1、從卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分看中國(guó)房顫的抗凝治療阜外心血管病醫(yī)院楊艷敏Wolf et al. 1991房顫是卒中強(qiáng)烈的獨(dú)立危險(xiǎn)因素P0.00150403020100HBPCHDCHFAF無(wú)心血管因素有心血管因素疾病風(fēng)險(xiǎn)率(與無(wú)疾病個(gè)體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Consequences of Atrial Fibrillation抗凝是房顫治療的重要策略抗心律失常藥室率控制抗凝治療基礎(chǔ)疾病的治療“上游治療”消融轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)無(wú)癥狀持續(xù)長(zhǎng)期持續(xù)永久AF抗凝治療Camm AJ et al. Eur Heart J 2012ESC 2012房顫指南Camm AJ et al. Eur Heart

2、J 2012CHADS2評(píng)分分?jǐn)?shù)罹患率 (%)充血性心力衰竭132高血壓165年齡75歲128糖尿病118中風(fēng)或TIA210風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)罹患率 (%)中高危險(xiǎn)250-60低危險(xiǎn)0-140-50心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí) 2012VanWalraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936. Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J. 2006 Dec;27(24):3018-26.美國(guó)ACCP 9和加拿大2012房顫指南從CHADS2到CHA2DS2-VAS：從找出高?；颊呖鼓秸页稣嬲臀；颊卟豢鼓鼵HADS2評(píng)分的由來(lái)2004年

3、，CHADS2評(píng)分用于NRAF (全球房顫注冊(cè))研究危險(xiǎn)評(píng)分2006年，被ESC/AHA/ACC心房顫動(dòng)處理指南所采納危險(xiǎn)因素AFI研究高血壓既往卒中/TIA糖尿病SPAF研究高血壓既往卒中/TIA近期心衰年齡75歲女性CHADS2評(píng)分Gage BF et al. JAMA 2001;285:28642287風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分低0中1高2隨CHADS2評(píng)分增加，患者卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增高1. Gage BF et al. JAMA 2001;285:286422872. 心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)2012校正后卒中率來(lái)源于假定未服用阿司匹林的多因素分析；上述卒中源于2011年發(fā)表的心房顫動(dòng)住院患者隊(duì)列研

4、究數(shù)據(jù)。在研究對(duì)象中，CHADS2得分為5分和6分者較少，故難以對(duì)這些患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估。因整體卒中發(fā)生率正持續(xù)降低，故目前非住院隊(duì)列患者的卒中發(fā)生率也可能與此項(xiàng)評(píng)估有所不同。AF：心房顫動(dòng)； CHADS2：心力衰竭，高血壓，年齡，糖尿病，卒中(加倍)基于危險(xiǎn)因素的點(diǎn)積分系統(tǒng)評(píng)估方法CHA2DS2-VASc(最大分?jǐn)?shù)9分，年齡得分可為0,1,2分)危險(xiǎn)因素評(píng)分心力衰竭/左心室功能不全1高血壓1年齡75歲2糖尿病1卒中/一過(guò)性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞2血管疾病a1年齡6574歲1性別因素(如女性)1最多得分92010 ESC心房顫動(dòng)治療指南CHA2DS2-VASc評(píng)分，納入更多危險(xiǎn)因素ESC指南

5、推薦CHA2DS2-VASc評(píng)分CHA2DS2-VASc評(píng)分旨在識(shí)別“低?；颊摺痹趲缀跛行姆款潉?dòng)患者中，未接受OAC治療的患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)高于接受OAC治療患者的ICH風(fēng)險(xiǎn)在“真正低?！被颊咧?，抗凝治療可能與凈損害相關(guān)CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)在識(shí)別真正低?；颊叻矫鎯?yōu)于CHADS2評(píng)分系統(tǒng)circulation.2012;125(19):2298-307CHA2DS2-VASc-0-2pCHA2DS2-VASc-3pHAS-BLED3pHAS-BLE-0-2pOAC無(wú)OAC無(wú)OACOACOACOAC無(wú)OAC無(wú)OACP0.00001(n=1787)P0.00001(n=43395

