有用的d2-合成子。利用該合成子可以合成 -取代羧酸和 -取代醛。 第24頁，共121頁，2022年，5月2

12、0日，19點(diǎn)51分，星期二 連有乙烯基和疏基的亞甲基化合物具有足夠強(qiáng)的酸性與丁基鋰等強(qiáng)堿發(fā)生質(zhì)子交換反應(yīng)，形成具有一定利用價(jià)值的d3-合成子。第25頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 某些環(huán)丙烷衍生物也已經(jīng)發(fā)展成為d3-合成試劑，第26頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.2.2.2 a-合成子 受電子烷基合成子R+可以看做是由RX發(fā)生CX鍵異裂后產(chǎn)生的。 最常用的合成等價(jià)體: 鹵代烷、硫酸甲酯、碳酸二甲酯、磺酸酯、磷酸三甲酯、Meerwein試劑（Me3OBF4） 羰基正離子是具有代表性的a1-合成子。 合成等價(jià)體： 酰氯、羧酸酐、羧酸酰胺

13、和黃原酸酯以及O-三烷基硅基硫代半縮醛。第27頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二常見的a2-合成子主要有：-羰基正離子 -羥基正離子 -鹵代羰基化合物環(huán)氧乙烷及其衍生物 ,-不飽和硝基化合物也是a2-合成子的合成等價(jià)體。第28頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二常見的a3-合成子主要有-羰基正離子相應(yīng)的合成等價(jià)體是,-不飽和羰基化合物、 ,-不飽和羧基化合物和,-不飽和腈。第29頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二烯丙基型正離子和炔丙基正離子也可以視為a3-合成子它們相應(yīng)的合成等價(jià)體主要為3-鹵代丙烯、3-鹵代丙炔、3-

14、丙烯醇的磺酸酯和3-丙炔醇的磺酸酯。 第30頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二結(jié)構(gòu)特殊的環(huán)丙基甲基化合物可以充當(dāng)a4-合成子的合成等價(jià)體:第31頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.2.3 極性轉(zhuǎn)換 導(dǎo)致合成子類型改變的過程，稱作極性轉(zhuǎn)換。a-合成子的合成等價(jià)體d-合成子的合成等價(jià)體反應(yīng)中心碳原子的遷移第32頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 2.2.3.1 雜原子的交換 通過交換合成試劑分子內(nèi)的雜原子，可以使一些常見的a-合成子轉(zhuǎn)換成d-合成子。 M=Li,MgCl,Cu+-a-合成子d-合成子第33頁，共121頁

15、，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二酰氯是提供酰基正離子的有效合成試劑（a1），它與四羰基鐵酸鈉作用后可以轉(zhuǎn)變成?；?fù)離子的合成試劑（d1）。RCOClRCO-FeCO4PPh3葉立德試劑+-第34頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.2.3.2 雜原子的引入 普通的烯烴由于分子內(nèi)存在-電子，通常屬于給電子試劑。若將烯烴氧化成環(huán)氧乙烷化合物，即引入一個(gè)氧原子后，那么原來雙鍵上的碳原子的反應(yīng)性就被逆轉(zhuǎn)。+-a-合成子d-合成子第35頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 烯醇負(fù)離子與鹵素（通常為氯或溴）反應(yīng)，即在分子內(nèi)引入一個(gè)鹵素原子后，

16、其-碳原子的反應(yīng)性由親核性變成了親電性。-+第36頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 2.2.2.3 碳片段的引入 盡管在合成試劑分子內(nèi)引入某些碳片段后可以使反應(yīng)中心發(fā)生極性逆轉(zhuǎn)或遷移，但這方面的應(yīng)用實(shí)例較少。 芳香醛（a1）與氰氫酸加成，使醛基碳原子的極性發(fā)生逆轉(zhuǎn)。 +-第37頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二醛（a1）與乙炔負(fù)離子加成得到的2-炔醇經(jīng)氧化成2-炔酮后，末端炔氫原子易被強(qiáng)堿攫取形成炔碳負(fù)離子（d3），從而使反應(yīng)中心的位置發(fā)生了遷移。+第38頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 2.2.4 簡(jiǎn)單化合物的

