1、異氟醚對器官缺血再灌注損傷保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展近年來，隨著臨床上溶栓療法、導(dǎo)管技術(shù)、動脈搭橋術(shù)、心臟復(fù)蘇、心臟外科體外循環(huán)、斷肢再植和器官移植等方法的建立和推廣應(yīng)用，使許多組織器官缺血后得到血液再灌注。缺血再灌注損傷isheiareperfusininjuryIRI)指的是缺血后的再灌注不僅不能使組織器官功能恢復(fù)，反而加重組織器官的功能障礙和構(gòu)造損傷。探究缺血再灌注損傷的特點、規(guī)律和發(fā)活力制，已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)的研究熱點。以異氟醚為代表的揮發(fā)性吸入麻醉藥對于許多器官的缺血再灌注損傷具有細(xì)胞程度的多臟器保護(hù)效應(yīng)，其保護(hù)作用機(jī)制尚不完全清楚，但到現(xiàn)今為止國內(nèi)外所進(jìn)展的許多研究都充分地顯示了該類藥物具

2、有明顯的多臟器保護(hù)作用，現(xiàn)將其保護(hù)機(jī)制綜述如下：1心肌保護(hù)作用機(jī)制1.1激活線粒體ATP敏感性鉀通道KATP線粒體ATP敏感性鉀離子通道KATP普遍存在于心肌和冠脈血管，在保護(hù)心肌缺血再灌注損傷中起著重要作用。異氟醚可以通過作用于心肌細(xì)胞膜上的腺苷A1受體，激活A(yù)TP敏感性鉀通道1。異氟醚也可以直接激活KATP通道，而不依賴于腺昔、蛋白激酶、酪氨酸激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶等2。KATP通道開放，K+外流，減弱細(xì)胞膜的去極化，縮短心肌動作電位時程(APD)，從而降低電壓門控通道a2+內(nèi)流的持續(xù)時間，使a2+內(nèi)流減少，增加Na+-a2+交換時間，使a2+外流增加，細(xì)胞內(nèi)a2+下降，最終導(dǎo)致平

3、滑肌舒張，冠脈血流量增加。異氟醚的心肌保護(hù)作用可以被選擇性KATP通道抑止劑磺脲類藥物所抑制3。1.2激活腺苷A1受體腺苷在心臟缺血再灌注損傷保護(hù)中起重要作用，能降低氧衍生的自由基形成，抑制白細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮，刺激糖分解，改善缺血期間的能量平衡，抑制L型a2+通道的a2+內(nèi)流，從而減輕心肌損害。此外，腺昔A1受體與心室肌及冠脈血管KATP通道相偶聯(lián)，腺苷受體激活可使KATP通道開放1。用高選擇性腺苷A1受體阻斷劑DPPX(一種黃嘌呤衍生物)能減弱異氟烷等吸入麻醉藥的心臟保護(hù)效應(yīng)，說明吸入麻醉藥通過激活腺苷受體介導(dǎo)心臟保護(hù)作用4。1.3激活蛋白激酶-蛋白激酶(PK)是細(xì)胞內(nèi)一類重要的激酶，能使

4、有關(guān)蛋白磷酸化。PK能通過降低通道對細(xì)胞內(nèi)ATP的敏感性而激活，除腺昔受體外，還有其他很多心臟受體(如、等)的興奮均可使PK激活。PK有很多同工酶，其中PK-在異氟醚預(yù)處理保護(hù)心肌缺血再灌注損傷中發(fā)揮很重要的作用。PK-有可能在受體與線粒體ATP敏感性鉀通道KATP通道之間起橋梁作用，從而調(diào)節(jié)異氟醚與KATP通道的作用，使KATP通道開放，而PK-的上述作用很弱5。PK-、PK-和SrPTK(酪氨酸蛋白激酶)的活化可以間接調(diào)節(jié)異氟醚的預(yù)處理，而KATP通道的開放和活性氧蔟的產(chǎn)生那么是它們作用的下游靶點6。1.4減輕細(xì)胞a2+超載揮發(fā)性麻醉藥具有阻斷電壓門控性a2+通道的作用，還可以刺激肌漿網(wǎng)對