6、)P0.00001(n=53797)P0.00001(n=59817)1.00.80.60.40.20.0012340123401234012341.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.20.0顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)栓塞性卒中風(fēng)險(xiǎn)年年年年兩種評(píng)分系統(tǒng)的比較CHADS2CHA2DS2-VASC產(chǎn)生的年代非瓣膜病房顫大規(guī)?？鼓委熤?2001)歐洲抗凝高度普及和標(biāo)準(zhǔn)化，出現(xiàn)過(guò)度治療(2010)內(nèi)容除卒中2分外，其余均1分主要危險(xiǎn)因素2分，非主要臨床相關(guān)因素1分理念危險(xiǎn)分層：0低危，1中危，2高危找出真正低危，對(duì)非低?；颊叩謱又委煼椒ㄈA法林，阿

7、司匹林新型口服抗凝藥，華法林治療策略華法林（中高危），阿司匹林（中低危）抗凝（非低危，優(yōu)先新型抗凝藥），不用藥（低危）歐洲抗凝現(xiàn)狀：低?；颊呖鼓壤哌_(dá)73%瑞士一項(xiàng)研究，納入305例患者，43%為陣發(fā)性房顫患者，57%為永久性房顫患者其中4%的為低危人群，20%為中危人群，76%為高危人群Swiss Medwkly. 2010;140(5-6 ) : 73-77.CHADS2評(píng)分患者(%)引自2011年8月歐洲心臟病大會(huì)房顫領(lǐng)域REGISTRY的結(jié)果發(fā)布*P 0.005 vs. 北美*全球房顫 REGISTRY研究: 房顫抗凝治療現(xiàn)狀堪憂，我國(guó)更為突出既往有房顫病史的患者，CHADS2 2者

8、給予OAC抗凝治療的比例(%)亞洲(n=2580)歐洲(n=6529)Garfield研究結(jié)果：亞洲人群高危人群抗凝比例低，ASA使用比例高不同地域抗凝現(xiàn)狀與危險(xiǎn)評(píng)分 亞洲和歐洲在VKA用于房顫患者卒中預(yù)防方面存在地域差異需要鑒別低?；颊咝枰b別中高危患者，進(jìn)行積極抗凝治療CHADS2評(píng)分歐洲低風(fēng)險(xiǎn)卒中患者存在VKA過(guò)度使用亞洲高風(fēng)險(xiǎn)卒中患者未使用VKA比例高，使用ASA的比例高CHA2DS2-VASc評(píng)分結(jié)論根據(jù)我國(guó)房顫抗凝治療現(xiàn)狀，建議使用CHADS2評(píng)分，對(duì)房顫患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層兩種評(píng)分系統(tǒng)的比較CHADS2CHA2DS2-VASC產(chǎn)生的年代非瓣膜病房顫大規(guī)?？鼓委熤?2001)歐洲抗

9、凝高度普及和標(biāo)準(zhǔn)化，出現(xiàn)過(guò)度治療(2010)內(nèi)容除卒中2分外，其余均1分主要危險(xiǎn)因素2分，非主要臨床相關(guān)因素1分理念危險(xiǎn)分層：0低危，1中危，2高危找出真正低危，對(duì)非低危患者淡化分層治療方法華法林，阿司匹林新型口服抗凝藥，華法林治療策略華法林（中高危），阿司匹林（中低危）抗凝（非低危，優(yōu)先新型抗凝藥），不用藥（低危）阿司匹林的療效依據(jù)AFASAK I，1989；1990SPAF I,1991EAFT,1993ESPS II,1997LASA F,1997每日隔日UK-TIA，1999300mg/天1,200mg/天JAST，2006ASA實(shí)驗(yàn)(N=7)SAFT，2003ESPS II，1997

10、潘生丁聯(lián)合治療抗血小板試驗(yàn)總數(shù)(n=8)N=4,876有利于抗血小板有利于安慰劑或?qū)φ战M抗血小板藥物對(duì)比安慰劑或?qū)φ战M相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少(95% CI)Hart RG,et al. Ann Intern Med.2007;146:857-867總體RRR 22%RRR 19%；95% CI，-1-35%華法林與阿司匹林比較：房顫所致卒中發(fā)生率的相對(duì)危險(xiǎn)下降A(chǔ)SA better Warfarin better 1.Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patient

11、s with atrial fibrillation: A meta-analysis. Ann Intern Med. 1999;131:492-501.ACTIVE A: 雙重抗血小板療效優(yōu)于阿司匹林408(3.3%/年)阿司匹林296(2.4%/年)氯吡格雷+阿司匹林年28% RRRHR 0.72(95% CI，0.62-0.83)P0.001累積發(fā)病率(%)Connolly SJ,et al. N Engl J Med.2009;360:2066-2078Primary Outcome (Stroke, MI, non-CNS Systemic Embolism, Vascular D