17、逆向合成分析 2.2.4.l 逆向合成分析的基本知識(shí) 從目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)著手，把分子按一定的方式切成幾個(gè)片斷。 基本原則是這些片斷可以通過已知的或可以想到的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行重新連接。每一個(gè)片斷必須有相對(duì)應(yīng)的試劑，且該試劑應(yīng)該比目標(biāo)分子更易得到。 在進(jìn)行逆向分析時(shí)，結(jié)構(gòu)上的每一步變化被稱為轉(zhuǎn)換，一般用雙線箭頭表示； 而通常合成步驟的每一步被稱為反應(yīng)，一般用單線箭頭表示。第39頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 逆向合成分析：目標(biāo)分子 C B 起始原料 合成路線：起始原料 B C 目標(biāo)分子 為了更加合理地對(duì)分子進(jìn)行切斷，人們還常常采用下述手段； 官能團(tuán)的連接和重排（Con/

18、Rearr ）； 官能團(tuán)的互換（ FGI ）； 官能團(tuán)的添加 （ FGA）； 官能團(tuán)的移去（FGR）。第40頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 通過這些手法的處理后，一般應(yīng)該可以將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)換成更容易得到的化合物。第41頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.2.4.2 簡(jiǎn)單化合物的逆向合成分析1、分析目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；2、找出目標(biāo)分子的某一處可以通過適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)形成一個(gè)或幾個(gè)化學(xué)鍵；3、切斷，產(chǎn)生較為簡(jiǎn)單的分子片段；4、對(duì)分子片段重復(fù)前面步驟，直到得到最簡(jiǎn)單的合成子。目標(biāo)分子前體亞目標(biāo)分子合成子第42頁，共121頁，2022年，5月20日，1

19、9點(diǎn)51分，星期二 對(duì)開鏈單官團(tuán)分子，通?？梢钥紤]在官能團(tuán)的 -碳或-碳的連接處進(jìn)行切斷。例如，叔醇化合物可以在其 -碳上進(jìn)行切斷：第43頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二水解第44頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二目標(biāo)分子CABHGFEDI第45頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二46切斷的原則： 1應(yīng)有合理的切斷依據(jù)： 正確的切斷應(yīng)以合理的反應(yīng)機(jī)理為依據(jù)，切斷后要有較好的反應(yīng)將其連接。 【例1】 第46頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二【例2】 很顯然，b路線不可行，因?yàn)橄趸胶茈y發(fā)生付-

20、克?；磻?yīng)。a路線是合理的路線。第47頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二48【例3】a路線切斷一個(gè)碳原子后，留下的是一個(gè)不易得到的中間體，還需要進(jìn)一步的切斷。b路線將目標(biāo)分子切斷成易得的原料丙酮和環(huán)己基溴，所以b的合成路線較a短，符合最大簡(jiǎn)化原則，是較好的切斷。 2應(yīng)遵循最大程度簡(jiǎn)化的原則ab第48頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二3應(yīng)遵循原料易得的原則 如果切斷有幾種可能時(shí)，應(yīng)選擇合成步驟少、產(chǎn)率高、原料易得的方案?！纠?】 自選原料合成正丁醇法一：法二：法三：討論你認(rèn)為合適的方法第49頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，

21、星期二逆向切斷的技巧 應(yīng)用逆向合成法設(shè)計(jì)合成路線，首先就要切斷目標(biāo)分子。對(duì)于目標(biāo)分子，其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)主要包含三個(gè)方面，即： 碳架的建立； 官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化； 立體化學(xué)的選擇性和控制。 第50頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二1. 優(yōu)先考慮碳架的形成 通常要盡可能選擇靠近官能團(tuán)的位置形成新的碳-碳鍵，以利于合成反應(yīng)的進(jìn)行。碎片中就必須有鹵素官能團(tuán)存在。 則碎片中就必須有羰基和活潑-H，否則就不能聯(lián)接碳架。 第51頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二【例5】用丙烯合成丙酸 CH3CH2COOH CH3CH2CH2OH CH3CH=CH2 CH3CH2CH2

22、OH CH3CH2CH2Br CH3CH=CH2 目標(biāo)分子在逐步切斷和官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換中并不是隨意進(jìn)行的，一是要向目標(biāo)分子靠近，二是要使分子的切斷具有合理的反應(yīng)機(jī)理。 第52頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二53【例6】用乙醇制備 逆向切斷推導(dǎo)：第53頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二第54頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 則其合成路線為： 第55頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二第56頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2. 碳-雜鍵的部位優(yōu)先切斷 碳-雜鍵因有極性往