5、a2+的攝齲異氟醚等揮發(fā)性麻醉藥可減少電壓門控通道的a2+內(nèi)流，降低胞質(zhì)的a2+濃度。同時還抑制Na+-a2+交換，降低興奮期a2+內(nèi)流和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)a2+釋放。此外，異氟醚還通過前述的激活腺昔A1受體和KATP通道而降低細(xì)胞內(nèi)a2+超載，產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。1.5減少心肌再灌注期的自由基產(chǎn)生心肌再灌注期黃嘌呤氧化酶的形成增多，中性粒細(xì)胞被激活，通過吞噬細(xì)胞的呼吸爆發(fā)，氧耗量顯著增加，線粒體內(nèi)超氧化物歧化酶SD減少和活性降低，兒茶酚氨分泌增加，這些因素都使具有細(xì)胞毒性的氧自由基生成增加。大量的氧自由基可以導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)，引起細(xì)胞內(nèi)a2+超載，引起DNA斷裂和染色體畸變，促進(jìn)蛋白質(zhì)變性和酶活性降低，

6、誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，導(dǎo)致心肌損害增加。異氟醚明顯抑制再灌注后心肌SD活力的下降，間接減輕了氧自由基對心肌組織的損害，從而進(jìn)一步保護(hù)了線粒體的氧化磷酸化，減輕再灌注損傷。1.6增強(qiáng)N的防御作用N與活性氧中2-快速反響生成過氧亞硝基N-而滅活，而N-進(jìn)一步分解成羥自由基和N2。在正常情況下內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生N大大超過2-，結(jié)果N呈現(xiàn)有利的生理作用，包括抑制血小板聚集、抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮黏附、血管舒張和抑制微血管通透性。但在缺血和再灌注后，由于2-的過量產(chǎn)生和N的生成受到抑制，從而的2-形成超過N，于是N的許多防御作用喪失。異氟醚等揮發(fā)性全麻藥誘導(dǎo)的藥物預(yù)處理通過N介導(dǎo)，并能增強(qiáng)N的防御作用。在SulT等

7、人的研究中，地氟醚誘導(dǎo)的預(yù)處理能顯著降低缺血再灌注模型中兔的心肌梗死面積，并且這個保護(hù)效應(yīng)效應(yīng)能被選擇性一氧化氮合酶NS抑制劑L-亮氨酰-奈酰胺L-NA所阻斷，因此，N介導(dǎo)了地氟醚誘導(dǎo)的預(yù)處理作用7。同樣，N還參與了異氟醚的后處理PD作用，依賴N的異氟醚的后處理顯著降低了缺血再灌注模型中兔的心肌梗死面積8。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.1.7促進(jìn)心肌ATP含量的恢復(fù)缺血再灌注時缺血心肌對氧的利用才能受限，有氧代謝嚴(yán)重受損，ATP合成的前身物質(zhì)腺苷、肌苷、次黃嘌呤等在再灌注時被沖洗出去，使心肌失去再合成高能磷酸化合物的物質(zhì)根底，線粒體膜發(fā)生氧自由基誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化反響使線粒體受損，這些因素都促使ATP生

8、成量缺乏或耗竭，嚴(yán)重影響ATP酶功能的發(fā)揮。異氟醚等揮發(fā)性麻醉藥能促進(jìn)心肌ATP含量的恢復(fù)，從而起到心肌保護(hù)作用。1.8細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶Erk的作用細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和2Erk1/2是一種促細(xì)胞分裂蛋白激酶，它在異氟醚心臟保護(hù)中的作用是近年來的一個研究熱點。有研究認(rèn)為Erk1/2直接觸發(fā)了異氟醚預(yù)處理的心肌保護(hù)作用，同時伴隨著大鼠體內(nèi)低氧誘導(dǎo)因子1-和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，并且其保護(hù)作用被特異的Erk1/2抑制劑PD098059所阻斷9。KrliskiJG等人認(rèn)為再灌注期異氟醚抗心肌梗死的保護(hù)作用由Erk1/2、70-KDA的核糖體蛋白s6激酶p70s6K和內(nèi)皮NSeNS介導(dǎo)10。Erk

9、1/2和PK-在大鼠缺血再灌注模型中都是以時間依從性的方式活化，但Erk1/2的激活不依賴于PK-，而PK-的激活那么要依賴于Erk1/211。1.9血流動力學(xué)作用以異氟醚為代表的揮發(fā)性麻醉藥可以減慢心率，降低心率與收縮壓的乘積，從而降低心肌氧耗，擴(kuò)張冠狀血管，降低冠脈阻力，增加冠脈血流量等。心肌無復(fù)流現(xiàn)象是心肌缺血再灌注損傷的一個重要特征，其發(fā)活力制與心肌細(xì)胞腫脹、血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、心肌細(xì)胞的收縮、微血管痙攣和堵塞有關(guān)，異氟醚降低再灌注期冠脈阻力，冠脈流量增加，通過一氧化氮依賴性的方式，舒張遠(yuǎn)端小冠狀動脈，因此可以在一定程度上減輕心肌無復(fù)流現(xiàn)象。展望可以肯定的是,對于以異氟醚為代表的揮發(fā)性吸