12、eath)ACTIVE-A：雙重抗血小板治療出血事件顯著高于阿司匹林Connolly SJ,et al. N Engl J Med. 2009;360:2066-2078出血事件(%/年)事件數(shù)251/162190/12242/27406/1751014/651RR (95% CI)1.57(1.29-1.92)1.57(1.25-1.98)1.56(0.96-2.53)2.24(2.03-2.89)1.68(1.52-1.85)P0.001P0.001P=0.07P0.001P0.001ACTIVE W: 管理良好的華法林的治療效果優(yōu)于雙重抗血小板治療OACC+AOACC+ARR=0.93(

13、0.70-1.24)P=0.61RR=2.14(1.61-2.85)P0.0001TTR65%TTR65%事件率(%)年年風(fēng)險(xiǎn)數(shù)C+A159815271156439OAC160015251152417風(fēng)險(xiǎn)數(shù)C+A173716251233488OAC177116971306507A：阿司匹林；C：氯吡格雷；OAC：口服抗凝劑Connolly SJ,et al. Circulation. 2008;118:2029-37ACTIVE-W：大出血A+C(N=3335)OAC(N=3371)A+C vs. OAC出血n風(fēng)險(xiǎn)(%/年)n風(fēng)險(xiǎn)(%/年)RR(95% CI)P主要：嚴(yán)重+致命1012.429

14、32.211.1(0.83-1.45)0.53嚴(yán)重711.7661.571.09(0.78-1.52)0.62致命70.17110.260.64(0.25-1.66)0.36次要56813.5848111.451.23(1.09-1.39)0.0009總數(shù)64415.455513.211.21(1.08-1.35)0.001A：阿司匹林；C：氯吡格雷；OAC：口服抗凝劑Connolly SJ,et al. Lancet 2006;367:1903-12阿司匹林在老年患者中療效可能較差缺血性卒中OAC vs. 安慰劑(P=0.07)缺血性卒中AP vs. 安慰劑(P=0.01)Van Walra

15、ven C,et al. Stroke. 2009;40:1410-16危害比OAC：口服抗凝藥；AP：抗血小板藥物年齡年齡嚴(yán)重出血AP vs. 安慰劑(P=0.72)嚴(yán)重出血OAC vs. 安慰劑(P=0.99)年齡年齡BAFTA試驗(yàn)937例75歲以上的房顫患者隨機(jī)為華法林組（INR2-3）和阿司匹林組（每日75mg）隨訪2.71.2年華法林組67的時(shí)間內(nèi)INR達(dá)標(biāo)終點(diǎn)事件定義：致命或致殘性卒中，顱內(nèi)出血或有臨床意義的動(dòng)脈栓塞Mant J. et al, Lancet. 2007;370:493-503Mant J. et al, Lancet. 2007;370:493-503文獻(xiàn)薈萃Og

16、ilivie等薈萃了1994-2010年30篇可供分析的文獻(xiàn)對(duì)真實(shí)世界里口服抗凝藥，抗血小板藥和未治療者分析缺血性卒中和出血發(fā)生率Ogilvie.IM,et al. Thromb Haemost2011 Jul;106(1):34-44. 薈萃分析：缺血性卒中發(fā)生率抗凝治療，抗血小板治療和未治療OAC：口服抗凝藥未治療抗血小板治療OAC-診所OAC-全科和院內(nèi)發(fā)生率(%)Ogilvie.IM,et al. Thromb Haemost2011 Jul;106(1):34-44. 薈萃分析：大出血發(fā)生率（中位數(shù)）抗凝治療，抗血小板治療和未治療Ogilvie.IM,et al. Thromb Ha

17、emost2011 Jul;106(1):34-44. 年化大百人出血發(fā)生率中位數(shù)丹麥研究：不同危險(xiǎn)患者的血栓栓塞危險(xiǎn)Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011; 106: 739749丹麥研究：ASA和VKA的出血Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011; 106: 7397492012ESC指南：抗血小板藥物地位進(jìn)一步降低2012年推薦意見(jiàn)推薦等級(jí)證據(jù)水平當(dāng)患者拒絕接受OAC治療時(shí)(無(wú)論是VKAs還是NOACs)，可考慮采用抗血小板治療，即每日聯(lián)合服用75100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷，或僅服用75325 mg阿司