23、往不如碳-碳鍵穩(wěn)定，并且在合成時(shí)此鍵也易于生成。因此在合成一個(gè)復(fù)雜分子時(shí)，常將碳-雜鍵的形成放在最后幾步完成。但在逆向合成分析時(shí)，合成方向后期形成的碳-雜鍵，應(yīng)先行考慮切斷。 第57頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二58 【例7】設(shè)計(jì)目標(biāo)分子的合成路線 逆向切斷推導(dǎo)： 第58頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二59則合成路線為 在醋酸乙酯中的-COOEt基團(tuán)可提高-H的活性，而合成等效劑選用乙醇時(shí)則不行。 第59頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二3目標(biāo)分子活性部位應(yīng)先切斷 目標(biāo)分子中官能團(tuán)部位和某些支鏈部位可先切斷，因

24、為這些部位常是最易成鍵的地方。 【例8】設(shè)計(jì)目標(biāo)分子的合成路線第60頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二則合成路線第61頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二4添加輔助基團(tuán)后切斷 有些化合物結(jié)構(gòu)上沒有明顯的官能團(tuán)，或沒有明顯可切斷的鍵。這種情況下，可以在分子的適當(dāng)位置添加某個(gè)官能團(tuán)，以便于找到逆向變換的位置及相應(yīng)的合成子。但同時(shí)應(yīng)考慮到這個(gè)添加的官能團(tuán)在正向合成時(shí)易被除去，否則不能添加。 第62頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二【例10】設(shè)計(jì)合成路線 分析：分子中無明顯的官能團(tuán)可利用，但在環(huán)已基上添加一個(gè)雙鍵可幫助切斷。

25、合成路線第63頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二5回推到適當(dāng)階段再切斷 有些分子可以直接切斷，但有些分子卻不能直接切斷，或經(jīng)切斷后得到的合成子在正向合成時(shí)沒有合適的方法連接起來。此時(shí)應(yīng)將目標(biāo)分子回推到某一替代的目標(biāo)分子再行切斷。 經(jīng)過逆向官能團(tuán)轉(zhuǎn)換或連接或重排，將目標(biāo)分子回推到某一替代的目標(biāo)分子是常用的方法。 第64頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二例如，在合成時(shí)所得到的兩個(gè)合成子中，-CH2CH2OH合成子找不到其等價(jià)試劑。如果將目標(biāo)分子變換為 后，再切斷，就可以由兩分子乙醛經(jīng)醇醛縮合方便地連接起來了。 第65頁，共121頁，2022年，5

26、月20日，19點(diǎn)51分，星期二 分析：目標(biāo)分子中苯環(huán)上有一烯丙基，故可以由苯基烯丙基醚經(jīng)Claisen重排得到。 【例11】設(shè)計(jì)合成路線 第66頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二則合成路線第67頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 對(duì)雙官能團(tuán)分子，通?？梢钥紤]在兩個(gè)官能團(tuán)之間的某個(gè)位置進(jìn)行切斷。r1-合成子a1-合成子d1-合成子第68頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 不過，也有不少1,2-雙官能團(tuán)分子可以通過FGI和FGR法進(jìn)行反合成分析，例如：第69頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 對(duì)

27、1，3-雙官能團(tuán)分子，通?？梢岳胊1-合成子和d2-合成子的組合方式進(jìn)行切斷。例如：第70頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 在特定情況下，也可以用a2-合成子和d1-合成子的組合方式進(jìn)行切斷。例如：第71頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 對(duì)1，4-雙官能團(tuán)分子，通常可以利用a2-合成子和d2-合成子的組合方式進(jìn)行切斷。例如:第72頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 在特定情況下，也可以用a3-合成子和d1-合成子的組合方式進(jìn)行切斷。第73頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 對(duì)1，5-雙

28、官能團(tuán)分子，通?？梢岳胊3-合成子和d2-合成子的組合方式進(jìn)行切斷。第74頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 對(duì)1，6-雙官能團(tuán)分子，通?？梢岳肅on和Rearr兩種方法將其轉(zhuǎn)換成環(huán)已酮或者環(huán)已烯及其衍生物，后者在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下已被氧化開環(huán)。第75頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 對(duì)環(huán)戍烷化合物，通?？梢愿鶕?jù)環(huán)上官能團(tuán)的數(shù)目和性質(zhì)來切開：第76頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 對(duì)環(huán)己烯衍生物，通常可以利用4+2環(huán)加成的逆反應(yīng)方式將環(huán)切開：第77頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二例：