10、入麻醉藥的臟器保護(hù)作用，已經(jīng)被很多的研究所證實，其保護(hù)作用機(jī)制也已經(jīng)局部地提醒出來，但是，異氟醚對于器官缺血再灌注損傷保護(hù)作用的分子信號傳導(dǎo)通路還處于研究的起始階段，相信今后在這一方面的研究會繼續(xù)成為熱門，并希望今后的研究成果能真正地提醒揮發(fā)性吸入麻醉藥臟器保護(hù)作用的分子機(jī)制，為臨床手術(shù)選擇適宜理想的麻醉藥物提供理論根據(jù)。2.1拮抗谷氨酸的興奮性毒性谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，腦缺氧或缺血的過程中，谷氨酸在腦內(nèi)聚積，通過N-甲基-D天冬氨酸(NDA)亞型谷氨酸受體，引起a2+內(nèi)流，產(chǎn)生a2+介導(dǎo)的損害和細(xì)胞死亡。異氟醚可通過延緩缺血期間ATP的消耗，以維持離子穩(wěn)態(tài)，保持細(xì)胞的離子

11、和電梯度，從而維持谷氨酸再攝取系統(tǒng)的功能，減少谷氨酸的聚集。此外，還可抑制突觸的a2+通道，或其它突觸前過程，減少去極化誘發(fā)突觸釋放谷氨酸。有研究證明異氟醚預(yù)處理可以減輕過度刺激谷氨酸受體誘發(fā)的神經(jīng)損傷12，這種作用可能PK和誘生型NSiNS介導(dǎo)的13-14。2.2降低梗死周圍區(qū)域的去極化缺血期間，缺血邊緣區(qū)域發(fā)生去極化樣抑制擴(kuò)散，這些短暫的去極化，增加Na+、a2+內(nèi)流和K+外流。缺血期間能量供給嚴(yán)重耗竭，細(xì)胞不能重新建立離子穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞壞死。吸入麻醉藥異氟醚等可增加NDA介導(dǎo)的去極化樣抑制擴(kuò)散的閾值，降低NDA誘發(fā)去極化時的電流幅度。此外，還阻滯去極化經(jīng)皮質(zhì)神經(jīng)元之間的縫隙連接的擴(kuò)散。2

12、.3直接抑制a2+細(xì)胞內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)a2+超載是神經(jīng)細(xì)胞死亡的重要機(jī)制之一。吸入麻醉藥異氟醚等可通過電壓門控的a2+通道，抑制a2+內(nèi)流，突觸a2+內(nèi)流的抑制，又可減少a2+內(nèi)流誘發(fā)的谷氨酸的釋放。2.4p38絲裂原活化蛋白激酶p38APK的作用絲裂原活化蛋白激酶APK屬于比擬古老的信號分子并控制著一系列的生理過程，影響基因表達(dá)、有絲分裂、新陳代謝和細(xì)胞死亡15。在缺血和藥物預(yù)處理中，p38APK的活化起著很重要的作用。ZhengS等人的研究說明，p38APK在大鼠缺血再灌注模型中介導(dǎo)了異氟醚預(yù)處理對大鼠神經(jīng)元的保護(hù)作用，這種保護(hù)作用被特異性的p38APK抑制劑所阻斷16。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.2

13、.5激活A(yù)TP敏感性鉀通道KATP最近的研究顯示，異氟醚預(yù)處理對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用與ATP敏感性鉀通道KATP有關(guān)，異氟醚通過激活KATP通道產(chǎn)生腦保護(hù)作用，并且這一作用可被選擇性KATP通道抑制劑格列本脲GLB所阻斷17。然而腦組織中被激活的KATP通道是定位于神經(jīng)細(xì)胞膜還是線粒體膜，異氟醚是否通過腺苷A1受體和PK介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用，目前還不清楚。3肝保護(hù)作用機(jī)制3.1減少細(xì)胞外氧應(yīng)激產(chǎn)生2-肝臟缺血再灌注損傷的過程中氧自由基2-等的產(chǎn)生是介導(dǎo)肝細(xì)胞損傷的主要因素之一，由于肝細(xì)胞具有強(qiáng)有力的抗氧化系統(tǒng)18-19，所以無論離體或在體模型中肝細(xì)胞均具有極強(qiáng)的耐受細(xì)胞內(nèi)氧應(yīng)激的才能，利用離