18、匹林(療效較差)IIaB2010年推薦意見(jiàn)推薦等級(jí)證據(jù)水平具有一種“臨床上相關(guān)非主要”危險(xiǎn)因素的患者為中等風(fēng)險(xiǎn)患者，建議進(jìn)行抗血栓治療，或?yàn)椋篈/BOAC治療(例如VKA)，或IA阿司匹林75325mg，一次/日IBEuropean Heart Journal 2010; 31:23692429.doi:10.1093/eurheartj/ehq278 European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253結(jié)論根據(jù)我國(guó)房顫抗凝治療現(xiàn)狀，建議使用CHADS2評(píng)分，對(duì)房顫患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層阿司匹林的有效性和安全性均存在問(wèn)題，但我國(guó)大量患者

19、，尤其是高?；颊呷栽谑褂肊SC2012房顫指南：應(yīng)用抗凝治療的標(biāo)準(zhǔn)推薦推薦級(jí)別證據(jù)水平CHA2DS2VASc= 0 (年齡65 歲和孤立性房顫)患者，如無(wú)其他危險(xiǎn)因素，不推薦進(jìn)行抗栓治療IBCHA2DS2VASc2 的患者推薦口服抗凝藥物治療，如劑量調(diào)整的VKA(INR 2-3),達(dá)比加群、利伐沙班等IACHA2DS2VASc= 1的患者，在評(píng)價(jià)了出血風(fēng)險(xiǎn)和患者意愿后，推薦口服抗凝藥物治療，如劑量調(diào)整的VKA(INR 2-3),達(dá)比加群、利伐沙班等aACamm AJ et al. Eur Heart J 2012心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí) 20122012心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)Camm

20、 AJ et al. Eur Heart J 2012ESC 2012房顫指南：抗凝藥物的選擇 65歲和孤立性房顫患者，包括女性卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(CHA2DS2-VASc 評(píng)分)012評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)(HAS-BLED評(píng)分); 考慮患者評(píng)價(jià)/偏好新型抗凝藥; 利伐沙班, 達(dá)比加群阿哌沙班維生素 K 拮抗劑不進(jìn)行抗栓治療口服抗凝藥是非瓣膜性房顫瓣膜性房顫新型口服抗凝藥-藥代、藥理比較性質(zhì)達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班華法林靶點(diǎn)凝血酶Xa 因子X(jué)a 因子X(jué)a 因子前體藥物是否否否生物利用度6%80%60%100%給藥劑量b.i.d. (o.d.) o.d. (b.i.d.)b.i.d.o.d.半衰期12-14

21、h7-11 h12 h36-42 h腎排泄80%33% (66%)25%監(jiān)測(cè)否否否是代謝P-gp3A4/P-gp3A4CYP2C9起效時(shí)間1-4h1-4h1-4h72hP-gp=P-糖蛋白De Caterina R et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:1413-25.新型抗凝藥與華法林預(yù)防房顫卒中的研究設(shè)計(jì)比較達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班研究名稱RELYROCKET-AFARISTOTLE人群CHADS21CHADS22CHADS21樣本量18,00014,00018,000對(duì)照藥華法林調(diào)整的質(zhì)量TTR中位值=67%TTR中位值=57%TTR中位值=66%用法用量1

22、10mg BID150mg BID20mg QD5mg BID劑量調(diào)整無(wú)隨機(jī)時(shí)隨機(jī)時(shí)設(shè)盲方法PROBE*雙盲雙盲終點(diǎn)卒中/體循環(huán)栓塞（SE)卒中/體循環(huán)栓塞卒中/體循環(huán)栓塞主要分析方法非劣效性意向治療分析非劣效性治療期間分析非劣效性意向治療分析*PROBE = 前瞻性，隨機(jī)化，開(kāi)放標(biāo)簽，終點(diǎn)盲法評(píng)估 ROCEKT-AF研究多入選高危卒中風(fēng)險(xiǎn)患者ROCEKT-AF研究中入選患者多數(shù)為高卒中風(fēng)險(xiǎn)患者，平均CHADS2評(píng)分為3.5分CHADS2 評(píng)分患者比例%ROCKET-AF研究人群中糖尿病、充血性心力衰竭、既往卒中的患者比例高患者比例%Patel MR et al. N Engl J Med 2