29、1-溴-3-甲基-2-丁烯的逆合成分析第78頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二第79頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二FGIFGI第80頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.3 分子設(shè)計(jì)和分子工程2.3.1 分子設(shè)計(jì)與分子工程的基本概念2.3.1.1 分子設(shè)計(jì) 分子設(shè)計(jì): 在已有有關(guān)結(jié)構(gòu)與性能關(guān)系的理論指導(dǎo)下，以合成特定結(jié)構(gòu)或性能的化合物或分子聚集體為目標(biāo)，在原子和分子水平上對(duì)目標(biāo)物合成路線及其合成方法進(jìn)行設(shè)計(jì)的理論和方法。第81頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.3.1.2 分子工程 分

30、子工程是將分子設(shè)計(jì)的思想與工程學(xué)原理相結(jié)合，按照某種特定需要，在分子水平上實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)和施工。 結(jié)構(gòu)主要代表原子在空間相互結(jié)合成分子或其他化學(xué)實(shí)體的方式。 還要考慮電子結(jié)構(gòu)和晶體缺陷等其他層次和類型以及有關(guān)結(jié)構(gòu)的原理。因此，分子工程是一個(gè)涉及物理、化學(xué)、材料、生物學(xué)以及微電子工程學(xué)的交叉學(xué)科。第82頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 揭示功能與結(jié)構(gòu)的關(guān)系是分子工程學(xué)研究的中心。 功能是體系對(duì)外界作用的響應(yīng)，或者說是體系對(duì)受到的輸入變換為輸出的方式，開展各種層次功能體系微觀鍵合和空間結(jié)構(gòu)的研究，對(duì)分子工程的研究有著重大意義。 作為研究物質(zhì)的組成、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和變化以及相

31、關(guān)現(xiàn)象和規(guī)律的化學(xué)學(xué)科，在分子工程學(xué)中處于核心地位。第83頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.3.1.3 分子組裝 所謂分子組裝，是指按照分子工程原理，從原子和分子出發(fā)，由小到大向上應(yīng)用化學(xué)合成和組裝等方式進(jìn)行操作，在較溫和的控制條件下分階段地將分子基塊（分子組元）有序地組裝出所需的分子聚集體。第84頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 當(dāng)代的科學(xué)技術(shù)發(fā)展表明，比起零維的原子或離子來，分子聚集體的排列次序及組合方式，即物理上的所謂有序性對(duì)其性質(zhì)和功能有著重大影響。 例如，對(duì)于硝基苯胺(NO2C6H4NH2)這類正電荷中心和負(fù)電荷中心相互分離而

32、又重疊的偶極分子，在氣態(tài)或稀溶液中分子間沒有相互作用，因而是無序的。第85頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二必須對(duì)分子進(jìn)行設(shè)計(jì)和組裝。非對(duì)稱中心的結(jié)構(gòu)對(duì)稱中心的結(jié)構(gòu)具有非線性光學(xué)倍頻性質(zhì)第86頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.3.2 分子設(shè)計(jì)與分子工程的發(fā)展 20世紀(jì)50年代，美國麻省理工學(xué)院出版了分子科學(xué)與分子工程專集，提出了從原子、分子和固體的結(jié)構(gòu)來討論材料和器件的分子設(shè)計(jì)課題。從此以后，分子設(shè)計(jì)的提法就屢見不鮮。在化學(xué)合成中出現(xiàn)的“有機(jī)合成子”、“前體物”和“分子基塊”等名詞就是源自分子設(shè)計(jì)的概念。第87頁，共121頁，2022年，