14、體灌流肝實驗證明：來源于肝臟Kupffer細(xì)胞的細(xì)胞外氧應(yīng)激是導(dǎo)致再灌注初期血管和肝細(xì)胞損傷的主因。異氟醚可抑制肝臟復(fù)氧后2-產(chǎn)生，通過減少細(xì)胞外氧應(yīng)激保護(hù)了肝細(xì)胞活性20。3.2對肝細(xì)胞的能量保護(hù)作用能量供給是肝細(xì)胞維持一切活動的根底，如ATP供能缺乏，各種離子泵的功能不能維持，導(dǎo)致肝細(xì)胞離子穩(wěn)態(tài)失衡。在缺氧肝細(xì)胞中，能量的唯一來源是無氧糖酵解產(chǎn)能，雖然糖酵解效率很低，但離體實驗已證明，糖酵解所產(chǎn)生的有限的ATP在維持缺氧肝細(xì)胞功能和活力方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用21。肝細(xì)胞缺氧30分鐘復(fù)氧可完全恢復(fù)能量平衡，而缺氧90分鐘那么造成不可逆的能量失衡，盡管復(fù)氧后能荷有所進(jìn)步，但終要受到總腺苷酸不變

15、局限，異氟醚可進(jìn)步缺氧90分鐘及復(fù)氧肝細(xì)胞的總腺苷酸和能荷，說明異氟醚對不可逆缺氧和復(fù)氧的能量失衡仍有重要的保護(hù)作用22。3.3減輕細(xì)胞內(nèi)a2+超載a2+超載在肝臟缺血再灌注損害中具有重要作用，異氟醚可直接阻滯電壓門控的a2+通道，己證實鈣離子通道阻滯劑對肝缺血再灌注損害有保護(hù)作用。異氟醚通過直接抑制電壓門控通道的a2+內(nèi)流，抑制肌漿網(wǎng)的a2+釋放并增加對其的攝取，減輕肝細(xì)胞的a2+超載。4腎保護(hù)作用機(jī)制4.1抑制APK家族成員JNK和ERKp38APK、-jun氨基端激酶JNK和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK都是絲裂原活化蛋白激酶APK家族成員。有研究顯示在腎的缺血再灌注損傷過程中APK家族被激活

16、，p38APK、JNK和ERK活化的程度直接決定缺血再灌注后腎細(xì)胞的損傷程度23-25。在大鼠腎缺血再灌注損傷模型中異氟醚預(yù)處理可以抑制JNK和ERK的活化，但是不能抑制p38APK，因此JNK和ERK參與了異氟醚預(yù)處理對大鼠腎的保護(hù)作用26。4.2誘導(dǎo)胞質(zhì)膜改變在體內(nèi)或體外，異氟醚等吸入麻醉藥加強(qiáng)鞘磷脂的水解，增加酰基鞘氨醇的濃度，而?；拾贝际且环N重要的與多種形式腎損害有關(guān)的信息分子，可減輕花生四烯酸和鐵離子誘發(fā)的腎毒性。此外，異氟醚對膜磷脂酶活性的作用可調(diào)節(jié)細(xì)胞對損害刺激的易感性，也可產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。4.3低濃度無機(jī)F-的保護(hù)作用異氟醚體內(nèi)代謝產(chǎn)生的無機(jī)F-，高濃度可引起近端腎小管壞

17、死，但亞毒性濃度具有細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)，這種保護(hù)效應(yīng)與肌肉壞死、溶血、急性腎血紅素超負(fù)荷或血壓等因素?zé)o關(guān)，是一種直接的腎臟細(xì)胞程度的保護(hù)作用。5肺保護(hù)作用機(jī)制5.1減少氧自由基的產(chǎn)生肺缺血再灌注損傷的機(jī)制尚未說明，但大量的研究說明氧自由基的產(chǎn)生增多是其重要的致傷因素27，異氟醚可能通過減少再灌注時氧自由基的產(chǎn)生，減輕了脂質(zhì)過氧化反響，從而對缺血再灌注損傷的肺組織產(chǎn)生一定的保護(hù)作用28。5.2減輕中性粒細(xì)胞的聚集中性粒細(xì)胞PN的激活和浸潤是導(dǎo)致肺缺血再灌注損傷的關(guān)鍵因素29。激活、聚集的PN通過呼吸爆發(fā)和脫顆粒作用釋放大量的氧自由基和蛋白水解酶，損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞引起肺損傷。異氟醚預(yù)處理可以減輕缺血再灌注損傷時肺組織中PN的聚集，從而減輕PN的損傷作用28。5.3抑制NF-B的活化核因子BNF-B作為一種廣泛存在的誘導(dǎo)性核轉(zhuǎn)錄因子，其在缺血再灌注損傷中的作用是近年來缺血再灌注損傷機(jī)制研究的重要進(jìn)展，活化的NF-B可啟動和