23、011;365:883891.ROCEKT-AF主要療效終點(diǎn)：利伐沙班與華法林相當(dāng)(ITT) 利伐沙班華法林累積的事件發(fā)生率(%)0123456自隨機(jī)分組以來(lái)的天數(shù)1204802403606008407200HR=0.88(0.75, 1.03)p0.001(非劣效性)p=0.12(優(yōu)效性)卒中或全身性栓塞Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883891.ITT:治療期間+隨訪利伐沙班華法林事件率2.12.484001234567012048024036060072089ROCEKT-AF主要療效終點(diǎn)：利伐沙班優(yōu)于華法林(治療期間ITT)利伐沙班華法林事

24、件率1.712.16自隨機(jī)分組以來(lái)的天數(shù)利伐沙班華法林累積事件發(fā)生率(%)10HR=0.79(0.660.96)P=0.02(優(yōu)效性)21%Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883891.卒中或全身性栓塞ROCEKT-AF主要安全性終點(diǎn)大出血和非臨床相關(guān)大出血事件的復(fù)合終點(diǎn)P=0.44 事件發(fā)生率(%)P:優(yōu)效性Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883891.ROCEKT-AF主要安全性終點(diǎn)：利伐沙班組顱內(nèi)出血、致死性出血及關(guān)鍵器官出血發(fā)生率顯著低于華法林P=0.007P=0.003P=0.02相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降33

25、%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降50%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降31%Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883891. 事件發(fā)生率(%)RE-LY不同危險(xiǎn)分層亞組研究：卒中和體循環(huán)栓塞Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation0-123-6D1101.061.432.12D1500.650.841.88華法林1.051.382.68D150 BID

26、vs. 華法林CHADS2年事件率, %P = 0.820.501.001.50達(dá)比加群酯 更優(yōu)華法林 更優(yōu)P = 0.44D110 BID vs. 華法林0.501.001.50達(dá)比加群酯更優(yōu)華法林 更優(yōu)ARISTOTLE不同危險(xiǎn)分層亞組：卒中/體循環(huán)栓塞按0. 6的人群發(fā)病率，我國(guó)13億人口中估計(jì)有600-800萬(wàn)房顫患者，是全球最大的房顫患者群我國(guó)房顫抗凝治療的任務(wù)在我國(guó)，雖然提高整個(gè)房顫抗凝的任務(wù)十分必要，但更為緊迫的是盡快在高?；颊咧虚_(kāi)始抗凝?，F(xiàn)階段努力的重點(diǎn)應(yīng)該是把高?；颊邚陌⑺酒チ种脫Q到華法林（或新型口服抗凝藥）結(jié)論根據(jù)我國(guó)房顫抗凝治療現(xiàn)狀，建議使用CHADS2評(píng)分，對(duì)房顫患者進(jìn)

27、行危險(xiǎn)分層阿司匹林的有效性和安全性均存在問(wèn)題，但我國(guó)大量患者，尤其是高?；颊呷栽谑褂迷谖覈?guó)，提高高危房顫患者的抗凝治療率是首當(dāng)其沖的任務(wù)三種新型抗凝藥臨床研究的主要結(jié)果 研究藥物研究卒中/全身性栓塞(與華法林相比)出血性卒中(與華法林相比)顱內(nèi)出血(與華法林相比)達(dá)比加群*RELY110mg,bid：療效相當(dāng)150mg,bid：優(yōu)于華法林110mg,bid：事件率更低150mg,bid：事件率更低110mg,bid：優(yōu)于華法林150mg,bid：優(yōu)于華法林利伐沙班ROCKET AFITT：療效相當(dāng)治療期間ITT：優(yōu)于華法林事件率更低事件率更低阿哌沙班ARISTOTLE優(yōu)于華法林事件率更低事件率

28、更低*達(dá)比加群：腎功能減退、高齡患者應(yīng)減量。美國(guó)建議當(dāng)肌酐清除率為15ml/min-30ml/min時(shí)，將達(dá)比加群酯的劑量減至75 mg, bid。但歐洲不建議肌酐清除率30ml/min者應(yīng)用該藥。 Connolly N Engl J Med 2009;361:1139; Patel N Engl J Med 2011365:883;Granger N Engl J Med 2011;365:981; Ruff Am Heart J 2010;160:635已發(fā)表的多篇NOAC間接對(duì)比研究結(jié)論不一致1. Kansal AR,et al. Thromb Haemost. 2012;108(4):672-82. 2. Harenberg J,et al.In