33、5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 現(xiàn)代有機(jī)合成的發(fā)展趨勢(shì)之一就是以分子識(shí)別作為設(shè)計(jì)、合成、組裝有機(jī)分子的基礎(chǔ)。 所謂分子識(shí)別，是指分子互補(bǔ)性。分子互補(bǔ)性使有機(jī)分子在弱作用力的推動(dòng)下能夠組裝為超分子聚集體。 分子識(shí)別（或互補(bǔ)性）指導(dǎo)下的有機(jī)分子設(shè)計(jì)，無論我們是想模擬某個(gè)生物模型，還是要組裝某種納米材料，都要求我們對(duì)于模擬對(duì)象的作用過程及其分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)有所了解，對(duì)互補(bǔ)的雙方（主體和客體、受體和供體）的結(jié)構(gòu)關(guān)系要有預(yù)先的設(shè)定，在設(shè)計(jì)分子的結(jié)構(gòu)時(shí)，要同時(shí)想著它的功能。第88頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 分子設(shè)計(jì)主要應(yīng)用于藥物合成與功能材料的制備。通過分子設(shè)計(jì)，可以提高尋

34、找具有特定性質(zhì)或功能的分子或分子聚集體的命中率。 藥物分子設(shè)計(jì)對(duì)創(chuàng)新藥物的研制十分重要。它可以使大量的篩選工作減少一些盲目性。它根據(jù)治療某種疾病的需要，采用數(shù)據(jù)庫搜索的算法去尋找新型的藥物分子，并采用新發(fā)展的從頭設(shè)計(jì)法，經(jīng)過設(shè)計(jì)合成測(cè)活的多次循環(huán)，有可能得到能用于治療某種疾病的藥物。 第89頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 在化學(xué)上，可以從元素出發(fā)，由原子的軌道和能級(jí)構(gòu)造出分子中的成鍵及晶體的能帶。晶體化學(xué)研究原子的密堆積以及極性晶體的結(jié)構(gòu)規(guī)律，但在對(duì)一些特殊形態(tài)的聚集體進(jìn)行討論時(shí)，需要從實(shí)驗(yàn)上提供更多的結(jié)構(gòu)參數(shù)和電荷分布規(guī)律。原子、離子和范德瓦爾斯半徑、電離能、親

35、核勢(shì)、電負(fù)性、偶極矩、極化率等概念的建立，對(duì)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)關(guān)系的研究提供了豐富的依據(jù)。 半個(gè)世紀(jì)以來，分子設(shè)計(jì)和分子工程不乏成功的事例，取得了一系列重大的成就。從40年代起，半導(dǎo)體器件和尼龍、聚酯等高分子材料以及后來的基因和蛋白質(zhì)工程，都是這方面的突出代表。在化學(xué)領(lǐng)域中，運(yùn)用已知原理設(shè)計(jì)溶劑、螫合劑、分子篩以及某些功能高分子都有很好的成果。第90頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.3.3 分子工程基本方法 如何依據(jù)功能選擇結(jié)構(gòu)，與結(jié)構(gòu)的關(guān)系； 如何選擇分子組元，構(gòu)筑所設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu)； 如何將組元組裝，實(shí)現(xiàn)預(yù)定的功能。 結(jié)構(gòu)將由要實(shí)現(xiàn)的特定功能所決定，依據(jù)確定的結(jié)構(gòu)來選擇組元

36、。組裝方法將由組元間的連接方式、組元性質(zhì)及其所處的條件來決定。這三個(gè)問題彼此有機(jī)聯(lián)系，形成了實(shí)施了分子工程的三 個(gè)基本環(huán)節(jié)。第91頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 分子工程面臨的問題之一就是如何從龐大的分子庫中，選擇所要的結(jié)構(gòu)基元。這就是分子設(shè)計(jì)的主要任務(wù)。雖然自然界及長(zhǎng)期的化學(xué)實(shí)踐已為我們積累了很多結(jié)構(gòu)基塊，但在人類改造世界的過程中，更需要能動(dòng)地去設(shè)計(jì)和創(chuàng)造更為豐富和有效的分子基塊，以滿足實(shí)際的多元化需求。 在分子組元選定以后，分子工程接下來的任務(wù)就是將選定的分子組元組裝具有特殊性質(zhì)或功能的分子聚集體。如對(duì)二階非線性光學(xué)材料，應(yīng)控制分子的非對(duì)稱中心結(jié)構(gòu)的生長(zhǎng)，如采

37、取引進(jìn)大取代基、手性原子、氫鍵及減小分子基態(tài)偶極矩等方法。 第92頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.4 組合化學(xué)合成 組合化學(xué)也稱組合合成，它利用組合論的思想，將各種化學(xué)構(gòu)建單元通過化學(xué)合成衍生出一系列結(jié)構(gòu)各異的分子群體，并從中做出優(yōu)化篩選。 組合化學(xué)是近幾年來逐漸發(fā)展并成熟起來的一個(gè)學(xué)科，其概念和技術(shù)已被廣泛地接受并用于科學(xué)研究的各個(gè)方面?！癝cience”1998年把它列為科學(xué)研究領(lǐng)域的九大突破之一，化學(xué)家們稱之為“21世紀(jì)的化學(xué)合成”。組合化學(xué)的出現(xiàn)大大加速了化合物的合成與篩選速度，有人做過這樣的統(tǒng)計(jì)：一個(gè)化學(xué)家用組合化學(xué)方法26周的工作量，就需要10個(gè)化學(xué)

38、家用傳統(tǒng)化學(xué)方法花費(fèi)一年的時(shí)間來完成。第93頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.4.1 組合化學(xué)的基本原理 傳統(tǒng)的化學(xué)合成每次進(jìn)行一個(gè)反應(yīng)，生成一個(gè)化合物，經(jīng)過分離、純化，再進(jìn)行下一個(gè)反應(yīng)，如此反復(fù)，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物，特點(diǎn)是反應(yīng)的步驟數(shù)遠(yuǎn)大于所需的化合物數(shù)。第94頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二組合合成選擇一系列結(jié)構(gòu)、反應(yīng)性能接近的構(gòu)建模塊（A1An）與另一構(gòu)建模塊（B1Bn ）進(jìn)行反應(yīng)：可生成nn個(gè)化合物。若將AiBj與構(gòu)建模塊（C1Cn）和（D1-Dn）反應(yīng)，可生成更多的化合物。第95頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51

39、分，星期二組合合成的特點(diǎn)是用少數(shù)的幾步就可以得到數(shù)以萬計(jì)的化合物。組合化學(xué)經(jīng)常被人們稱為數(shù)字游戲，也就是如何排列眾多的合成砌塊的問題。從理論上講，組合合成的總反應(yīng)產(chǎn)物數(shù)N是由兩個(gè)因素決定的，每一步的合成砌塊數(shù)目b和合成的步驟數(shù)x。第96頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二庫中分子數(shù)與構(gòu)建模塊數(shù)及反應(yīng)步驟數(shù)的關(guān)系:構(gòu)建模塊數(shù)反應(yīng)步驟數(shù)庫中分子數(shù)10234102103104構(gòu)建模塊數(shù)反應(yīng)步驟數(shù)庫中分子數(shù)20234202203204構(gòu)建模塊數(shù)反應(yīng)步驟數(shù)庫中分子數(shù)100234100210031004 從表可看出，庫中分子數(shù)與模塊數(shù)成線性關(guān)系，與反應(yīng)步驟數(shù)成指數(shù)關(guān)系。第97頁，共

40、121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 組合化學(xué)研究的目標(biāo)就是怎樣有效地得到這一反應(yīng)的所有產(chǎn)物N。 實(shí)際上，這還是一個(gè)數(shù)字問題。反應(yīng)物的數(shù)目越多，反應(yīng)組分越多，產(chǎn)物的數(shù)目越大，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)也就越多樣化。因此，組合化學(xué)合成的根本問題就是怎樣快速地得到更多的包羅萬象的化合物。第98頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 假設(shè)有m個(gè)反應(yīng)單元分別與n個(gè)反應(yīng)單元進(jìn)行一次同步反應(yīng),就可以生成所有可能組合（即mn個(gè)）的化合物。例如，將10種芳環(huán)上含有不同取代基的溴代異氰酰胺（A）化合物混合在一起,然后分成10等份,即每份中含有10種不同的（A）類化合物。將這10組組分相同

41、的混合物分別與10種取代基不同的苯胺進(jìn)行反應(yīng)（1）,即可生成10組(每組中有10種)產(chǎn)物各異的（C）類化合物,亦即一次同步反應(yīng)共生成100種（C）類化合物.若將這10組化合物（C）混合并分成10等份每一份中含有100種（C）類化合物,再將其與10種不同的溴代烷（RBr）進(jìn)行反應(yīng)（2）,就可生成10組（每組含有100種）（D）類化合物,共計(jì)1000種不同的化合物。在兩步反應(yīng)中,先后使用了30種不同的反應(yīng)物即10種（A）、10種（B）和10種RBr,共生成101010種化合物.不難看出，通過組合化學(xué)技術(shù)可在很短的時(shí)間內(nèi)合成出成千上萬種不同的化合物。第99頁，共121頁，2022年，5月20日，19

42、點(diǎn)51分，星期二第100頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 構(gòu)建模塊中的反應(yīng)物間能順序成鍵。 構(gòu)建模塊必須是多樣性且是可得到的，這樣才可能獲得一系列供研究的化合物庫。 模塊中反應(yīng)物進(jìn)行的反應(yīng)速率要接近，且反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和選擇性要高。 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)有高的多樣性，以供研究，從中找出最佳結(jié)構(gòu)。 反應(yīng)條件能調(diào)整，操作過程能實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化。第101頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 組合化學(xué)定義：是一種在短時(shí)間內(nèi)，以有限的反應(yīng)步驟，同步合成大量具有相同結(jié)構(gòu)母核化合物的技術(shù)。 所有的組合合成都包括化合物庫的制備、庫成分的檢測(cè)及目標(biāo)化合物的篩選三個(gè)步驟。由某

43、一類先導(dǎo)化合物經(jīng)組合合成技術(shù)制備出來的數(shù)目龐大的“化合物群”稱為化合物庫。組合化學(xué)研究的核心問題，就是解決如何構(gòu)建分子多樣性的化合物庫。第102頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二組合合成固相液相純化簡(jiǎn)單，反應(yīng)物可過量，反應(yīng)完全可實(shí)現(xiàn)多樣設(shè)計(jì)易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化反應(yīng)條件成熟，不需調(diào)整無多余步驟適用范圍寬發(fā)展不完善連接和切鏈?zhǔn)嵌嘤嗖襟E載體與鏈接的適應(yīng)范圍有限反應(yīng)物不能過量反應(yīng)可能不完全純化困難不易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)第103頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.4.2 固相組合化學(xué)合成 固相合成是Merrifield利用樹脂作為載體合成多肽的基礎(chǔ)上發(fā)展起來

44、的。反應(yīng)物A先接到帶有鏈接體的樹脂球載體上，然后再與另一反應(yīng)物B反應(yīng)，生成連接在載體上的產(chǎn)物，最后經(jīng)過濾、洗滌，使產(chǎn)物與反應(yīng)液分離，再通過斷裂反應(yīng)，得到所需化合物AB。第104頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二（1）混合-裂分法 利用線性有機(jī)反應(yīng)的特點(diǎn)，將一些系列固相反應(yīng)物分組平行反應(yīng)，所得產(chǎn)物混合到分組后再進(jìn)行下一步的平行反應(yīng)。這種方法既適用于混合物的合成，也可用于系列單分子的平行合成，是混合物合成中最常用的一種方法。 第105頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二混合-裂分法原理示意圖第106頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51

45、分，星期二（2） 編碼同步合成法 在一粒樹脂珠上合成一種不能作微量測(cè)序的化合物時(shí)，同時(shí)在這個(gè)樹脂珠上連接一段作為編碼用的多肽。 多肽分子中的每一個(gè)氨基酸代表目標(biāo)分子中的一個(gè)組成部分。在混合裂分合成中，每連接一個(gè)組成部分就在同一樹脂珠上的編碼鏈上接上一個(gè)代表該組分的氨基酸。 當(dāng)合成完成后，若要測(cè)定某一化合物結(jié)構(gòu)，只要測(cè)得與該化合物相連的樹脂珠上的編碼多肽的排列次序就可推知。 第107頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.4.3 液相組合化學(xué)合成 所謂的液相組合合成技術(shù)，是指所有的反應(yīng)在液相中進(jìn)行，根據(jù)體系的不同性質(zhì)選擇不同的檢測(cè)與篩選手段，以達(dá)到尋找目標(biāo)產(chǎn)物的目的。 液

46、相合成僅局限于一步多組分或一鍋多步反應(yīng)，副產(chǎn)物多，分離復(fù)雜，因此很難用于混合物的合成。液相合成的關(guān)鍵是反應(yīng)產(chǎn)物的分離提純。第108頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二（1）多組分液相合成法 組合合成中應(yīng)用很多的是多組分縮合反應(yīng)。多組分縮合反應(yīng)通常指三個(gè)或多個(gè)反應(yīng)物在同一反應(yīng)器里縮合而形成具有這些組分的組成部分的產(chǎn)物。 多組分反應(yīng)效率高、合成速度快，而且產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)更加多樣化，因?yàn)檫@類反應(yīng)的產(chǎn)物同時(shí)代表著多個(gè)反應(yīng)物的特性。第109頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二（2）官能團(tuán)轉(zhuǎn)換法 在第一代合成庫的基礎(chǔ)上，引進(jìn)新的官能團(tuán)衍生出第二代化學(xué)庫，也被稱為

47、“后合成修飾”。這種方法不僅快速增加化學(xué)庫的體積，也是提高產(chǎn)物結(jié)構(gòu)性質(zhì)多元化的一個(gè)有效辦法。第110頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.4.4 庫成分的檢測(cè)與篩選 合成化合物庫的最終目的是尋找具有目標(biāo)性能的產(chǎn)物(通常是活性最大的產(chǎn)物)，因此必須對(duì)庫成分進(jìn)行檢測(cè)與篩選。事實(shí)上，庫的構(gòu)建與篩選是相互聯(lián)系的，對(duì)于不同類型的庫，應(yīng)選用不同的篩選方法。如上面的平行溶液合成法合成的庫，要采用位置掃描法，即對(duì)每個(gè)孔中產(chǎn)物的活性進(jìn)行掃描檢測(cè)。而對(duì)于由混合裂分法構(gòu)建的庫，一般采用解纏繞法。 除了以上兩種檢測(cè)與篩選方法外，編碼法也是常用的方法。此方法是在構(gòu)建化合物庫時(shí)，給每一個(gè)構(gòu)建單元

48、加一個(gè)標(biāo)記物，庫合成完畢后，只須鑒別標(biāo)記物即可知產(chǎn)物的歷史，從而得知產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。第111頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.4.5 材料庫的構(gòu)建、檢測(cè)與篩選2.4.5.1 材料庫的構(gòu)建方法 無機(jī)化合物不像有機(jī)分子那樣順序成鍵，因此前面介紹過的混合-裂分法等不能用做無機(jī)材料庫的構(gòu)建。但與有機(jī)化合物庫的構(gòu)建一樣，材料庫的構(gòu)建同樣需要巧妙的構(gòu)思。目前，氣相沉積和溶液法是構(gòu)建固態(tài)材料庫的兩種主要方法。第112頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 Schultz等利用射頻濺射技術(shù)將一系列金屬氧化物和碳酸鹽以氣相形式順序通過一系列物理遮板，并以薄膜形式沉

49、積在底板上，每沉積一個(gè)化合物，換一次遮板，相當(dāng)于生成兩種不同成分的化合物，這樣經(jīng)過7塊板沉積7次，并經(jīng)熱處理，最終將生成128(27)個(gè)化合物的庫。M1M2M3M4M5M6M7物理遮板第113頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二 所謂的溶液法，指的是初始反應(yīng)物以溶液形式存在，它的最大優(yōu)點(diǎn)是易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，與前面的平行溶液合成法類似。近年來，仿照噴墨打印機(jī)自動(dòng)噴墨技術(shù)的自動(dòng)掃描點(diǎn)樣技術(shù)是溶液反應(yīng)物構(gòu)建材料庫的通用方法。它是通過電腦程序精確控制取樣的量（可精確至5nL），并由機(jī)械手在底板上迅速掃描點(diǎn)樣，得到液滴點(diǎn)陣，再經(jīng)合適的條件(溶膠-凝膠、水熱條件、共沉淀等)處理，點(diǎn)陣中每一點(diǎn)就是一種產(chǎn)物，用于檢測(cè)、篩選。第114頁，共121頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)51分，星期二2.4.5.2 材料庫的檢測(cè)與篩選 庫成分的檢測(cè)與篩選被組合化學(xué)奠基人之一的Houghten比喻為“大海撈針”。事實(shí)上，目前存在的困難并不是如何構(gòu)建材料庫，而是缺乏快速有效的平行檢測(cè)手段，這也是目前材料領(lǐng)域組合化學(xué)進(jìn)一步發(fā)展的主要障礙。 科學(xué)家在檢測(cè)手段方面作了不少努力，也發(fā)明了不少有效的檢測(cè)方法。但這些方祛的一個(gè)共同缺點(diǎn)是應(yīng)用的